透皮給藥系統(tǒng)的研究現(xiàn)狀

1、透皮給藥系統(tǒng)的研究現(xiàn)狀摘要：主要介紹透皮給藥系統(tǒng)的概念，影響因素;促進藥物吸收的促進劑及促進藥物吸收的物理學(xué)方法，主要有離子導(dǎo)入法、電致孔法、超聲波法、微針法、無針注射法、激光法和紅外法、加熱法。關(guān)鍵詞：透皮給藥系統(tǒng)、透皮吸收促進劑、離子導(dǎo)入法、電致孔法、超聲波法、微針透皮給藥系統(tǒng)、無針注射法。透皮給藥系統(tǒng)或稱經(jīng)皮治療系統(tǒng)(transdermal drug delivery systems , transdermal therapeutic systems, 簡稱TDDS,TTS) 是指通過皮膚表面給藥，以達到局部或全身治療作用的一種給藥途徑。廣義的透皮給藥系統(tǒng)可以包括軟膏劑、硬膏劑、貼劑、涂

2、劑和氣霧劑等。該類制劑為一些長期性疾病、慢性疾病和局部鎮(zhèn)痛的治療及預(yù)防提供了一種簡單、方便和行之有效的給藥方式。透皮給藥制劑與常用普通劑型比較具有以下特點【1】：可產(chǎn)生持久、恒定和可控的血藥濃度,從而減輕不良反應(yīng); 避免肝臟的首過效應(yīng),提高藥物的生物利用度; 減輕注射用藥的痛苦; 患者可自己用藥,出現(xiàn)問題可及時停藥,使用方便; 減少給藥次數(shù)和劑量。藥物滲透進皮膚的途徑有毛孔及附屬皮脂腺、汗孔、連續(xù)的角質(zhì)層。自1974年美國上市第一個Transderm-Scop鎮(zhèn)暈劑東莨菪堿后，國內(nèi)外學(xué)者對TTS進行了大量研究,包括影響因素，透皮吸收促進劑，促進藥物透皮吸收的新技術(shù)等。1.影響藥物透皮吸收的因素

3、影響藥物透皮吸收的因素有很多，主要有皮膚因素，劑型因素和藥物的性質(zhì)等。皮膚是人體的天然屏障,角質(zhì)層形成了透皮給藥的限速屏障, 大部分體表的角質(zhì)層有l(wèi)525層扁平角質(zhì)細胞,總厚度約為10 gm。雖然有大分子通過被動擴散而透過角質(zhì)層的報道, 但一般認為經(jīng)透皮給藥的理想藥物分子量應(yīng)< 400Da。另外, 一個可行的透皮給藥藥物的劑量應(yīng)< 20 mg/d。因此,皮膚阻礙藥物進入體內(nèi),大多數(shù)藥物,即使是劑量低、療效高的一些藥物,透皮速率也難以滿足治療需要,成為研究開發(fā)TTS的最大障礙。 藥物的理化性質(zhì)直接影響藥物的透皮吸收的快慢。許景峰【2】等測定了31種理化性質(zhì)、結(jié)構(gòu)和藥理作用有很大差別的

4、藥物的透皮吸收速率,透過體外透皮實驗得出了一系列結(jié)論,用來預(yù)測藥物透皮吸收的難易。藥物的分子量與藥物的透皮速率之間呈一“Z”形圖,可分為三段:分子量100250、255300、300400,在每一段內(nèi)總趨勢是分子量增大,透皮速率增加;但分子量再繼續(xù)增大,則透皮速率顯著下降。對固體藥物而言,藥物的熔點與藥物的透皮速率呈負相關(guān)。藥物的油/水分配系數(shù)是影響藥物透皮吸收的重要因素。皮膚的角質(zhì)層是脂溶性組織,而活性表皮是水溶性組織。脂溶性大的藥物易通過前者,而難進入后者;水溶性大的藥物恰恰相反,因此藥物的油/水分配系數(shù)要適中,才有利于藥物的透皮吸收。有人認為油/水分配系數(shù)接近于1最好,有人認為正辛醇/水

