藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議指南

1、藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議指南（征求意見稿）一、目的和范圍為了規(guī)范藥品委托生產(chǎn)，確保藥品質(zhì)量安全，指導(dǎo)、監(jiān)督藥品上市許可持有人（以下簡稱“持有人”）和受托藥品生產(chǎn)企業(yè)（以下簡稱“受托方”）履行藥品質(zhì)量保證義務(wù)，通過簽訂委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議落實(shí)藥品管理法律法規(guī)及藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范規(guī)定的各項(xiàng)質(zhì)量責(zé)任，保證藥品生產(chǎn)全過程持續(xù)符合法定要求，特制定本指南。本指南適用于持有人和受托方簽訂委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議時(shí)參考。二、法律法規(guī)依據(jù)中華人民共和國藥品管理法中華人民共和國疫苗管理法中華人民共和國藥品管理法實(shí)施條例藥品注冊管理辦法藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范三、工作要求（一）基本要求質(zhì)量協(xié)議雙方應(yīng)當(dāng)遵守藥品管理

2、的法律法規(guī)和技術(shù)規(guī)范要求，履行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范規(guī)定的相關(guān)權(quán)利和義務(wù)，以及質(zhì)量協(xié)議的各項(xiàng)規(guī)定，并各自依法承擔(dān)相應(yīng)的職責(zé)。質(zhì)量協(xié)議應(yīng)詳細(xì)規(guī)定持有人和受托方的GMP責(zé)任，并規(guī)定持有人對藥品質(zhì)量負(fù)責(zé)，依法對藥品生產(chǎn)全過程中藥品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性負(fù)責(zé)。雙方必須建立有效的溝通機(jī)制，在質(zhì)量協(xié)議中確定技術(shù)質(zhì)量直接聯(lián)系人，及時(shí)就質(zhì)量協(xié)議執(zhí)行過程中遇到的問題進(jìn)行溝通。當(dāng)變更控制、偏差、超標(biāo)、質(zhì)量投訴、接受藥品監(jiān)管部門監(jiān)督管理等方面工作出現(xiàn)爭議時(shí)，雙方應(yīng)當(dāng)及時(shí)開展溝通協(xié)調(diào)，確保在合法依規(guī)、風(fēng)險(xiǎn)可控的范圍內(nèi)妥善解決，溝通協(xié)調(diào)過程中達(dá)成的任何口頭和書面意見，應(yīng)當(dāng)以會(huì)議紀(jì)要或備忘錄的形式保存。質(zhì)量協(xié)議的起草

3、應(yīng)由持有人和受托方的質(zhì)量管理部門及相關(guān)部門共同參與，其技術(shù)性條款應(yīng)由具有制藥技術(shù)、檢驗(yàn)專業(yè)知識和熟悉GMP的主管人員擬訂。質(zhì)量協(xié)議應(yīng)在雙方協(xié)商一致的前提下，由持有人和受托方的法定代表人、主要負(fù)責(zé)人或其委托的質(zhì)量負(fù)責(zé)人、質(zhì)量受權(quán)人簽署后生效。 （二）持有人要求持有人依法對藥品研制生產(chǎn)、經(jīng)營使用全過程中藥品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性負(fù)責(zé)，不得通過質(zhì)量協(xié)議將法定由持有人履行的義務(wù)和責(zé)任委托受托生產(chǎn)企業(yè)承擔(dān)。質(zhì)量協(xié)議簽訂前，持有人應(yīng)當(dāng)對受托方的生產(chǎn)條件、技術(shù)水平和質(zhì)量管理情況進(jìn)行考查,向受托方提供委托生產(chǎn)藥品的技術(shù)和質(zhì)量文件,確認(rèn)受托方是否具有受托生產(chǎn)的條件和能力，是否持續(xù)符合GMP以及委托生產(chǎn)產(chǎn)品

