凍干基礎(chǔ)知識

1、1. 升華干燥:升華干燥是將凍結(jié)后面的產(chǎn)品置于密閉的真空容器中加熱，其冰晶就會升華成水蒸氣逸出而使產(chǎn)品脫水干燥。干燥是從外表開始逐步向內(nèi)推移的，冰晶升華后殘留下的空隙變成，爾后升華水蒸氣的逸出通道。己干燥層和凍結(jié)部份的分界面（實(shí)際上是一薄層）稱為升華界面。2. 升華時(shí)的溫度限制：崩解溫度。產(chǎn)品升華時(shí)受下列幾種溫度限制：（1） 產(chǎn)品凍結(jié)部分的溫度應(yīng)低于產(chǎn)品共溶點(diǎn)溫度；（2） 產(chǎn)品干燥部分的溫度必須低于其干燥層表面容許的最高溫度（不燒焦或性變）；（3） 升華界面的溫度應(yīng)低于制品的崩解溫度。所謂崩解溫度是液態(tài)制品凍結(jié)時(shí)形成的濃縮溶質(zhì)“骨架”結(jié)構(gòu)，因升華界面溫度上升到臨界值時(shí)，其剛度降低而塌陷，形成阻

2、止升華水蒸氣逸出的阻擋層，升華速率減慢，升華面所需熱量減少，此時(shí)如不迅速減少加熱，降低升華界面的溫度，產(chǎn)品就會發(fā)生供熱過剩而熔化報(bào)廢。崩解溫度主要由溶液的成分所決定。過低的崩解溫度會延長干燥時(shí)間，甚至是設(shè)備能力所不能達(dá)到的。這可通過選擇合適的添加劑來提高崩解溫度。3. 主要藥品的冷凍干燥溫度（崩解臨界溫度）物 質(zhì)濃 度濕 度（）司庫樂550%25葡萄糖10%-38-40乳 糖10%-18-19馬尼妥10%-2-4山梨糖醇10%-41-42桔西樂10%-4344多縮葡萄糖(低m.wt.10%-2多縮葡萄糖(高 m.wt.10%-3PEG600010%-9-10a-氨基丙酸10%-2-3-A10%

3、-13精氨酸10%-33-35NaCl10%-21-22KCl10%-10-11枸椽酸10%-504. 解吸干燥：也稱第二階段干燥。為了改善產(chǎn)品的貯存穩(wěn)定性，延長其保存期，需要除去這些水分。這就是解吸干燥的目的。第一階段干燥是將水以冰晶形式除去，因此凍干層的溫度和升華界面的壓力都必須控制在產(chǎn)品共溶點(diǎn)以下，才不致使冰晶溶化。但對于吸附水，由于其吸附能量高，如果不給它們提供足夠的能量，它們就不可能從吸附中解吸出來。因此，這一階段產(chǎn)品的溫度應(yīng)足夠地高，只要不超過崩解溫度，不燒毀產(chǎn)品和不造成產(chǎn)品過熱而變性就可。同時(shí)，為了使解析出來的水蒸汽有足夠的推動(dòng)力逸出產(chǎn)品，必須使產(chǎn)品內(nèi)外形成較大的蒸汽壓差，因此此

4、階段中箱內(nèi)必須是高真空。第二階段干燥后，產(chǎn)品內(nèi)殘余水分的含量視產(chǎn)品種類和要求而定。一般在0.54%之間。5. 燥箱壓力（真空度）對凍干速率的影響影響凍干速率的因素很多，如擱板溫度均勻與否，瓶底與擱板間是否接觸良好均勻，制品 的保護(hù)劑配方是否利于水蒸汽的逸出，冰晶的形態(tài)大小是否形成良好的水蒸汽逸出通道，產(chǎn)品層的厚度是否恰當(dāng),升華界面的溫度是否足夠地高，向升華界面的供熱途徑和壓內(nèi)壓力（真空度）的高低等均對升華速率產(chǎn)生影響。6. 冷凍干燥的程序是這樣的：在凍干之前，把需要凍干的產(chǎn)品分裝在合適的容器內(nèi)，一般是玻瓶或安瓿，裝量要均勻，蒸發(fā)表面盡量大而厚度盡量薄些；然后放入與凍干箱尺寸相適應(yīng)的金屬盤內(nèi)。裝

