黑升麻治療婦女圍絕經(jīng)期綜合征的臨床研究

1、黑升麻治療婦女圍絕經(jīng)期綜合征的臨床研究         09-09-04 15:26:00     編輯：studa20                    作者：奚瑋瑋 李銘源 王寧生 宓穗卿 王一濤  【摘要】  目的對黑升麻治療圍絕經(jīng)期綜合征的臨床試驗

2、進行綜述。方法利用國外權(quán)威數(shù)據(jù)庫，查找相關(guān)的黑升麻臨床試驗的文獻，并對其進行分析。結(jié)果研究表明黑升麻能較好地緩解圍絕經(jīng)期的癥狀。結(jié)論黑升麻是治療圍絕經(jīng)期綜合征的具有潛力的藥物。 【關(guān)鍵詞】  黑升麻； 圍絕經(jīng)期綜合征； 潮熱    Abstract:ObjectiveBlack cohosh(Cimicifuga racemosa) is a native  herb to North America. The root and rhizome of the herb are widely used in the treatment of me

3、nopausal symptoms. And many clinical trials had studied the effective of black cohosh in treating hot flashes in menopausal women. While the review of the clinical trials of black cohosh hasn't been reported in China,in this paper, the efficacy of black cohosh in clinical trials for relief menop

4、ausal symptoms was eviewed. Methods The literatures about clinical trials of black cohosh for the treatment of menopausal symptoms were collected using the foreign authoritative databases. ResultsBlack cohosh shows the safety and efficacy for relief of menopausal symptoms. ConclusionThe black cohosh

5、 will be a potential botanical drug for the treatment of menopausal symptoms.    Key words:Black cohosh;    Menopausal symptoms;   Hot flash    絕經(jīng)期婦女長期應(yīng)用激素替代療法治療圍絕經(jīng)期綜合征的弊端引起了人們的廣泛關(guān)注，雌孕激素聯(lián)合治療帶來的風(fēng)險超過了它所帶來的益處1，多數(shù)婦女轉(zhuǎn)向使用植物藥的自然療法2。植物藥物在治療圍絕經(jīng)期綜合征起了一定的作

6、用，其中以黑升麻提取物的研究最多。    黑升麻，又稱總狀類葉升麻（原名總狀升麻），毛茛科植物，原產(chǎn)于北美東部，最早被北美原住居民用來治療多種疾病，尤其是婦科疾病3。黑升麻提倡作為激素替代療法的一種選擇，在美國，醫(yī)生使用黑升麻的提取物治療圍絕經(jīng)期婦女的潮熱和其它癥狀已有一百多年4。從18201926年，黑升麻是美國藥典載入的藥用植物。在歐洲，黑升麻是作為激素替代療法的自然選擇療法，治療婦產(chǎn)科疾病已有50年5。以循證醫(yī)學(xué)為指導(dǎo)，研究黑升麻安全性和有效性的臨床試驗為黑升麻治療圍絕經(jīng)期癥狀提供了依據(jù)，使人們更好地應(yīng)用黑升麻，從而充分地發(fā)揮其臨床療效。 

7、0;  1  黑升麻的作用機制    黑升麻的化學(xué)成分有萜烯糖苷、芳香酸、黃酮、升麻苷、升麻醇等。先前推測黑升麻有雌激素樣活性，但是最近的研究顯示其對血清的激素水平?jīng)]有影響6，而且黑升麻提取物對子宮和陰道沒有雌激素作用7。Liske等8進行的臨床試驗表明黑升麻確實能改善圍絕經(jīng)期癥狀，但是沒有顯示出雌激素樣作用。最近的數(shù)據(jù)表明黑升麻作用于5羥色胺受體，這可能是緩解潮熱癥狀和改善情緒的作用機制910。    2  黑升麻的臨床研究    多數(shù)黑升麻的研究是德國從1940年開始的。