4、生產(chǎn)質(zhì)量管理的要求。 委托生產(chǎn)期間，持有人應(yīng)當(dāng)對委托生產(chǎn)的全過程進(jìn)行指導(dǎo)和監(jiān)督，負(fù)責(zé)委托生產(chǎn)藥品的上市放行。定期對受托方進(jìn)行回顧性審核，并在委托生產(chǎn)過程中派員對生產(chǎn)過程進(jìn)行全程監(jiān)督管理。（三）受托方要求受托方應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格執(zhí)行質(zhì)量協(xié)議，有效控制生產(chǎn)過程，確保委托生產(chǎn)藥品及其生產(chǎn)符合注冊和藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的要求。委托生產(chǎn)的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)執(zhí)行國家藥品標(biāo)準(zhǔn)。其藥品名稱、劑型、規(guī)格、處方、生產(chǎn)工藝、原料藥來源、直接接觸藥品的包裝材料和容器、包裝規(guī)格、標(biāo)簽、說明書、批準(zhǔn)文號等應(yīng)當(dāng)與持有人持有的藥品批準(zhǔn)證明文件的內(nèi)容相同。受托方應(yīng)當(dāng)積極配合持有人接受審核，并按照所有審核發(fā)現(xiàn)的缺陷，采取糾正和預(yù)防措施積極落

5、實(shí)整改。四、具體要求（一）廠房設(shè)施、設(shè)備質(zhì)量協(xié)議應(yīng)規(guī)定持有人應(yīng)當(dāng)對受托方的生產(chǎn)條件、技術(shù)水平、質(zhì)量管理情況進(jìn)行詳細(xì)考查，考查內(nèi)容包括：1.受托方是否已根據(jù)委托生產(chǎn)藥品的特性、工藝和預(yù)定用途等因素，確定廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備多產(chǎn)品共用的可行性，并有相應(yīng)的報(bào)告。產(chǎn)品共線生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)評估報(bào)告需經(jīng)持有人審核和批準(zhǔn)。2.廠房設(shè)施和設(shè)備等生產(chǎn)條件和能力是否滿足經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門核準(zhǔn)的藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)和生產(chǎn)工藝的要求。（二）物料與產(chǎn)品質(zhì)量協(xié)議應(yīng)規(guī)定由持有人進(jìn)行物料供應(yīng)商的選擇、管理和審核，供應(yīng)商應(yīng)當(dāng)符合國家藥品監(jiān)督管理局制定的質(zhì)量管理規(guī)范以及關(guān)聯(lián)審評審批有關(guān)要求。持有人應(yīng)將合格供應(yīng)商目錄提供給受托方，經(jīng)受托方審核合格

6、后，納入受托方合格供應(yīng)商目錄中，用于受托方入廠時(shí)的核對驗(yàn)收。質(zhì)量協(xié)議應(yīng)明確規(guī)定持有人或者受托方負(fù)責(zé)物料的采購，基于管理的需要，持有人可以委托受托方進(jìn)行物料的采購，但應(yīng)在質(zhì)量協(xié)議中進(jìn)行約定。質(zhì)量協(xié)議應(yīng)明確規(guī)定持有人或者受托方負(fù)責(zé)物料的驗(yàn)收、取樣、留樣、檢驗(yàn)和放行。任何一方在檢驗(yàn)和放行完成后，均應(yīng)將檢驗(yàn)報(bào)告書和物料放行審核單復(fù)印件或掃描件交給另一方?；趯Ξa(chǎn)品質(zhì)量的理解，另一方是否需要再行檢驗(yàn)，持有人委托受托方進(jìn)行驗(yàn)收、取樣、留樣、檢驗(yàn)和放行等均應(yīng)在協(xié)議中約定。質(zhì)量協(xié)議應(yīng)明確規(guī)定持有人或者受托方負(fù)責(zé)成品的檢驗(yàn)，但必須保證完成成品的全檢，檢驗(yàn)完成后應(yīng)交給對方一份檢驗(yàn)報(bào)告書復(fù)印件用于保存。質(zhì)量協(xié)議應(yīng)明

