細(xì)胞凋亡的分子生化

1、華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)系華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)系 2011.102011.10 Kerr教授教授19721972年我和年我和WyllieWyllie在在研究中觀察到一種不研究中觀察到一種不同于壞死的細(xì)胞死亡同于壞死的細(xì)胞死亡方式，聯(lián)想到秋日落方式，聯(lián)想到秋日落葉，我們?nèi)~，我們 就把它稱作就把它稱作ApoptosisApoptosisApoptosis是是 apo apo （off off 離去之意）和離去之意）和ptosis ptosis （falling falling 凋落之意）的合成詞，描述樹葉及凋落之意）的合成詞，描述樹葉及花瓣散落之意花瓣散落之意一、細(xì)胞凋亡的概念細(xì)胞

2、凋亡的概念二、細(xì)胞凋亡的生理意義細(xì)胞凋亡的生理意義三、細(xì)胞凋亡的特征細(xì)胞凋亡的特征四、細(xì)胞凋亡的激發(fā)因素細(xì)胞凋亡的激發(fā)因素High magnification micrograph showing contraction band necrosis, a special subtype of coagulative necrosis seen in cardiac myocytes. H&E stain. Necrotic leg wound caused by a brown spider bite H1核心顆粒核心顆粒連接區(qū)連接區(qū)180-200 bp內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶2+2+ 2+（

3、三）細(xì)胞凋亡與細(xì)胞壞死（三）細(xì)胞凋亡與細(xì)胞壞死細(xì)胞凋亡的誘發(fā)因素細(xì)胞凋亡的誘發(fā)因素細(xì)胞凋亡的抑制因素細(xì)胞凋亡的抑制因素Bcl-2蛋白家族成員概況蛋白家族成員概況Bcl-2 Bcl-2 蛋白家族成員的相互作用與細(xì)胞凋亡的關(guān)系蛋白家族成員的相互作用與細(xì)胞凋亡的關(guān)系Caspase分組分組按前區(qū)域含有的按前區(qū)域含有的嗜同性區(qū)段嗜同性區(qū)段分：分：1.CARD-Caspases：含有含有90-100aa組成的組成的caspase recuitment domain，如：，如：caspase-1, 2,4,5,9,11,12,13。2.DED-Caspases：含有含有75-80aa組成的組成的death

4、effector domain，如：，如：caspase-8,103. 下游下游caspases：前區(qū)域小，不含前區(qū)域小，不含嗜嗜同性區(qū)段，同性區(qū)段，如如caspase-3,6,7 最近研究證實(shí)，在線粒體的內(nèi)外膜間腔中含有最近研究證實(shí)，在線粒體的內(nèi)外膜間腔中含有許多涉及細(xì)胞凋亡的因子，包括其中特含有的許多涉及細(xì)胞凋亡的因子，包括其中特含有的細(xì)胞色細(xì)胞色素素C C（cytochrome ccytochrome c，CytcCytc），凋亡誘導(dǎo)因子（），凋亡誘導(dǎo)因子（AIFAIF）和第二個線粒體的和第二個線粒體的CaspaseCaspase激活因子激活因子SMACSMAC（second secon

5、d mitochondria-activator of caspasemitochondria-activator of caspase），），以及與胞以及與胞漿內(nèi)共含有的漿內(nèi)共含有的Pro-Caspase-2Pro-Caspase-2，3 3，7 7，9 9等。很多內(nèi)外等。很多內(nèi)外因素?fù)p傷了線粒體膜的完整性，促使線粒體釋放出這因素?fù)p傷了線粒體膜的完整性，促使線粒體釋放出這些凋亡因子，即可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡?，F(xiàn)已公認(rèn)細(xì)胞內(nèi)存些凋亡因子，即可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡?，F(xiàn)已公認(rèn)細(xì)胞內(nèi)存在有在有死亡受體介導(dǎo)死亡受體介導(dǎo)、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和和線粒體線粒體介導(dǎo)介導(dǎo)的三條細(xì)胞的三條細(xì)胞凋亡途徑。凋亡途徑。 Fas介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