8、德國衛(wèi)生署證實服用黑升麻40 mg/d，6個月能緩解絕經(jīng)期癥狀。德國E委員會亦證實了40200 mg/d的黑升麻可用于治療絕經(jīng)期癥狀。最近推薦使用4080 mg/d，至少使用412周能起到治療的作用4。美國婦產(chǎn)科學(xué)院在緩解圍絕經(jīng)期癥狀植物藥品的使用指南中指出，含有黑升麻提取物的藥品可以連續(xù)使用6個月，尤其是應(yīng)用于緩解睡眠障礙、情緒障礙和潮熱11。    應(yīng)用最廣泛、研究最多的黑升麻根莖提取物藥品是由德國生產(chǎn)的Remifemin。每片Remifemin（20 mg）中含有1 mg三萜皂苷（黑升麻活性成分）12。通常用量為2片/次，2次/d，一般48周可產(chǎn)生明顯效果。

9、黑升麻的臨床試驗常使用兩個指標：每周潮熱的權(quán)重分數(shù)和Kupperman Menopause Index即KI值，采用 Kupperman 評分和 Hamilton 焦慮評估等國際通用標準進行試驗結(jié)果的統(tǒng)計評估，通過比較試驗前后指標的變化來評價圍絕經(jīng)期癥狀的改善程度。    Liske等8進行了6個月的隨機、雙盲、對照的臨床試驗，152名圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后期婦女參加試驗，比較黑升麻提取物標準劑量39 mg/d和高劑量127.3 mg/d的療效。兩星期后，兩組KI值降低，兩組有相似的治療作用和安全性，對促黃體激素（LH）和促卵泡激素（FSH）的水平?jīng)]有影響，結(jié)果提示黑升

10、麻提取物確實改善了絕經(jīng)期的潮熱等癥狀，沒有顯示出黑升麻具有雌激素樣作用。6個月的臨床試驗結(jié)果表明標準劑量和高劑量的療效沒有顯著性區(qū)別。    潮熱是乳腺癌患者使用Tamoxifen輔助治療后最顯著的副作用，Gerardo等13在136名乳腺癌患者進行了12個月的臨床試驗，單純使用Tamoxifen治療的患者有73.9%出現(xiàn)潮熱癥狀，而使用黑升麻提取物與Tamoxifen聯(lián)合治療后，聯(lián)合治療組的患者只有24.4%出現(xiàn)潮熱的癥狀，近50%的聯(lián)合治療組的婦女的潮熱癥狀消失，兩組有顯著差異（P0.01）。黑升麻提取物能令人滿意地減少潮熱癥狀出現(xiàn)的次數(shù)和頻率。 &

11、#160;  Jacobson等14通過隨機、雙盲、安慰劑對照的實驗，評價了黑升麻專利藥對85名乳腺癌患者的效果。42名患者服用黑升麻40mg/d，43名患者服用安慰劑兩個月，69名婦女參與了試驗的全部過程。治療組和安慰劑組都能明顯地降低潮熱的次數(shù)和頻率，兩組的差別沒有統(tǒng)計學(xué)意義。黑升麻組能減少汗出的癥狀，并具有統(tǒng)計學(xué)意義。治療組和安慰劑組在促卵泡激素（FSH）和促黃體激素（LH）的水平的改變沒有差別。這項研究的主要局限性在于中途退出研究的患者比率大（19）和較短的治療時間。    Osmers等15研究了一項304名圍絕經(jīng)期綜合癥的婦女參加的12周的隨