7、確如何確保倉儲(chǔ)管理符合相應(yīng)的要求，包括標(biāo)簽信息的準(zhǔn)確無誤,防止混淆、差錯(cuò)、污染和交叉污染而采取的防護(hù)措施。此外，質(zhì)量協(xié)議應(yīng)該明確物料運(yùn)輸過程及存儲(chǔ)方的責(zé)任、存儲(chǔ)條件的維護(hù)措施，明確雙方職責(zé)確保物料和產(chǎn)品轉(zhuǎn)移過程中的質(zhì)量可控。（三）確認(rèn)與驗(yàn)證質(zhì)量協(xié)議應(yīng)規(guī)定只有在受托方完成必要的確認(rèn)和驗(yàn)證（包括廠房設(shè)施、設(shè)備和公用系統(tǒng)）并合格時(shí)，才能進(jìn)行產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝驗(yàn)證。受托方工藝驗(yàn)證和清潔驗(yàn)證的方案和報(bào)告必須經(jīng)雙方審核并批準(zhǔn)。（四）文件管理為確保受托方能夠全面了解產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝、質(zhì)量特性等，持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定用途的產(chǎn)品，協(xié)議應(yīng)規(guī)定持有人必須向受托方提供必要的技術(shù)資料，技術(shù)資料包括但不限于如下文件（如是復(fù)

8、印件，須逐頁加蓋持有人公章）：1.藥品注冊證書；2.藥品審評審批過程向國家藥品監(jiān)督管理局或國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心提供的生產(chǎn)工藝確認(rèn)書、生產(chǎn)工藝信息表（包括：工藝流程圖、生產(chǎn)工藝）；3.藥品注冊申報(bào)時(shí)原輔料、包裝材料、中間體、成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作程序；4.國家藥品監(jiān)督管理局核發(fā)的藥品企業(yè)注冊標(biāo)準(zhǔn)及企業(yè)內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；5.國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的藥品說明書和包裝標(biāo)簽樣稿；6.與清潔驗(yàn)證相關(guān)的產(chǎn)品毒性數(shù)據(jù)資料等。受托方應(yīng)根據(jù)持有人提供的文件資料，根據(jù)企業(yè)現(xiàn)有的生產(chǎn)技術(shù)條件和質(zhì)量管理情況制定相應(yīng)的委托生產(chǎn)技術(shù)文件，文件必須經(jīng)過雙方審核并批準(zhǔn)。技術(shù)文件包括但不限于如下文件：1.原輔料、包裝

9、材料、中間體、成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、質(zhì)量控制點(diǎn)；2.產(chǎn)品生產(chǎn)工藝規(guī)程和必要的崗位標(biāo)準(zhǔn)操作程序；3.批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄、批檢驗(yàn)記錄；4.與委托產(chǎn)品相關(guān)的操作規(guī)程和記錄；5.受托方在進(jìn)行產(chǎn)品生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的其它文件和記錄。質(zhì)量協(xié)議應(yīng)明確持有人與受托方均應(yīng)該按GMP要求保存所有生產(chǎn)質(zhì)量文件和記錄。雙方應(yīng)對委托生產(chǎn)品種建立覆蓋全過程的GMP文件目錄，用于實(shí)際生產(chǎn)全過程控制，防止文件規(guī)定存在職責(zé)交叉或者職責(zé)不清，文件系統(tǒng)遺漏，導(dǎo)致未能對全過程進(jìn)行GMP覆蓋。質(zhì)量協(xié)議還應(yīng)明確如何在符合GMP規(guī)范下確保所有的記錄和文件可方便地隨時(shí)查詢，以及如何在受控程序下進(jìn)行文件復(fù)制。（五）生產(chǎn)管理質(zhì)量協(xié)議或受托方質(zhì)量管理體

10、系文件中應(yīng)對受托產(chǎn)品的生產(chǎn)日期、產(chǎn)品批號、有效期的編制方法進(jìn)行規(guī)定。持有人應(yīng)當(dāng)對委托生產(chǎn)的全過程進(jìn)行指導(dǎo)和監(jiān)督，確保受托方能夠按照注冊工藝生產(chǎn)出符合注冊標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品，盡可能避免出現(xiàn)任何偏離工藝規(guī)程和操作規(guī)程的偏差。受托方對受托產(chǎn)品進(jìn)行返工、重新加工和回收活動(dòng)必須制定針對性的返工、重新加工和回收標(biāo)準(zhǔn)操作程序，文件須經(jīng)雙方審核和批準(zhǔn)，實(shí)際操作時(shí)應(yīng)提前告知持有人并得到書面批準(zhǔn)后方可進(jìn)行生產(chǎn)操作。（六）質(zhì)量控制與質(zhì)量保證1.質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理（1）取樣無論檢驗(yàn)由哪一方完成，質(zhì)量協(xié)議應(yīng)規(guī)定，在受托方所進(jìn)行的原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品和成品的取樣（包括：取樣人員的資質(zhì)、取樣方法、取樣數(shù)量等）都必須獲得持有人