6、途徑介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑FasLFasL同靶細(xì)胞膜表面同靶細(xì)胞膜表面FasFas結(jié)合結(jié)合FasFas胞漿段內(nèi)的胞漿段內(nèi)的死亡結(jié)構(gòu)域死亡結(jié)構(gòu)域（DDDD）結(jié)合）結(jié)合FasFas結(jié)合蛋白結(jié)合蛋白FADDFADD（fas associated Protein with DDfas associated Protein with DD）FADDFADD再以其再以其N N端的端的死亡效應(yīng)子結(jié)構(gòu)域死亡效應(yīng)子結(jié)構(gòu)域（death effector death effector domaindomain，DEDDED）結(jié)合）結(jié)合Pro-Caspase-8Pro-Caspase-8（或（或-10-10），形成誘導(dǎo)死

7、），形成誘導(dǎo)死亡的信號復(fù)合體（亡的信號復(fù)合體（death inducing signaling complexdeath inducing signaling complex，DISCDISC）（）（Fas-FADD-Pro-Caspase-8Fas-FADD-Pro-Caspase-8（或（或-10-10）Pro-Caspase-8Pro-Caspase-8（或（或-10-10）自身活化成）自身活化成Caspase-8Caspase-8（或（或10)10)，激活下游的靶激活下游的靶Pro-CaspasesPro-Caspases（包括（包括Pro-Caspase-3Pro-Caspase-3

8、，-6-6，-7-7）Fas Fas 介導(dǎo)的介導(dǎo)的DaxxDaxxJNKJNK途徑途徑 19971997年年YangYang等發(fā)現(xiàn)另一種蛋白質(zhì)分子，含有等發(fā)現(xiàn)另一種蛋白質(zhì)分子，含有739739個氨基酸殘基，其個氨基酸殘基，其C C端端115115個氨基酸區(qū)段雖不與個氨基酸區(qū)段雖不與DDDD同源，但能結(jié)合同源，但能結(jié)合FasFas的的DD,DD,該分子稱為該分子稱為DaxxDaxx（Fas Fas death domain associated Proteindeath domain associated Protein），結(jié)合），結(jié)合FasFas后可后可激活激活JNK/SAPKJNK/SAPK

9、導(dǎo)致細(xì)胞凋亡導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，此途徑不受，此途徑不受FLIPFLIPL L (Fas(Fas抑制蛋白抑制蛋白) )抑制。抑制。 因此，因此，F(xiàn)asFas介導(dǎo)凋亡有二條分叉途徑：一條是介導(dǎo)凋亡有二條分叉途徑：一條是可被可被FLIPFLIPL L抑制的途徑，另一條是不被抑制的途徑，另一條是不被FLIPFLIPL L抑制的抑制的Daxx-JNKDaxx-JNK途徑途徑 4. Fas4. Fas介導(dǎo)的凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的介導(dǎo)的凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的負(fù)性負(fù)性調(diào)控調(diào)控（1 1）FasFas磷酸酶磷酸酶-1-1（Fas-associated phosphatase-1Fas-associated phosphatase-1，

10、FAP-1FAP-1）：結(jié)合：結(jié)合FasFas的抑制區(qū)域（的抑制區(qū)域（SDSD），抑制），抑制FasFas誘導(dǎo)的誘導(dǎo)的凋亡。凋亡。（2 2）FasFas抑制蛋白（抑制蛋白（FLIPFLIPL L）：N N端含有端含有2 2個死亡效應(yīng)子結(jié)個死亡效應(yīng)子結(jié)構(gòu)域（構(gòu)域（Death effector domain, DEDDeath effector domain, DED），），C C端含有端含有Caspase-8/-10Caspase-8/-10樣蛋白酶區(qū)，但其活性中心樣蛋白酶區(qū)，但其活性中心QACRGQACRG中的中的C C換以換以Y Y，無，無CaspasesCaspases樣的酶活性。因此樣的

11、酶活性。因此FLIPFLIPL L可借其可借其DEDDED競爭結(jié)合競爭結(jié)合Pro-Caspase-8Pro-Caspase-8的前區(qū)域而阻止其與的前區(qū)域而阻止其與FADDFADD結(jié)合結(jié)合，抑制抑制FasFas介導(dǎo)的凋亡反應(yīng)。介導(dǎo)的凋亡反應(yīng)。 其受體當(dāng)其受體當(dāng)TNFTNF結(jié)合后，誘導(dǎo)結(jié)合后，誘導(dǎo)TNF-R1TNF-R1胞漿段的胞漿段的死亡結(jié)構(gòu)域（死亡結(jié)構(gòu)域（DDDD）結(jié)合亦含有）結(jié)合亦含有DDDD的接頭分子腫瘤的接頭分子腫瘤壞死因子受體壞死因子受體-1-1結(jié)合蛋白（含結(jié)合蛋白（含DDDD）（）（TNFR1-TNFR1-associated Protein with DDassociated Pr