5、分配系數(shù)約為1000時有最大透皮吸收速率,這要具體藥物具體分析。 2.透皮吸收促進劑 透皮吸收促進劑是指能夠促使藥物滲透進入皮膚, 并降低藥物通過皮膚時所受的阻力, 從而促進藥物穿過角質(zhì)層, 進行表皮擴散的物質(zhì)。 透皮吸收促進劑應(yīng)具備的特點是【3】: 對皮膚和機體無藥理作用, 應(yīng)用后立即起效,去除后皮膚能恢復(fù)正常的屏障功能; 不引起體內(nèi)物質(zhì)通過皮膚的丟失; 不與藥物及其他附加劑產(chǎn)生物理化學(xué)作用;無色、無臭、無毒, 無刺激及無過敏反應(yīng)。目前,較為常用的促透劑主要有以下幾種類型：2.1 吸水保濕類如角質(zhì)保濕劑尿素、吡咯酮類衍生物。其作用機理是增加皮膚角質(zhì)層的水化作用增加細胞間雙層膜的流動或無序性,

6、因此能增加親水性和親脂性化合物的滲透。2.2有機溶劑類如乙醇、丙二醇( PG) 、二甲基亞砜、酯類等。有機溶劑促進劑的促進機理各異,而且分別對某些藥物具有促進作用。醇類促進劑能增強藥物經(jīng)磷脂途徑的滲透,因其一方面可作為藥物的溶劑,增加藥物的溶解性,另一方面能夠萃取部分磷脂。丙二醇對親脂性藥物的促透作用較好。2.3有機酸、脂肪醇類如油酸、亞油酸、月桂醇等。主要通過增加細胞間磷脂的流動性來實現(xiàn)促透作用。劉輝等【4】研究了幾種不同的促滲劑對奧沙普秦經(jīng)皮滲透作用的影響。其結(jié)果顯示油酸的促進作用最強,同時,研究結(jié)果也表明混合的促進劑的促滲效果均比單一時有不同程度的提高 。2. 4表面活性劑如吐溫、聚氧乙

7、烯烷基酚、十二烷基三甲基溴化胺、十二烷基磺酸鈉等。表面活性劑具有維持藥物釋放和促進滲透的作用,通常的作用是增加藥物的溶解性及賦予膠黏劑水可洗去性,使用后能夠保持皮膚的清潔。離子型的表面活性劑的促透作用好于非離子型表面活性劑,但對皮膚刺激性和損傷較大,不易被人接受。2.5香精油及萜烯類如薄荷醇、樟腦、檸檬烯、桉樹腦等 。萜類的促透作用主要來源于對角質(zhì)層細胞間的磷脂排列的擾亂,但所造成的磷脂排列的擾亂是可恢復(fù)性的。由于具有低的系統(tǒng)毒性、高促透性和低用量( 1% 5% )以及對皮膚的刺激性小的特點,因此,萜烯是一類很有前途的透皮給藥促進劑,對大量的親水性和親脂性藥物都具有促透作用。其中應(yīng)用最普遍的是

8、薄荷醇,已被美國FDA批準(zhǔn)的通用的安全促滲劑。2.6氮酮(Azone)及其同系物 如1-十二烷基-氮雜唑-2-酮。該類物質(zhì)的促透機理被認為是氮酮能夠協(xié)同進入細胞間的磷脂層中,通過氫鍵影響磷脂的頭基排列,從而形成通道。而且,氮酮和丙二醇的適當(dāng)組合能夠促進親脂性藥物的滲透。2.7脂質(zhì)體【5】如大豆或蛋黃磷脂酰膽堿。脂質(zhì)體作為有效的載體已得到共識,并得到了大力的開發(fā)和應(yīng)用?，F(xiàn)已有幾種不同的脂質(zhì)體的經(jīng)皮吸收制劑被開發(fā)出來。藥物的傳遞能力與磷脂滲入皮膚的能力有關(guān)。透皮制劑中的磷脂能夠滲透到皮膚的深層,并與皮膚中的磷脂相互作用促進藥物的吸收。值得注意的是,透皮促進劑配合使用具有協(xié)同作用。即減少促進劑的使用