5、箱之前，先將凍干箱進(jìn)行空箱降溫，然后將產(chǎn)品放入凍干箱內(nèi)進(jìn)行預(yù)凍，抽真空之前要根據(jù)冷凝器冷凍機(jī)的降溫速度提前使冷凝器工作，抽真空時(shí)冷凝器應(yīng)達(dá)到-40左右的溫度，待真空度達(dá)到一定數(shù)值后（通常應(yīng)達(dá)到100uHg以上的真空度），即可對箱內(nèi)產(chǎn)品進(jìn)行加熱。一般加熱分兩步進(jìn)行，第一步加溫不使產(chǎn)品的溫度超過共熔點(diǎn)的溫度；待產(chǎn)品內(nèi)水份基本干完后進(jìn)行第二步加溫，這時(shí)可迅速地使產(chǎn)品上升的規(guī)定的最高溫度。在最高溫度保持?jǐn)?shù)小時(shí)后，即可結(jié)束凍干。 整個(gè)升華干燥的時(shí)間約12-24小時(shí)左右，與產(chǎn)品在每瓶內(nèi)的裝量，總裝量，玻璃容器的形狀、規(guī)格，產(chǎn)品的種類，凍干曲線及機(jī)器的性能等等有關(guān)。凍干結(jié)束后，要放干燥無菌的空氣進(jìn)入干燥箱，

6、然后盡快地進(jìn)行加塞封口，以防重新吸收空氣中的水份。 在凍干過程中，把產(chǎn)品和板層的溫度、冷凝器溫度和真空度對照時(shí)間畫成曲線，叫做凍干曲線。一般以溫度為縱坐標(biāo)，時(shí)間為橫坐標(biāo)。凍干不同的產(chǎn)品采用不同的凍干曲線。同一產(chǎn)品使用不同的凍干曲線時(shí)，產(chǎn)品的質(zhì)量也不相同，凍干曲線還與凍干機(jī)的性能有關(guān)。因此不同的產(chǎn)品，不同的凍干機(jī)應(yīng)用不同的凍干曲線。7. 正規(guī)的共熔點(diǎn)測量法是將一對白金電極浸入液體產(chǎn)品之中，并在產(chǎn)品中插一溫度計(jì)，把它們冷卻到-40以下的低溫，然后將凍結(jié)產(chǎn)品慢慢升溫。用惠斯頓電橋來測量其電阻，當(dāng)發(fā)生電阻突然降低時(shí)，這時(shí)的溫度即為產(chǎn)品的共熔點(diǎn)。電橋要用交流電供電，因?yàn)橹绷麟姇l(fā)生電解作用，整個(gè)過程由儀

7、表記錄。也可用簡單的方法來測量，如圖十五所示。用二根適當(dāng)粗細(xì)而又互相絕緣的銅絲插入盛放產(chǎn)品的容器中，作為電極。在銅電極附近插入一支溫度計(jì)，插入深度與電極差不多，把它們一起放入凍干箱內(nèi)的觀察窗孔附近，并用適當(dāng)方法把它們固定好，然后與其他產(chǎn)品一起預(yù)凍，這時(shí)我們用萬用表不斷地測量在降溫過程中的電阻數(shù)值，根據(jù)電阻數(shù)值的變化來確定共熔點(diǎn)。 把電極引線通過一個(gè)開關(guān)與萬用表相連，可以不分正負(fù)極。如果凍干箱沒有電線引出接頭，則可以用二根細(xì)導(dǎo)線從箱門縫處引出，在電線附近涂些真空密封蠟，這樣不至于影響真空度。待溫度計(jì)降至0之后即開始測量并作記錄。把萬用表的轉(zhuǎn)換開關(guān)放在測量電阻的最高檔（1K或10K）。由于萬用表內(nèi)