12、otein with DD，TRADDTRADD），后者），后者再借其死亡結(jié)構(gòu)域（再借其死亡結(jié)構(gòu)域（DDDD）同步串聯(lián)結(jié)合多種亦含）同步串聯(lián)結(jié)合多種亦含DDDD的下續(xù)接頭分子，進(jìn)入多條凋亡途徑：的下續(xù)接頭分子，進(jìn)入多條凋亡途徑： TNF-R1TNF-R1介導(dǎo)的凋亡途徑介導(dǎo)的凋亡途徑順序串聯(lián)結(jié)合順序串聯(lián)結(jié)合RIP RIP 、RAIDDRAIDD、 Procaspase-2 Procaspase-2 ：RIP RIP （Receptor interacting Protein with DDReceptor interacting Protein with DD）：）：其其C C端含有端含有DDD

13、DRAIDD RAIDD （RIP-associated ICH1 Homologous RIP-associated ICH1 Homologous Protein with DD and CARDProtein with DD and CARD）：其）：其N N端含端含CARDCARD，C C端端含含DDDD，其，其CARDCARD結(jié)合結(jié)合Pro-caspase 2Pro-caspase 2形成誘導(dǎo)死亡的形成誘導(dǎo)死亡的信號復(fù)合體（信號復(fù)合體（DISCDISC）。）。結(jié)合結(jié)合FADDFADD（其（其C C端含有端含有DDDD）進(jìn)入）進(jìn)入FasFas介導(dǎo)的凋亡介導(dǎo)的凋亡途徑。途徑。TRADD-

14、RIPTRADD-RIP還可結(jié)合還可結(jié)合TRAF2:TRAF2: TRAF2 (TRAF2 (TNFR-associated factor 2TNFR-associated factor 2）: :激活激活NIKNIK（NF-B-inducing KinaseNF-B-inducing Kinase）和）和IKK1/2IKK1/2（IKB-Kinase1/2IKB-Kinase1/2），后者再磷酸化并促使），后者再磷酸化并促使IKB/IKB/被泛素化蛋白分解，釋放出活性的被泛素化蛋白分解，釋放出活性的NF-BNF-B，促進(jìn)二種凋亡因子促進(jìn)二種凋亡因子IAPIAP（Inhibitor of ap

15、optosis Inhibitor of apoptosis proteinprotein）和）和IEX-1IEX-1（Immediate-early response Immediate-early response genegene）表達(dá)而促進(jìn)）表達(dá)而促進(jìn)TNF-R1TNF-R1介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。TRADDTRADD直接順序串聯(lián)結(jié)合直接順序串聯(lián)結(jié)合TRAF 2TRAF 2和和CARDIAKCARDIAKCARDIAKCARDIAK： （CARD inducible apoptotic kinase/RIP 2CARD inducible apoptotic kinase/RI

16、P 2），），以其以其C C端的端的CARDCARD結(jié)合結(jié)合Pro-Caspase1Pro-Caspase1形成形成DISCDISC。FLIPL（large form of FLICE inhibitory protein, caspase-8抑制蛋白）抑制蛋白） FLIP將將Fas介導(dǎo)介導(dǎo)的信號由凋亡的信號由凋亡轉(zhuǎn)變?yōu)樵鲋车霓D(zhuǎn)變?yōu)樵鲋车拈_關(guān)作用開關(guān)作用性）性）Receptor & Mitochondria Mediated Apoptosis Signaling在線粒體外膜和內(nèi)膜之間的膜間腔內(nèi)存在有許在線粒體外膜和內(nèi)膜之間的膜間腔內(nèi)存在有許多凋亡因子。在正常時線粒體外膜的通透性一般只

17、允多凋亡因子。在正常時線粒體外膜的通透性一般只允許許5KD5KD的小分子和離子進(jìn)出，當(dāng)受某些因素作用破壞的小分子和離子進(jìn)出，當(dāng)受某些因素作用破壞了線粒體外膜的這種屏障性通透，引起膜間腔內(nèi)儲存了線粒體外膜的這種屏障性通透，引起膜間腔內(nèi)儲存的凋亡因子釋放入胞漿內(nèi)，立即啟動凋亡反應(yīng)。膜間的凋亡因子釋放入胞漿內(nèi)，立即啟動凋亡反應(yīng)。膜間腔內(nèi)的凋亡因子有：腔內(nèi)的凋亡因子有：Cyt.cCyt.c, , 凋亡誘導(dǎo)因子（凋亡誘導(dǎo)因子（AIFAIF）, , 第二個第二個CaspaseCaspase的線粒體的線粒體激活因子（激活因子（SmacSmac）, , Pro-Pro-caspase-2,-3,-7,-9ca

