醫(yī)療器械滅菌包裝設(shè)計(jì)的幾個(gè)基本要求

1、醫(yī)療器械滅菌包裝設(shè)計(jì)的幾個(gè)基本要求 作者：吳春明 希悅爾包裝（上海）有限公司KeyWords：MedicalDeviceSterilizationPackaging(MDSP)；MDSPPrinciples；TestMethodValidation；ProductFamily；WorstCase；PerformanceTesting；ProcessValidation，StabilityTesting.Abstract：GivingoutabasicintroductionofMDSPPrinciplesanddemonstratinghowtorealizetheseprinciplesin

2、practice. 第一部分：醫(yī)療器械滅菌包裝設(shè)計(jì)的基本要求筆者曾在前兩年寫過幾篇有關(guān)醫(yī)療器械滅菌包裝（MedicalDeviceSterilizationPackaging，以下簡稱MDSP）相關(guān)的文章，比如一些綜合性的概述、國內(nèi)及國際現(xiàn)狀、工藝驗(yàn)證、老化實(shí)驗(yàn)（或稱穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)）、具體的某些性能實(shí)驗(yàn)等，但都沒涉及到有關(guān)MDSP設(shè)計(jì)的幾個(gè)基本原理，因此本文就這個(gè)課題進(jìn)行一些論述，當(dāng)然這些只是筆者個(gè)人之見，并非是絕對正確的，如果哪位讀者覺得文章里的觀點(diǎn)值得商榷，可以和筆者一起再深入研究探討，畢竟，對MDSP來說，目前全世界范圍內(nèi)都沒有特別權(quán)威的理論供大家直接參考，更多的技術(shù)理論要點(diǎn)都是在實(shí)踐中慢慢

3、累積總結(jié)的。那么那些東西才是當(dāng)前MDSP設(shè)計(jì)中的基本要求呢？首先當(dāng)然是我們要把MDSP看成是被包裝醫(yī)療器械產(chǎn)品的一部分，而不在把它單獨(dú)僅僅看成是產(chǎn)品的包裝，這點(diǎn)在ISO11607-2006里得到了最直接的體現(xiàn)，在這部目前國際上有關(guān)MDSP最權(quán)威的標(biāo)準(zhǔn)里，甚至都不在把包裝稱作包裝，而改稱無菌屏障系統(tǒng)（SterileBarrierSystem），所以就此點(diǎn)來看，包裝對于需要滅菌的醫(yī)療器械來說，起的作用確實(shí)不同于包裝之于快速消費(fèi)品（食品、藥品和化妝品之類）和工業(yè)品等。因此對于醫(yī)療器械行業(yè)的產(chǎn)品開發(fā)或技術(shù)設(shè)計(jì)人員來說，要特別注意這點(diǎn)，要重點(diǎn)考慮產(chǎn)品的包裝設(shè)計(jì)，因?yàn)檫@也是產(chǎn)品自身設(shè)計(jì)的一部分。其次是包裝

4、安全性要求，因?yàn)獒t(yī)療器械類產(chǎn)品的特殊性，其包裝的安全與否是直接關(guān)系到使用器械的患者的生命安全的（當(dāng)然有些低端的醫(yī)療器械產(chǎn)品可能并不會(huì)有這么嚴(yán)重的后果），在這個(gè)生命至上的年代，沒有人可以忽視這一點(diǎn)。而要實(shí)現(xiàn)滅菌包裝的絕對安全性，咨詢業(yè)內(nèi)有經(jīng)驗(yàn)的專業(yè)公司或人士、選用被證明是合格的包裝材料、充足而有科學(xué)依據(jù)的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和嚴(yán)格的實(shí)驗(yàn)操作、參照被認(rèn)為是正確的歷史經(jīng)驗(yàn)和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)等，都應(yīng)該被考慮在內(nèi)。最后是包裝質(zhì)量連續(xù)穩(wěn)定性的要求，這是在滅菌包裝安全性這個(gè)大前提已經(jīng)滿足的條件下，再接下來應(yīng)該考慮的問題，事實(shí)上這也是滿足包裝絕對安全性的一個(gè)要求。按照幾十年來國內(nèi)外的行業(yè)經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，一般來說科學(xué)嚴(yán)格的包裝工藝驗(yàn)證是