9、量,降低不必要的毒副作用,可使主藥的用量減少而治療效果不減甚至有所增強。楊唐玉等【6】通過對不同濃度的氮銅Azone和薄荷腦對阿司匹林透皮吸收的影響,結(jié)果表明1%的Azone加1%的薄荷腦作為吸收促進劑對阿司匹林的吸收最好。 3促進藥物吸收的物理方法 為更好的促進藥物的吸收，TTS研究更注重尋找藥物透過皮膚屏障的有效方法。目前主要方法和途徑有物理學(xué)方法、化學(xué)方法和生物學(xué)途徑。以下介紹幾種促進藥物吸收的物理學(xué)新技術(shù)：3.1離子導(dǎo)入法離子導(dǎo)入法( iontophoresis)是促進藥物滲透皮膚的一種有效的物理方法 ,也有人稱作離子電滲法 。它是在0. 1mA左右的電流密度下使藥物離子化,主要通過汗

10、腺和毛囊的孔隙進入皮膚。人的皮膚是由類脂、蛋白質(zhì)和水所組成。在離子電導(dǎo)入的情況下,電壓可以改變這些皮膚成分的分子排列,從而使皮膚的滲透性發(fā)生一定的改變。皮膚角質(zhì)層中的角蛋白是。螺旋結(jié)構(gòu)的多肽,在電場下多肽發(fā)生翻轉(zhuǎn)形成平行排列,而相鄰偶極之間相互排斥的結(jié)果使之形成人為孔道,為了中和偶極矩,水分子和離子將在孔道中流動,這種現(xiàn)象將會導(dǎo)致肽類和蛋白質(zhì)分子滲透性增加。由于皮膚角質(zhì)層在連續(xù)電流作用下,易產(chǎn)生極化對抗電場,故離子導(dǎo)入多采用脈沖直流電,這樣在通電時帶電離子進入皮膚,斷電時電荷從皮膚上移去,即去極化 。目前,國際上經(jīng)皮離子電導(dǎo)入從最初的雙電極系統(tǒng)發(fā)展到現(xiàn)在使用的脈沖電流,已開始使用可調(diào)節(jié)的脈沖經(jīng)

11、皮離子導(dǎo)人治療系統(tǒng),可根據(jù)治療要求改變藥物的傳遞 。3.2電致孔法電致孔法( electroporation, EP)也稱電穿孔技術(shù)。此法采用瞬時電脈沖(從s至ms) ,使皮膚角質(zhì)細胞暫時生成脂質(zhì)雙分子層水性通道,以使藥物透皮吸收。當(dāng)脈沖電場結(jié)束時,類脂雙分子層重新恢復(fù)其原來的無序定向,從而使水性通道關(guān)閉【7】。電致孔的現(xiàn)象及理論是1970年代末由Chizmadzher首先觀察到并提出，主要用于細胞生物學(xué)和生物工程領(lǐng)域，將大分子化合物如質(zhì)粒DNA等導(dǎo)入細胞，實現(xiàn)細胞融合和基因轉(zhuǎn)染。1992年Weaver等在國際生物活性物質(zhì)控制釋放學(xué)術(shù)會議上首次發(fā)表了“電致孔透皮給藥法”的報告。電致孔技術(shù)用于透