18、spase-2,-3,-7,-9和和Hsp-10, Hsp-60Hsp-10, Hsp-60等。等。一、線粒體內(nèi)的凋亡因子一、線粒體內(nèi)的凋亡因子1 1Cyt.cCyt.c： 由線粒體膜間腔釋放入胞漿后，可結(jié)合凋亡激由線粒體膜間腔釋放入胞漿后，可結(jié)合凋亡激活因子活因子-1-1（Apaf-1Apaf-1） 誘導(dǎo)其寡聚化，再募集誘導(dǎo)其寡聚化，再募集Pro-Pro-Caspase-9Caspase-9形成凋亡體（形成凋亡體（ApoptosomeApoptosome），在），在dATP/ATPdATP/ATP參與下參與下Pro-Caspase-9Pro-Caspase-9自身激活形成活性自身激活形成活性

19、的的Caspase-9,Caspase-9,再級聯(lián)反應(yīng)激活下游再級聯(lián)反應(yīng)激活下游CaspasesCaspases導(dǎo)致細(xì)導(dǎo)致細(xì)胞凋亡胞凋亡 其進(jìn)入胞漿內(nèi)后還可進(jìn)一步影響線粒體外膜通透其進(jìn)入胞漿內(nèi)后還可進(jìn)一步影響線粒體外膜通透性，故有促進(jìn)細(xì)胞凋亡放大作用。性，故有促進(jìn)細(xì)胞凋亡放大作用。AIFAIF是一種是一種DNADNA內(nèi)切內(nèi)切酶，可直接轉(zhuǎn)位入核內(nèi)催化酶，可直接轉(zhuǎn)位入核內(nèi)催化DNADNA約約50Kb50Kb的大片段化，的大片段化，與與DNADNA片段化因子片段化因子DFF40DFF40（DNA fragmentation factorDNA fragmentation factor）協(xié)同加速）協(xié)同

20、加速DNADNA的有序片段化。的有序片段化。2 2凋亡誘導(dǎo)因子（凋亡誘導(dǎo)因子（AIFAIF） 是分子量為是分子量為10KD10KD和和60KD60KD的二種熱休克蛋白分子的二種熱休克蛋白分子，它們具有易化激活，它們具有易化激活Pro-CaspasesPro-Caspases的作用，故亦是的作用，故亦是誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的因子。誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的因子。3 3HSP10/60HSP10/60（Heat shock protein 10/60Heat shock protein 10/60） 第二個第二個CaspaseCaspase的線粒體激活因子的線粒體激活因子 （Second Second Mitocho

21、ndria-derived activator of Caspase, Mitochondria-derived activator of Caspase, SmacSmac） 。以純二聚體形式自然存在于線粒體膜間。以純二聚體形式自然存在于線粒體膜間腔內(nèi)腔內(nèi), , 釋放入胞漿內(nèi)可結(jié)合凋亡蛋白抑制因子（釋放入胞漿內(nèi)可結(jié)合凋亡蛋白抑制因子（Inhibitor of apoptotic proteinInhibitor of apoptotic protein）后進(jìn)入泛素化）后進(jìn)入泛素化蛋白分解，故蛋白分解，故SmacSmac是線粒體內(nèi)的第二個激活是線粒體內(nèi)的第二個激活CaspaseCaspase的

22、因子的因子4 4SmacSmac二、影響線粒體膜通透性轉(zhuǎn)變的因素二、影響線粒體膜通透性轉(zhuǎn)變的因素（一）、（一）、BcL-2BcL-2族的促凋亡亞族成員族的促凋亡亞族成員1 1BadBad： 在生長因子存在下，可通過磷脂酰肌醇在生長因子存在下，可通過磷脂酰肌醇-3-3-激酶（激酶（phosphatidylinositol-3-kinasephosphatidylinositol-3-kinase，PI-3-KPI-3-K）和）和PKAPKA促使促使BadBad的的SerSer112112，136136磷酸化而抑制其促凋亡活性。磷酸化而抑制其促凋亡活性。在去除生長因子時，則在去除生長因子時，則Ba