5、確保包裝質(zhì)量連續(xù)穩(wěn)定性的有效方法，也是到目前為止的唯一方法。 第二部分：如何滿足這些基本要求在知道了MDSP設(shè)計(jì)的基本要求之后，那么該如何滿足這些基本要求呢？以筆者目前陋見，應(yīng)該有以下一些：1實(shí)驗(yàn)方法的確認(rèn)（TestMethodValidation）2產(chǎn)品家族（ProductFamily）和最壞情況(WorstCase)的定義和運(yùn)用3科學(xué)的設(shè)計(jì)包裝系統(tǒng)性能實(shí)驗(yàn)(PackagingSystemPerformanceTesting)4科學(xué)的設(shè)計(jì)穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)(StabilityTesting)5包裝工藝的驗(yàn)證(PackagingProcessValidation)當(dāng)然可能還有更多更科學(xué)的方法來滿足MD

6、SP的那些基本要求，這里筆者就不在引申討論，下面只簡單談一談以上提到的這些對MDSP來說目前比較受業(yè)內(nèi)認(rèn)同的設(shè)計(jì)要點(diǎn)。一、實(shí)驗(yàn)方法的確認(rèn)這點(diǎn)的出現(xiàn)事實(shí)上是因?yàn)镸DSP在全世界范圍內(nèi)來說都是一門比較新的科學(xué)，業(yè)內(nèi)對其很多東西目前都還在探討中，主導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)ISO11607每三到五年就要更新（注：目前ISO11607的版本是2006年版本的，曾有的版本包括1997年和2003年兩個(gè)版本；而按照計(jì)劃，2011年下一個(gè)ISO11607的版本就會(huì)正式頒布以取代現(xiàn)在的版本）就充分說明了這點(diǎn)，這就導(dǎo)致了很多針對性的實(shí)驗(yàn)方法并不是久經(jīng)考驗(yàn)或絕對正確的，而很多目前在企業(yè)界自己發(fā)明創(chuàng)造的實(shí)驗(yàn)方法，雖然目前還不被正式收錄

7、在標(biāo)準(zhǔn)之類，但其實(shí)驗(yàn)結(jié)果卻也一樣，可以通過實(shí)驗(yàn)的使用者來自我或?qū)ふ业谌姜?dú)立實(shí)驗(yàn)室來確認(rèn)實(shí)驗(yàn)方法的有效性，來得到最終的認(rèn)同。事實(shí)上有些現(xiàn)在收錄在ISO11607-2006附錄B列表中的標(biāo)準(zhǔn)，也是通過這樣的途徑最終被業(yè)界接受，并被采納為正式標(biāo)準(zhǔn)，典型的如ASTMF1929，也即甲苯胺蘭染色滲透實(shí)驗(yàn)。那么該如何進(jìn)行實(shí)驗(yàn)方法的確認(rèn)呢？其實(shí)主要的途徑還是通過和現(xiàn)有類似的標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)方法（對于MDSP，一般來說，其各類性能實(shí)驗(yàn)都可以有數(shù)種方法來檢驗(yàn)，比如包裝完整性實(shí)驗(yàn)）來對比，看看兩者對同一批樣品的實(shí)驗(yàn)結(jié)果是否一致；若是實(shí)驗(yàn)結(jié)果有差距，這個(gè)差距是否在可以被接受的范圍內(nèi)等。 當(dāng)然要想謀求自己設(shè)計(jì)的實(shí)驗(yàn)方法成為

8、行業(yè)測試標(biāo)準(zhǔn)，那么委托權(quán)威的第三方實(shí)驗(yàn)室來進(jìn)行測試并對比分析實(shí)驗(yàn)結(jié)果的有效性是必不可免的，筆者相信，這在國內(nèi)，目前還很少，也很難真正實(shí)現(xiàn)。而且對醫(yī)療器械制造商（MedicalDeviceManufacturer，以下簡稱MDM）來說，這樣并不會(huì)帶來什么實(shí)質(zhì)性的好處，反倒會(huì)有泄漏公司技術(shù)機(jī)密的嫌疑。倒是上游的滅菌包裝材料或系統(tǒng)供應(yīng)商往往出于商業(yè)利益（比如建立良好的行業(yè)聲譽(yù)或者作為一種市場推廣的手段）的考慮，會(huì)嘗試做這種工作，典型的如美國的Dupont公司為其旗下的Tyvek品牌而設(shè)計(jì)的一系列符合滅菌包裝要求的測試方法，有些已經(jīng)轉(zhuǎn)化為ASTM標(biāo)準(zhǔn)，典型的如ASTMF1608，有關(guān)多孔性材料微生物阻