12、機、安慰劑對照試驗，黑升麻治療組劑量40 mg/d，黑升麻在緩解圍絕經(jīng)期癥狀確實有效。Frei-Kleiner等16進行了為期12周的122名絕經(jīng)期婦女參加的隨機、安慰劑對照試驗，黑升麻治療組劑量42 mg/d，發(fā)現(xiàn)黑升麻組與安慰劑沒有區(qū)別，但是在KI值20的婦女中，黑升麻組能顯著地緩解圍絕經(jīng)期癥狀，顯著地降低KI值。Wuttke等17研究了62名絕經(jīng)后期婦女參加的隨機、安慰劑對照試驗，黑升麻2×20 mg/d，結(jié)合雌激素0.6 mg/d，3個月后發(fā)現(xiàn)黑升麻組能顯著地緩解癥狀，并與結(jié)合雌激素效果相當(dāng)。Wuttke等18進行了95名絕經(jīng)后期婦女參加的隨機、安慰劑對照試驗，結(jié)果表明黑升麻

13、與結(jié)合雌激素在緩解圍絕經(jīng)期癥狀的效果相當(dāng)。Nappi等19進行了64名絕經(jīng)后期婦女參加的3個月的隨機對照試驗，黑升麻治療組劑量40 mg/d，雌激素組是經(jīng)皮雌激素每7天25 mg，結(jié)果表明黑升麻組和雌激素組都能顯著地降低每天潮熱發(fā)生的次數(shù)和緩解血管舒縮功能的征狀(P<0.001)；在不愿接受常規(guī)激素治療的圍絕經(jīng)期綜合征婦女，黑升麻可能作為低劑量雌激素的有效替代。Raus K等20首次證實了黑升麻提取物對子宮內(nèi)膜的安全性，研究了375名絕經(jīng)后期婦女參加的52周的臨床試驗，黑升麻劑量2×20 mg/d，黑升麻治療后潮熱癥狀減少了70，黑升麻對子宮內(nèi)膜、乳腺、血液凝固因子和肝藥酶沒有

14、影響。Vermes等21研究了2016名匈牙利婦女參加的開放式試驗，黑升麻治療12周后KI值平均降低了17.64(P<0.001)，潮熱分數(shù)降低了6.31。    Remifemin的療效也首次在對亞洲婦女進行的臨床研究中得到證實。在中國3個城市的5個臨床研究中心進行的為期3個月的隨機、雙盲對照試驗，證實了其療效和替勃龍（tibolone）相當(dāng)，且安全性優(yōu)于替勃龍（tibolone）。證明Remifemin是治療圍絕經(jīng)期綜合癥的很好的選擇藥物22。    3  黑升麻的副作用    在正常

15、劑量下使用黑升麻6個月，沒有發(fā)現(xiàn)明顯的副作用。黑升麻的最常見的副作用是胃部不適，但是隨著時間的延續(xù)會減退。大劑量使用可能引起頭痛、嘔吐、頭暈。孕婦和哺乳期婦女禁止使用主要是因為缺少對胎兒和新生兒的安全性數(shù)據(jù)。    現(xiàn)在還沒有關(guān)于黑升麻與藥物相互作用的報道，但是有關(guān)于婦女服用黑升麻引起肝臟衰竭的報道23。美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）發(fā)表了黑升麻臨床試驗的安全性的結(jié)果，他們認為目前還不確定黑升麻具有肝毒性的生物學(xué)可能，并建議在黑升麻的臨床研究中監(jiān)控肝臟的功能24。根據(jù)現(xiàn)有的證據(jù)還不能說黑升麻可引起肝臟毒性的原因25,26。    最近D

16、avis醫(yī)生關(guān)于黑升麻能增加腫瘤轉(zhuǎn)移的報道引起了廣泛關(guān)注，同時Davis醫(yī)生的一項研究顯示黑升麻能增加小鼠乳腺癌的發(fā)病率27。但是還沒有和其相關(guān)的綜述或能說明其機制的文章發(fā)表，而且研究者強調(diào)這項研究的組織學(xué)分析還未完成。對乳腺癌細胞的體外研究和體內(nèi)研究數(shù)據(jù)也沒有顯示黑升麻有刺激雌激素依賴的乳腺腫瘤的作用4,6,28,29。     09-09-04 15:26:00     編輯：studa20    4  展望    黑升麻提取物能較好地緩解圍