23、dBad被去磷酸化而與被去磷酸化而與Bcl-2Bcl-2或或Bcl-XBcl-XL L二聚化，破壞線粒體外膜通透性釋放出凋亡分二聚化，破壞線粒體外膜通透性釋放出凋亡分子而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。子而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。2 2BidBid： 本來存在于胞漿內(nèi)，當(dāng)被本來存在于胞漿內(nèi)，當(dāng)被Caspase 8Caspase 8催催化分裂成化分裂成N N端端11kD11kD和和C C端端15kD15kD二個片段，后者即轉(zhuǎn)位二個片段，后者即轉(zhuǎn)位線粒體破壞其外膜通透性而導(dǎo)致凋亡放大作用。線粒體破壞其外膜通透性而導(dǎo)致凋亡放大作用。3.Bim3.Bim： 本是結(jié)合在胞漿微管復(fù)合體，當(dāng)受到凋本是結(jié)合在胞漿微管復(fù)合體，當(dāng)受到凋亡刺

24、激時轉(zhuǎn)位到線粒體，中和亡刺激時轉(zhuǎn)位到線粒體，中和Bcl-2Bcl-2（或（或Bcl-XBcl-XL L）而導(dǎo)致凋亡。而導(dǎo)致凋亡。 PKC- PKC-與其它的與其它的PKCPKC成員（成員（PKC-PKC-，PKC-PKC-）的功）的功能不同。它一方面可直接作用改變線粒體膜的通透性導(dǎo)致能不同。它一方面可直接作用改變線粒體膜的通透性導(dǎo)致凋亡。另一方面凋亡。另一方面PKC-PKC-是是Caspase 3Caspase 3的靶底物，的靶底物，Caspase3Caspase3可催化可催化PKC-PKC-部分蛋白分解而增強(qiáng)激活，后者磷酸化并分部分蛋白分解而增強(qiáng)激活，后者磷酸化并分解核膜的層連蛋白（解核膜的

25、層連蛋白（LaminLamin）導(dǎo)致核膜破裂。故最近又將）導(dǎo)致核膜破裂。故最近又將PKC-PKC-稱為凋亡層連蛋白激酶（稱為凋亡層連蛋白激酶（apoptotic lamin apoptotic lamin kinasekinase）。）。 （二）、蛋白激酶（二）、蛋白激酶C-C-（PKC-PKC-）：）： 細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度（細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度（CaCa2+2+ i i）升高可激活胞漿）升高可激活胞漿內(nèi)的鈣調(diào)磷酸酶（內(nèi)的鈣調(diào)磷酸酶（CalcineurinCalcineurin），后者促使），后者促使BadBad去去磷酸化激活導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。磷酸化激活導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。（三）、（三）、CaCa2+2+ i

26、 i升高：升高： 在線粒體老化時，其呼吸鏈電子傳遞受損，在線粒體老化時，其呼吸鏈電子傳遞受損，產(chǎn)生活性氧（產(chǎn)生活性氧（reactive oxygen speciesreactive oxygen species，ROSROS）增多，破壞線粒體跨膜壓（增多，破壞線粒體跨膜壓（mm），增大線粒），增大線粒體膜通透性導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。體膜通透性導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。（四）、線粒體老化（四）、線粒體老化一、一、 生理性因子生理性因子（一）（一）p53p53 PTEN PTEN（phosphatase and tensin homolog deleted phosphatase and tensin homolog

27、 deleted from chromosome 10from chromosome 10）是隨）是隨P53P53以后呈現(xiàn)最高突變率的以后呈現(xiàn)最高突變率的抑癌基因表達(dá)產(chǎn)物，它主要催化抑癌基因表達(dá)產(chǎn)物，它主要催化PI-3PI-3，4 4，5-P5-P3 3的肌醇的肌醇3 3位上去磷酸形成位上去磷酸形成PI-4PI-4，5-P5-P2 2，拮抗，拮抗PI-3KinasePI-3KinasePKB/AktPKB/Akt信號通路的抗凋亡作用。因?yàn)樾盘柾返目沟蛲鲎饔?。因?yàn)镻KBPKB具有磷酸化抑具有磷酸化抑制制Caspase 9Caspase 9、BadBad的活性和抑制細(xì)胞色素的活性和抑制細(xì)胞色素C