9、隔性的一個(gè)測試標(biāo)準(zhǔn)，而鑒于ASTMF1608操作起來的費(fèi)時(shí)費(fèi)力費(fèi)錢，目前又開發(fā)了一個(gè)新的同類測試方法ASTMF2638-07。二、產(chǎn)品家族（ProductFamily）和最壞情況(WorstCase)的定義和運(yùn)用關(guān)于這兩點(diǎn)，都是在ISO11607-2006里明確提到的。這兩點(diǎn)的目的在實(shí)質(zhì)上是一致的，也即運(yùn)用科學(xué)合理的篩選手段，在保證結(jié)果準(zhǔn)確的前提的下，進(jìn)行最少次數(shù)的實(shí)驗(yàn)嘗試。而其理論支持，其實(shí)也非常簡單，通俗的說，可能就是假設(shè)A大于B，B又大于C，則可以得出A大于C的結(jié)論。具體到實(shí)踐運(yùn)用，對產(chǎn)品家族而言，比如某公司開發(fā)了一個(gè)系列的某類醫(yī)療器械產(chǎn)品，它們又都采用相同的包裝方式，那么依據(jù)產(chǎn)品家族這

10、種理論，可以在這個(gè)系列中找到一個(gè)最有代表性的產(chǎn)品，這種代表性體現(xiàn)在諸如尺寸最大、硬度最高、零部件最多或結(jié)構(gòu)最復(fù)雜、產(chǎn)品最脆等一系列看起來是最容易出問題的地方，這樣可以減少需要測試產(chǎn)品的數(shù)量，從而達(dá)到合理節(jié)約的目的。不難看出，在引用上述產(chǎn)品家族概念時(shí)，當(dāng)談到如何選擇代表性產(chǎn)品的時(shí)候，也自然而然的就引出了最壞情況這個(gè)概念，因?yàn)檫x擇出來的那個(gè)代表性產(chǎn)品，也同時(shí)就是這個(gè)最壞情況的代表。當(dāng)然最壞情況的范疇并不僅僅局限于在產(chǎn)品家族中選取代表性產(chǎn)品這么簡單，它還可以包括在做包裝工藝驗(yàn)證和滅菌工藝驗(yàn)證時(shí)的各種工藝參數(shù)極限值的選取，然后把經(jīng)受過這些工藝參數(shù)的樣品去進(jìn)行預(yù)定的性能實(shí)驗(yàn)，如果這樣的樣品都可以通過這些

11、性能實(shí)驗(yàn)，那么也可以合理的推斷那些只是經(jīng)過合理參數(shù)的正常樣品更有理由通過預(yù)期的性能實(shí)驗(yàn)，這樣不僅在實(shí)驗(yàn)次數(shù)方面有所減少，更多的是在安全性方面有所提高，這也是產(chǎn)品家族和最壞情況這兩種理論運(yùn)用的最重要區(qū)別。三、科學(xué)的設(shè)計(jì)包裝系統(tǒng)性能實(shí)驗(yàn)(PackagingSystemPerformanceTesting)如果各位讀者有所注意，就會(huì)發(fā)現(xiàn)筆者在去年大約同期的時(shí)候就寫過一篇有關(guān)MDSP性能實(shí)驗(yàn)的文章，這也是筆者一開始就涉足研究并努力實(shí)踐的領(lǐng)域。對于醫(yī)療器械滅菌包裝系統(tǒng)（MedicalDeviceSterilizationPackagingSystem）來說，基于其對包裝性能要求的特殊性（主要是要求系統(tǒng)能

12、阻隔微生物并且能夠經(jīng)受預(yù)先設(shè)計(jì)好的將被采用的各類滅菌方式），又可以將這個(gè)系統(tǒng)分為兩個(gè)部分，即屬于內(nèi)包裝系統(tǒng)范疇的無菌阻隔系統(tǒng)（SterilizationBarrierSystem，SBS）和屬于外包裝系統(tǒng)的保護(hù)性包裝系統(tǒng)（ProtectivePackagingSystem，PPS）。相對來說，SBS更為關(guān)鍵，因?yàn)樗氖Ъ匆馕吨麄€(gè)包裝系統(tǒng)的絕對失效；而假如PPS沒有達(dá)到預(yù)期設(shè)計(jì)的目的卻并不一定意味著整個(gè)或整批包裝系統(tǒng)的失效，并且發(fā)現(xiàn)和找尋這種包裝的失效方法很簡單而成本又很低。所以其實(shí)這樣看來，醫(yī)療器械滅菌包裝系統(tǒng)和那些對阻隔性比較敏感的包裝系統(tǒng)，比如特殊食品包裝和藥品包裝一樣，都可以分為內(nèi)包