12、皮給藥系統(tǒng)可促進藥物的經(jīng)皮吸收，藥物的滲透量?？稍黾?4個數(shù)量級；加快藥物的透過速度，縮短滯后時間，如每分鐘施加一個脈沖電壓(270、135 或115V，1ms)，3 個脈沖后，鈣黃綠素的滲透量均顯著增加，遠快于離子導(dǎo)入和被動擴散；增加藥物的透皮效率；可提高小離子、中等大小分子、大分子及納米球、微球、微乳的滲透量；適用于脂溶性藥物、水溶性藥物、荷電分子和中性分子的經(jīng)皮給藥；實現(xiàn)控釋給藥，通過調(diào)節(jié)高脈沖電壓的電力學(xué)參數(shù)(即脈沖電壓、脈沖寬度、脈沖數(shù)等) 以及藥物和溶液的理化性質(zhì)，就可控制藥物的轉(zhuǎn)運速度【8】李凡等【9】以青風(fēng)藤為模型藥物,以活體兔分別進行被動擴散給藥( PD) 和電致孔透皮給藥(

13、 EP) ,高效液相色譜儀測定不同時間的血藥濃度,采用統(tǒng)計矩分析法處理分析血藥濃度數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示電致孔技術(shù)透皮給藥的A UC0 為43. 396 ,是被動擴散的1. 32 倍,體內(nèi)平均滯留時間為20. 025 ,是被動擴散的86 % , cmax為1. 825 ,是被動擴散的1. 31 倍, tmax減小,比被動擴散提前4 h ;消除速率常數(shù)二者一致;電致孔技術(shù)透皮給藥的藥-時曲線比被動擴散的藥-時曲線平滑且下降較慢?？梢妼㈦娭驴准夹g(shù)與巴布劑結(jié)合能夠提高藥物透皮吸收的速度和程度,從而提高生物利用度。33超聲波法超聲波法( ultrasound)是皮膚角質(zhì)層在超聲波的熱效應(yīng)和空化作用下,細胞間的

14、脂質(zhì)雙分子層結(jié)構(gòu)受到擾亂或產(chǎn)生分散的油相,從而皮膚通透性增強。該法的最大特點是短時間內(nèi)即可增加藥物吸收。超聲波法促進抗生素、蛋白質(zhì)類藥物、甾體類、煙酸酯類藥物及布洛芬、吲哚美辛等藥物透皮吸收都已有報導(dǎo)。 最早文獻報道超聲透皮要追溯到1954 年, Fellinger 和Schmidt用超聲成功導(dǎo)入氫化可的松藥膏治療手指關(guān)節(jié)的多發(fā)性關(guān)節(jié)炎。后來一系列實驗證明超聲對很多藥物的滲透都是有效的。雖然,20 kHz16 MHz頻率范圍內(nèi)的超聲都曾被用于提高皮膚的滲透系數(shù),但是人們發(fā)現(xiàn)低頻超聲(f < 100 kHz) 的增透效應(yīng)更好【10】。自美國麻省理工學(xué)院三位科學(xué)家在1995 年8 月美國科學(xué)

15、第11 期上首次報道了利用低頻超聲波介導(dǎo),成功地將胰島素透人皮內(nèi)的試驗后,利用低頻超聲介導(dǎo)透皮給藥的研究已成為熱點并引起廣泛重視,并且大量基礎(chǔ)研究已證實該種方法在給藥途徑上的優(yōu)點。 美國Sontra 醫(yī)療儀器公司已經(jīng)開發(fā)出可供使用的超聲透皮給藥器“Sonoprep”,并于2004 年獲FDA 批準(zhǔn)上市。據(jù)公司介紹,Sonoprep 利用1 臺袖珍超聲發(fā)射器將藥物“利多卡因”輸送至皮下【11】 。該裝置最大的特點【12】 是有“實時皮膚傳導(dǎo)反饋”功能( real-time skin conductance feed back) ,即可由病人參數(shù)傳感裝置(patient s reference s