17、絕經(jīng)期癥狀，并能減少雌激素替代療法所產(chǎn)生的副作用，其機理為改善血管舒縮功能紊亂和穩(wěn)定情緒。目前的研究證明，至少6個月的連續(xù)使用黑升麻治療是安全的，隨著臨床研究的進一步深入，黑升麻也許能更長時間地使用，因此黑升麻將是較好地可應(yīng)用于圍絕經(jīng)期綜合征治療的藥物。多數(shù)植物草藥在使用的過程中缺少相應(yīng)的臨床依據(jù)，以循證醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)，黑升麻的臨床試驗為黑升麻在治療婦女圍絕經(jīng)期綜合征提供了依據(jù)，并為植物草藥的臨床研究提供了可借鑒的經(jīng)驗。相信不久的將來，中國傳統(tǒng)中醫(yī)藥的臨床療效也會在循證醫(yī)學(xué)的指導(dǎo)下被不斷地證實，得到更多人的接受，并發(fā)揮中華瑰寶的作用，為人類的健康做出貢獻。    致謝

18、：感謝廣東省科技廳“粵澳科技合作項目”的資助。感謝李紹平教授和張慶文教授的指導(dǎo)！【參考文獻】  1 Writing group for the women's health initiative investigators, Risks and benefits of estrogen plus progestin in heathy postmenopausal womenJ.JAMA, 2002,288(3): 321.2 Keenan NL,Mark S, Fuqh-Berman A,et al.Severity of menopausal symptoms and u

19、se of both conventional and complementary/alternative therapiesJ.Menopause. 2003,10(6):507.3 Foster S. Black cohosh: Cimicifuga racemosa: a literature reviewJ. HerbalGram, 1999, 45:35.4 Zierau O, Bodinet C, Kolba S, et al. Antiestrogenic activities of Cimicifuga racemosa extractsJ.J Steroid Biochem

20、Mol Biol, 2002,80(1):125.5 McKenna DJ, Jones K, Humphrey S, Hughes K: Black cohosh: efficacy, safety, and use in clinical and preclinical applicationJ.Altern Ther Health Med, 2001, 7(3):93.6 Dog TL, Powell KL, Weisman SM. Critical evaluation of the safety of Cimicifuga racemosa in menopause symptom

21、reliefJ.Menopause, 2003,10:299.7 Georg K, Thomas N, Zierau O, et al.No estrogen-like effects of an isopropanolic extract of Rhizoma Cimicifugae racemosae on uterus and vena cava of rats after 17 day treatmentJ.J Steroid Biochemistry & Molecular Biology,2005,97:271.8 Liske E, Hanggi W, Henneickev

22、on Zepelin HH, et al. Physiological investigation of a unique extract of black cohosh (Cimicifuga racemosae rhizoma): A 6month Clinical Study Demonstrates No Systemic Estrogenic EffectJ.J Women's Health & GenderBased Med, 2002,11(2):163.9 Burdette JE, Liu J, Chen SN, et al. Black cohosh acts

23、 as a mixed competitive ligand and partial agonist of the serotonin receptorJ.J Agric Food Chem, 2003, 51:5661.10 Mahady G.B. Is black cohosh estrogenic? J.Nutr Rev, 2003,61(5):183.11 ACOG Practice Bulletin. Clinical Management Guidelines for ObstetricianGynecologists. Use of botanicals for manageme

24、nt of menopausal symptomsJ.Obstet Gynecol, 2001, 97(6):1.12 Benjamin Kligler,Black cohosh.Complementary and alternative Medicine, 2003,68(1):114.13 Gerardo HM, Salvatore P. Cimicifuga racemosa for the treatment of hot flushes in women surviving breast cancerJ.Maturitas, 2003,44(1):59.14 Jacobson JS, Troxel AB, Evans J, et al. Randomized trial of black cohosh for the