13、裝系統(tǒng)和外包裝系統(tǒng)，這點(diǎn)和普通工業(yè)品包裝不一樣，也和非常注重緩沖包裝的家電類、汽車零部件類或電子類產(chǎn)品的包裝是有很大不一樣的。而按照筆者純粹的個(gè)人看法，一般把針對MDSP內(nèi)包裝系統(tǒng)的性能實(shí)驗(yàn)分為三大類，即包裝完整性實(shí)驗(yàn)（PackagingIntegrityTesting）、包裝保護(hù)性實(shí)驗(yàn)（ProtectivePackagingTesting）和潔凈開啟性實(shí)驗(yàn)（CleaningPeelTesting）；而針對MDSP外包裝系統(tǒng)的，可能只需要一個(gè)運(yùn)輸包裝實(shí)驗(yàn)的。因有文章對此部分內(nèi)容進(jìn)行過論述，更詳盡內(nèi)容，可參見拙文醫(yī)療器械滅菌包裝系統(tǒng)的一些性能實(shí)驗(yàn)，此文發(fā)表于中國醫(yī)療器械信息2007年第8期上。四

14、、科學(xué)的設(shè)計(jì)穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)(StabilityTesting)穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)對MDSP來說也是一個(gè)老生常談的問題了，筆者同樣寫過專門的文章討論過這個(gè)課題，當(dāng)然需要做出解釋的是下面這幾個(gè)名詞之間的聯(lián)系：穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)（StabilityTesting），老化實(shí)驗(yàn)（AgingTesting）和貨架壽命實(shí)驗(yàn)（或稱為有效期實(shí)驗(yàn)，Shelf-lifeTesting）。雖然筆者不敢妄下結(jié)論，但事實(shí)上在國內(nèi)的醫(yī)療器械界，大部分的看法都是認(rèn)為這三個(gè)指的是同一個(gè)概念，當(dāng)然也有特殊的產(chǎn)品是例外的。MDSP的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)，或稱老化實(shí)驗(yàn)的來歷，源自于ISO11607系列標(biāo)準(zhǔn)。在這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的前后幾個(gè)版本里，一直有這樣一段表述的非常明確

15、的話：“制造商應(yīng)該負(fù)責(zé)證明，產(chǎn)品的最終包裝在經(jīng)受長時(shí)間流通和貯存過程中，只要包裝是未損壞或未打開的，并且是在制造商指定的儲(chǔ)存條件下，在產(chǎn)品標(biāo)注的有效期其包裝應(yīng)維持完整”，這段話應(yīng)該算是產(chǎn)品老化試驗(yàn)最直接的權(quán)威標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)了。但這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)只是提到了應(yīng)該進(jìn)行老化實(shí)驗(yàn)以確保產(chǎn)品有效期的有效性，而并未提及如何進(jìn)行老化實(shí)驗(yàn)的細(xì)節(jié)，畢竟這是個(gè)通則性標(biāo)準(zhǔn)。 其實(shí)以非?？茖W(xué)的角度來分析老化實(shí)驗(yàn)，不難發(fā)現(xiàn)這個(gè)實(shí)驗(yàn)事實(shí)上是一個(gè)系統(tǒng)的、復(fù)雜的和長時(shí)間的樣品環(huán)境調(diào)節(jié)過程，這個(gè)和ASTMD4332里規(guī)定的那些實(shí)驗(yàn)樣品調(diào)節(jié)過程在本質(zhì)上是一致的，就是讓樣品在設(shè)計(jì)好的特定的環(huán)境下經(jīng)過一定時(shí)間的調(diào)節(jié)，然后再對這些經(jīng)過特定環(huán)境調(diào)節(jié)的樣