8、使用的是直流電，為了防止電解作用，在每次測量完之后要把開關(guān)立即關(guān)掉，把每一次測量的溫度和電阻數(shù)值一一記錄下來。開始時(shí)電阻值很小，以后逐步增高。到某一溫度時(shí)電阻突然增大，幾乎是無窮大，這時(shí)的溫度值便是共熔點(diǎn)數(shù)值。 用這種方法測量的共熔點(diǎn)有一定的誤差，因?yàn)殂~電極處多少有些電解作用。萬用表對于高阻值沒有電橋靈敏；另外，凍結(jié)過程與熔化過程電阻的變化情況并不完全相同，但所測之值仍有實(shí)用參考價(jià)值。8. 需要凍干的產(chǎn)品需配制成一定濃度的液體，為了能保證干燥后有一定的形狀，物質(zhì)含量在1015%之間最佳。產(chǎn)品分裝到容器有一定的表面積與厚度之比。表面積要大一些，厚度要小些。表面積大有利于升華，產(chǎn)品厚度大不利于升華

9、。一般分裝厚度不大于10mm。有些產(chǎn)品需用大瓶。并凍干較大量的產(chǎn)品時(shí)，可以采用旋凍的方法凍成殼狀，或傾斜容器凍成斜面，以增大表面積，減小厚度。制定凍干曲線以板層為依據(jù)是因?yàn)楫a(chǎn)品溫度是受板層溫度支配的。控制了板層溫度也就控制了產(chǎn)品溫度。制定凍干曲線要考慮下列因素： 產(chǎn)品的品種：產(chǎn)品不同則共熔點(diǎn)亦不同，共熔點(diǎn)低的產(chǎn)品要求預(yù)凍的溫度低；加熱時(shí)板層的溫度亦相應(yīng)要低些。有些產(chǎn)品受冷凍的影響較大，有些產(chǎn)品則影響較??；一般細(xì)菌性的產(chǎn)品受冷凍的影響較大，病毒性的產(chǎn)品受冷凍的影響較小。要根據(jù)試驗(yàn)找出一個(gè)產(chǎn)品的最優(yōu)冷凍速率，以獲得高質(zhì)量的產(chǎn)品和較短的冷凍干燥時(shí)間。另外產(chǎn)品不同，對殘余水份的要求也不同。為了長期保存

10、產(chǎn)品，有些產(chǎn)品要求殘余水份含量低些。有些則要求高些。殘余水份含量要求低的產(chǎn)品，凍干時(shí)間需長些。殘余水份含量要求高的產(chǎn)品，凍干時(shí)間可縮短。裝量的多少也影響著凍干曲線的制定。一個(gè)是總裝量的多少，一個(gè)是每一容器內(nèi)產(chǎn)品裝量的多少。裝量多的凍干時(shí)間也長。 容器的品種也是需要考慮的因素，底部平整和較清潔的瓶子傳熱較好。底部不平或玻璃厚的瓶子傳熱較差，后者顯然凍干時(shí)間較長。凍干機(jī)性能的優(yōu)劣直接關(guān)系到凍干曲線的制定，凍干機(jī)有各種不同的型號，因此它們的性能也各不相同。有些機(jī)器的性能好，例如板層之間，每板層的各部分之間溫差?。焕淠鞯臏囟鹊?，冰負(fù)荷能力大；凍干箱與冷凝器之間的水蒸汽流動(dòng)阻力?。徽婵毡贸樗倏?，真空度

11、好而穩(wěn)定。有些機(jī)器則差一些。因此盡管是同一產(chǎn)品。當(dāng)用不同型號的凍干機(jī)進(jìn)行凍干時(shí)，曲線也是不一樣的，照搬其它型號機(jī)器的凍干曲線不一定能凍出好的產(chǎn)品來。 制定凍干曲線和時(shí)序時(shí)要確定下列數(shù)據(jù)：1.預(yù)凍速度 預(yù)凍速度大部分機(jī)器不能進(jìn)行控制，因此只能以預(yù)凍溫度和裝箱時(shí)間來決定預(yù)凍的速率，要求預(yù)凍的速率快，則凍干箱先降至降低的溫度，然后才讓產(chǎn)品進(jìn)箱；要求預(yù)凍的速率慢，則產(chǎn)品進(jìn)箱之后在讓凍干箱降溫。2.預(yù)凍的最低溫度 這個(gè)溫度取決于產(chǎn)品的共熔點(diǎn)溫度，預(yù)凍最低溫度應(yīng)低于該產(chǎn)品的共熔點(diǎn)溫度。3.預(yù)凍的時(shí)間 產(chǎn)品裝量多，使用的容器底厚而不平整，不是把產(chǎn)品直接放在凍干箱板層上凍干，凍干箱冷凍機(jī)能力差，每一板層之間以