28、 C的釋放與的釋放與FasFas介導(dǎo)的凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，以及通過介導(dǎo)的凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，以及通過FKHRFKHR間接抑制某些凋亡間接抑制某些凋亡因子基因表達(dá)等作用，因此具有很強(qiáng)的抗凋亡作用。因子基因表達(dá)等作用，因此具有很強(qiáng)的抗凋亡作用。（二（二 ）張力蛋白同源磷酸酯酶（張力蛋白同源磷酸酯酶（PTENPTEN） 現(xiàn)知現(xiàn)知PTENPTEN尚可延長細(xì)胞周期而減弱細(xì)胞增殖，以尚可延長細(xì)胞周期而減弱細(xì)胞增殖，以及通過去磷酸化抑制粘著斑激酶（及通過去磷酸化抑制粘著斑激酶（Focal adhesion Focal adhesion kinase,FAKkinase,FAK）而抑制腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和侵襲，故）而抑制腫瘤

29、細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和侵襲，故PTENPTEN與與P53P53一樣均一樣均屬于一類強(qiáng)效抑瘤因子屬于一類強(qiáng)效抑瘤因子，在許多腫瘤組織，在許多腫瘤組織中中PTENPTEN基因是呈現(xiàn)雜合子缺失的。基因是呈現(xiàn)雜合子缺失的。張力蛋白同源磷酸酯酶（張力蛋白同源磷酸酯酶（PTEN）促凋亡機(jī)制）促凋亡機(jī)制病毒在感染宿主細(xì)胞后進(jìn)行病毒分泌病毒在感染宿主細(xì)胞后進(jìn)行病毒分泌(virocrine), (virocrine), 分泌的病毒因子中有些同源于細(xì)胞生長因子、生長因子受分泌的病毒因子中有些同源于細(xì)胞生長因子、生長因子受體或信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，促進(jìn)宿主細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)化，有些是阻體或信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，促進(jìn)宿主細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)化，有些是阻止宿

30、主細(xì)胞的凋亡防御，保護(hù)病毒的生存和免被消滅和清止宿主細(xì)胞的凋亡防御，保護(hù)病毒的生存和免被消滅和清除。除。1 1CrmACrmA（cytokine response modifier Acytokine response modifier A，細(xì)胞，細(xì)胞因子反應(yīng)修飾因子因子反應(yīng)修飾因子A A）。這是牛痘病毒分泌的一種蛋白質(zhì)。這是牛痘病毒分泌的一種蛋白質(zhì)因子，分子量因子，分子量38KD38KD，它具有抑制，它具有抑制Caspase3Caspase3和顆粒酶和顆粒酶B B（Granzyme BGranzyme B）活性而起到抗凋亡作用。）活性而起到抗凋亡作用。二、病毒因子二、病毒因子2 2P35:P

31、35:這是由桿狀病毒分泌的一種病毒因子，這是由桿狀病毒分泌的一種病毒因子，分子量分子量35KD35KD，其分子結(jié)構(gòu)與，其分子結(jié)構(gòu)與BcL-2BcL-2部分同源，故部分同源，故具有抑制凋亡的作用。具有抑制凋亡的作用。3 3EIB55KDEIB55KD和和EIB19KD:EIB19KD:均是腺病毒分泌的病毒因均是腺病毒分泌的病毒因子，二者可分別結(jié)合子，二者可分別結(jié)合P53P53和和FLASHFLASH而抑制細(xì)胞凋亡而抑制細(xì)胞凋亡。FLASHFLASH是最近報道的是最近報道的Pro-caspase-8Pro-caspase-8結(jié)合結(jié)合FADDFADD的的竟?fàn)幮砸种品肿?，故有抑制竟?fàn)幮砸种品肿?，故有抑制FasFas介導(dǎo)的凋亡作用介導(dǎo)的凋亡作用）。）。4 4HBX:HBX:是乙肝病毒（是乙肝病毒（HBVHBV）分泌的病毒因子，可結(jié)）分泌的病毒因子，可結(jié)合合P53P53，而抑制凋亡。，而抑制凋亡。5 5E6E6蛋白蛋白: :是人乳頭瘤病毒的分泌因子，可促進(jìn)是人乳頭瘤病毒的分泌因子，可促進(jìn)P53P53分解而抑制凋亡。分解而抑制凋亡。6 6LANA:LANA: 這是肉瘤皰疹病毒在感染潛伏期表達(dá)的這是肉瘤皰疹病毒在感染潛伏期表達(dá)的一種病毒因子，故特