16、品進(jìn)行必要的物理、化學(xué)、生物和機(jī)械性能等方面的實(shí)驗(yàn)，用以證明樣品經(jīng)過環(huán)境調(diào)節(jié)前后是否存在各類性能上的差距。如果用一句簡單的話來總結(jié)老化實(shí)驗(yàn)的化，那應(yīng)該是：老化實(shí)驗(yàn)是一個(gè)長時(shí)間的、系統(tǒng)的而又不涉及到產(chǎn)品性能實(shí)驗(yàn)的環(huán)境調(diào)節(jié)過程。老化實(shí)驗(yàn)按照性質(zhì)不同可以分為真實(shí)老化試驗(yàn)（RealTimeAgingTesting）和加速老化實(shí)驗(yàn)（AcceleratedAgingTesting），顧名思義，前者就是在常溫環(huán)境下，或者說是在產(chǎn)品預(yù)期的流通倉儲(chǔ)環(huán)境下放置，直到設(shè)計(jì)的有效期期滿為止，在將包裝完整的產(chǎn)品拿出來做相關(guān)的性能實(shí)驗(yàn)，并以這個(gè)性能實(shí)驗(yàn)的結(jié)果和進(jìn)行老化試驗(yàn)前的樣品性能實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行對比，以此來判斷產(chǎn)品的有效

17、期是否設(shè)計(jì)的合理。而加速老化試驗(yàn)則是設(shè)計(jì)一個(gè)特定的老化實(shí)驗(yàn)環(huán)境，從而達(dá)到大大縮短通常都是非常漫長的老化實(shí)驗(yàn)持續(xù)時(shí)間的目的，這個(gè)特定的環(huán)境及縮短時(shí)間的比例之間存在關(guān)聯(lián)性。由此可以看出，真實(shí)老化試驗(yàn)是非常簡單，但需要的時(shí)間非常長，可能并不適合激烈的市場競爭對在時(shí)效性方面的要求，所以就往往要用到加速老化試驗(yàn)，但真實(shí)老化實(shí)驗(yàn)是必不可少的，因?yàn)樗慕Y(jié)果才是最準(zhǔn)確的和權(quán)威的，而加速老化試驗(yàn)的結(jié)果只是個(gè)過渡，當(dāng)真實(shí)老化試驗(yàn)結(jié)果出來后，最終還是要參考真實(shí)老化試驗(yàn)結(jié)果。而對于MDSP的加速老化實(shí)驗(yàn)，筆者首先要聲明的是這是一門模糊科學(xué)，因?yàn)閷?shí)驗(yàn)本身涉及的化學(xué)反應(yīng)過于復(fù)雜化，并且其理論依據(jù)直到目前為止還無法得到科學(xué)

18、權(quán)威的證實(shí)。至于其具體的理論原理和設(shè)計(jì)要求等，可參見筆者去年發(fā)表于中國醫(yī)療器械信息的相關(guān)文章醫(yī)療器械滅菌包裝老化實(shí)驗(yàn)，這里不再贅述！五、包裝工藝的驗(yàn)證(PackagingProcessValidation)關(guān)于MDSP工藝驗(yàn)證的話題，幾乎每個(gè)業(yè)界人士都能說出自己的一大堆獨(dú)特見解，這也足以見這個(gè)內(nèi)容是我們這個(gè)行業(yè)最基礎(chǔ)性的要求了，筆者去年亦有文章討論過這部分內(nèi)容。但另外一個(gè)不容忽視的現(xiàn)實(shí)是，如果讓每個(gè)業(yè)內(nèi)人士都去按照標(biāo)準(zhǔn)法規(guī)的要求寫一份自己最認(rèn)為合理的MDSP工藝驗(yàn)證方案，可能每個(gè)人寫的都會(huì)不一樣，并且相互之間會(huì)差別很大，而且現(xiàn)在很多初入行的業(yè)內(nèi)人士到互聯(lián)網(wǎng)上去尋找相關(guān)的文檔資料，得到的結(jié)果也是各不相同。所有的這些都說明了業(yè)內(nèi)現(xiàn)在在這個(gè)問題上遇到了一個(gè)很大的挑戰(zhàn)，那就是大家都認(rèn)為工藝驗(yàn)證對醫(yī)療器械滅菌包裝來說是必須的，但是在如何設(shè)計(jì)和執(zhí)行上卻相互有很大的分歧。而筆者所給出的關(guān)于這個(gè)問題的看法，也純粹是基于筆者個(gè)人的經(jīng)驗(yàn)學(xué)識(shí)，以及總結(jié)國內(nèi)外同行的一些觀