12、及每一板層的個(gè)部分之間溫差大的機(jī)器，則要求預(yù)凍時(shí)間長些。為了使箱內(nèi)每一瓶產(chǎn)品全部凍實(shí)，一般要求在樣品的溫度達(dá)到預(yù)定的最低溫度之后再保持12小時(shí)的時(shí)間。4.冷凝器降溫的時(shí)間 冷凝器要求在預(yù)凍末期，預(yù)凍尚未結(jié)束，抽真空之前開始降溫。之前多少時(shí)間要由冷凝器機(jī)器的降溫性能來決定。要求在預(yù)凍結(jié)束抽真空的時(shí)候，冷凝器的溫度要達(dá)到-40左右。好的機(jī)器一般之前半小時(shí)開始降溫。冷凝器的降溫通常從開始之后一直持續(xù)到凍干結(jié)束為止。溫度始終應(yīng)在-40以下。 5.抽真空時(shí)間預(yù)凍結(jié)束就是開始抽真空的時(shí)間，要求在半小時(shí)左右的時(shí)間真空度能達(dá)到110-4毫巴。 抽真空的同時(shí)，也是凍干箱冷凝器之間的真空閥打開的時(shí)候，真空泵和真空

13、閥門打開同樣一直持續(xù)到凍干結(jié)束為止。6.預(yù)凍結(jié)束的時(shí)間 預(yù)凍結(jié)束就是凍干箱冷凍機(jī)的運(yùn)轉(zhuǎn)，通常在抽真空的同時(shí)或真空抽到規(guī)定要求時(shí)停止冷凍機(jī)的運(yùn)轉(zhuǎn)。7.開始加熱時(shí)間 一般認(rèn)為開始加熱的時(shí)間（實(shí)際上抽真空開始升華即已開始）。開始加熱是在真空度達(dá)到110-1毫巴之后（接近110-1毫米汞柱），有些凍干機(jī)利用真空繼電器自動(dòng)接通加熱，即空度達(dá)到110-1毫巴時(shí)，加熱便自動(dòng)開始；有些凍干機(jī)是在抽真空之后半小時(shí)開始加熱，這時(shí)真空度已達(dá)到110-1毫巴甚至更高。8.真空報(bào)警工作時(shí)間 由于真空度對于升華是極其重要的，因此新式的凍干機(jī)均設(shè)有真空報(bào)警裝置。真空報(bào)警裝置的工作時(shí)間在加熱開始之時(shí)到校正漏孔使用之前，或從一開始一直使用到凍干結(jié)束。一旦在升華過程中真空度下降而發(fā)生真空報(bào)警時(shí)，一方面發(fā)出報(bào)警信號，一方面自動(dòng)切斷凍干箱的加熱。同時(shí)還啟動(dòng)凍干箱的冷凍機(jī)對產(chǎn)品進(jìn)行降溫，以保護(hù)產(chǎn)品不致發(fā)生熔化。 9.校正漏孔的工作時(shí)間校正漏孔的目的是為了改進(jìn)凍干箱內(nèi)的熱量傳遞，通常在第二階段工作時(shí)使用，繼續(xù)恢復(fù)高真空狀態(tài)。使用時(shí)間的長短由產(chǎn)品的品種、裝量和調(diào)定的真空度的數(shù)值所決定。 10.產(chǎn)品加熱的最高許可溫度板層加熱的最高許可溫度根據(jù)產(chǎn)品來決定，在升華時(shí)板層的加熱溫度可以超過產(chǎn)品