16、ensor) 監(jiān)測皮膚的通透性(通過測量皮膚電阻的改變值) 。值得一提的是,該裝置還具有無創(chuàng)監(jiān)測血糖的功能,可以用于萃取出皮膚活性組織中的某些物質(zhì)進行分析測定,以推算出體內(nèi)該物質(zhì)的水平（如血糖）。3.4 微針透皮給藥法 微針透皮給藥系統(tǒng)是一種集皮下注射與透皮貼片雙重釋藥特點結(jié)合的微侵襲透皮給藥系統(tǒng)，該技術(shù)是由數(shù)十至數(shù)百枚空心或?qū)嵭娘@微針組成的12cm*cm的透皮貼片貼于皮膚，微針長約102000um，刺穿皮膚最外層，使微量級藥物進入體內(nèi)。 微針透皮給藥是近年來發(fā)展的透皮給藥新技術(shù)，關(guān)鍵是在于微針的制備，國外學(xué)者進行了大量的研究實驗。 Shirkhanzadeh【13】在不銹鋼微針上面涂抹了多孔

17、磷酸鈣用以固定海藻糖. 結(jié)果表明,海藻糖被有效地遞送到皮膚表皮,并且在以后的跟蹤監(jiān)測中沒有出現(xiàn)皮膚反應(yīng)、出血、感染等現(xiàn)象.Wijaya Martanto等【14】以人體尸皮為材料,使用空心微針進行硫氰酸鹽的微量輸液,并對實驗設(shè)計進行了優(yōu)化. 結(jié)果表明,在插入微針之后部分縮回,將微針插入更深,采用更高的輸液壓,使用尖端為斜面的微針,玻璃酸酶的存在等都可以使輸液流率變大.Jung2Hwan Park等【15】將聚合物微針(由丙交酯和乙交酯的聚合體制得)用于緩控釋給藥系統(tǒng).采用鈣黃綠素和牛血清白蛋白作為模型藥,結(jié)果表明,這種微針包裹藥物的質(zhì)量分數(shù)可達到10% ,并且藥物在體內(nèi)可以緩控釋放數(shù)小時至數(shù)月

18、的時間.微針透皮給藥至今任不完善，但微針作為一種高效、無痛、方便的經(jīng)皮給藥方式,一定會具有越來越廣闊的應(yīng)用前景.3.5無針注射法無針注射是利用超高速無針注射系統(tǒng)經(jīng)皮導(dǎo)入固體藥物,即利用氮氣的超高速流體通過對固體粒子進行加速,將藥物粉末透過角質(zhì)層釋放到表皮和真皮表面。李偉等【16】研究胰島素?zé)o針粉末注射給藥對糖尿病家兔的降血糖效果,結(jié)論胰島素?zé)o針粉末注射給藥可有效降低糖尿病家兔的血糖。3.6激光法和紅外法激光能促進藥物透皮轉(zhuǎn)運的報道國外有。研究表明,將皮膚反復(fù)( > 100次)暴露于激光中,皮膚透過性將增加100倍以上。其方法為使用足以去掉角質(zhì)的脈沖激光,選定波長、脈沖寬度、脈沖能量、脈沖

19、數(shù)和脈沖重復(fù)率,在病人皮膚處除去角質(zhì)但不顯著損傷表皮層,在該處給以藥物治療。3.7加熱法加熱法是對局部皮膚進行脈沖加熱,從而在角質(zhì)層中形成水性通道的一種技術(shù)。也是能有效促進藥物透皮吸收的方法之一,近年來已發(fā)展到以自動加熱成分為基礎(chǔ)促進藥物透過。除了促進常用藥物的經(jīng)皮吸收,此法還被用于DNA疫苗給藥和志愿者的組織間液葡萄糖抽提。目前很多公司正積極致力于該方法的應(yīng)用研究。 4. 結(jié)束語 透皮給藥制劑的研究今后仍將集中在新型透皮制劑、促進劑的開發(fā)、透皮促進方法等三方面。隨著透皮吸收研究的不斷進行,在不久的將來會有更多的透皮治療系統(tǒng)應(yīng)用于臨床,在防病治病方面發(fā)揮更大的作用。 參考文獻【1】程智剛等 藥

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