11、的同意。（2）檢驗(yàn)質(zhì)量協(xié)議如規(guī)定原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品和成品的檢驗(yàn)由受托方完成時(shí)，受托方應(yīng)該進(jìn)行檢驗(yàn)方法學(xué)的驗(yàn)證或確認(rèn)（涉及部分項(xiàng)目受托方不具備檢驗(yàn)條件的，可由持有人完成或持有人聯(lián)系/指定第三方檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)完成），驗(yàn)證或確認(rèn)方案和報(bào)告應(yīng)經(jīng)持有人的審核和批準(zhǔn)。如部分項(xiàng)目委托第三方檢驗(yàn)時(shí)，委托第三方的檢驗(yàn)協(xié)議應(yīng)獲得持有人批準(zhǔn)。（3）檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)（OOS）質(zhì)量協(xié)議應(yīng)規(guī)定，任何一方與委托加工產(chǎn)品相關(guān)的檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)均應(yīng)按各自的OOS處理程序進(jìn)行處理，處理過程中產(chǎn)生的文件記錄必須復(fù)印后交給對方，便于對產(chǎn)品質(zhì)量問題的分析和評估。（4）留樣質(zhì)量協(xié)議應(yīng)明確持有人或者委托方進(jìn)行留樣，留樣樣品的儲(chǔ)存和留樣數(shù)量必須符

12、合GMP的要求，在受托方所進(jìn)行的原輔料、包裝材料和成品的留樣（包括：留樣方法和取樣數(shù)量等）都必須獲得持有人的同意。2.物料和產(chǎn)品放行協(xié)議中應(yīng)明確規(guī)定持有人應(yīng)配備質(zhì)量受權(quán)人，負(fù)責(zé)產(chǎn)品的最終上市放行。持有人不得將產(chǎn)品的上市放行工作授權(quán)給受托方完成。受托方只能進(jìn)行產(chǎn)品的出廠放行。物料的放行可以由持有人授權(quán)給受托方的質(zhì)量管理部門完成，也可在質(zhì)量協(xié)議中進(jìn)行約定。3.持續(xù)穩(wěn)定性考察如果持有人決定由受托方進(jìn)行持續(xù)穩(wěn)定性考察，質(zhì)量協(xié)議應(yīng)規(guī)定穩(wěn)定性考察方案必須經(jīng)過雙方審核并經(jīng)持有人批準(zhǔn)。持有人負(fù)責(zé)受托產(chǎn)品持續(xù)穩(wěn)定性考察方案起草，并完成穩(wěn)定性考察，或提供考察方案給受托方并委托受托方進(jìn)行。任何一方所進(jìn)行的穩(wěn)定性考察

13、數(shù)據(jù)和評價(jià)結(jié)果均應(yīng)及時(shí)告知對方，評價(jià)應(yīng)該包括與歷史批次（包括：注冊申報(bào)批次、其他受托方生產(chǎn)的批次等）的數(shù)據(jù)對比和分析，以及時(shí)發(fā)現(xiàn)穩(wěn)定性不良趨勢。4.變更控制雙方均可提出變更，在質(zhì)量協(xié)議中需明確規(guī)定雙方的變更控制程序，且均應(yīng)包含對方發(fā)生變更時(shí)如何處理的相關(guān)內(nèi)容。任何一方所進(jìn)行的可能影響藥品質(zhì)量的變更（包括：變更實(shí)施情況、變更所進(jìn)行的驗(yàn)證結(jié)果等）均應(yīng)及時(shí)書面告知對方。需要進(jìn)行藥品注冊申報(bào)的變更根據(jù)事項(xiàng)情況由持有人完成申報(bào)工作。協(xié)議中應(yīng)當(dāng)明確，任何變更的風(fēng)險(xiǎn)程度應(yīng)該由持有人進(jìn)行評估，受托方在變更實(shí)施前必須經(jīng)過持有人書面審核并獲得雙方的批準(zhǔn)。5.偏差處理質(zhì)量協(xié)議應(yīng)規(guī)定受托方在生產(chǎn)質(zhì)量管理活動(dòng)中發(fā)生的偏

14、差應(yīng)當(dāng)按照偏差處理程序進(jìn)行處理。受托方應(yīng)將所有偏差和擬采取的糾正預(yù)防措施報(bào)告持有人。持有人應(yīng)評價(jià)偏差對藥品質(zhì)量的潛在影響，并對受托方報(bào)告的擬采取糾正預(yù)防措施進(jìn)行確認(rèn)，并決定是否執(zhí)行。6.糾正和預(yù)防措施質(zhì)量協(xié)議應(yīng)規(guī)定與委托生產(chǎn)產(chǎn)品相關(guān)的因偏差、實(shí)驗(yàn)室結(jié)果超標(biāo)、投訴、變更和產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析發(fā)現(xiàn)的問題等需要采取的糾正和預(yù)防措施應(yīng)經(jīng)持有人的審核和批準(zhǔn)。7.供應(yīng)商的評估和批準(zhǔn)質(zhì)量協(xié)議應(yīng)明確規(guī)定物料應(yīng)由持有人建立供應(yīng)商檔案，受托方留存或?qū)徍斯?yīng)商檔案，定期進(jìn)行供應(yīng)商的評估和現(xiàn)場質(zhì)量審核（必要時(shí)受托方可以參與質(zhì)量審核過程）。8.產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析質(zhì)量協(xié)議應(yīng)明確規(guī)定持有人或者受托方按照GMP要求進(jìn)行產(chǎn)品質(zhì)量回顧

15、分析，分析報(bào)告應(yīng)經(jīng)持有人的審核和批準(zhǔn)。（七）投訴和不良反應(yīng)報(bào)告質(zhì)量協(xié)議應(yīng)明確規(guī)定持有人、受托方在發(fā)現(xiàn)疑似不良反應(yīng)后，應(yīng)當(dāng)及時(shí)按要求報(bào)告并須在一定的時(shí)間內(nèi)告知對方，但質(zhì)量投訴和不良反應(yīng)的處理應(yīng)由持有人負(fù)責(zé)，受托方應(yīng)協(xié)助配合。（八）委托生產(chǎn)與委托檢驗(yàn)質(zhì)量協(xié)議應(yīng)規(guī)定受托方不得將產(chǎn)品轉(zhuǎn)包給其他企業(yè)進(jìn)行生產(chǎn)。質(zhì)量協(xié)議應(yīng)規(guī)定任何一方涉及原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品和成品的委托檢驗(yàn)都必須符合GMP及相關(guān)法律法規(guī)和規(guī)范性文件的要求，涉及委托檢驗(yàn)的，可由持有人完成或持有人聯(lián)系/指定第三方檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)完成。（九）產(chǎn)品發(fā)運(yùn)與召回質(zhì)量協(xié)議應(yīng)規(guī)定發(fā)運(yùn)的具體承運(yùn)方，如涉及委托第三方委托運(yùn)輸?shù)膽?yīng)符合GMP及相關(guān)法律法規(guī)和規(guī)范性文件的要求，產(chǎn)品發(fā)運(yùn)過程中的產(chǎn)品質(zhì)量由持有人負(fù)責(zé)。持有人應(yīng)建立藥品召回體系，制定藥品召回管理程序，需要進(jìn)行藥品召回時(shí)由持有人負(fù)責(zé)召回工作，必要時(shí)受托方進(jìn)行相應(yīng)的配合。（十）自檢質(zhì)量協(xié)議應(yīng)規(guī)定，受托方在自檢活動(dòng)中發(fā)現(xiàn)的與受托產(chǎn)品相關(guān)的缺陷和采