預(yù)防用生物制品臨床前安全性評價技術(shù)審評一般原則（三）

1、預(yù)防用生物制品臨床前安全性評價技術(shù)審評一般原則（三）    預(yù)防用生物制品臨床前安全性評價技術(shù)審評一般原則 五、結(jié)語 疫苗臨床前安全性評價是以科學(xué)為基礎(chǔ)的、具有內(nèi)在邏輯關(guān)系的、漸進的研究過程，試驗動物的選擇和試驗設(shè)計的科學(xué)性在很大程度上決定了臨床前安全性評價的價值。 雖然科學(xué)的臨床前安全性評價能夠為疫苗的臨床試驗和使用提供大量的信息，但由于動物的感染和免疫應(yīng)答過程不可能與人體完全相同，因此動物試驗在反映臨床安全性時必然存在局限性。但從藥物評價的角度出發(fā)，臨床前安全性評價中動物出現(xiàn)的任何毒性反應(yīng)在臨床試驗中都必須得到充分的重視。六、參考文獻（1）WHO G

2、uidelines on Preclinical Evaluation of Vaccines. 2003.（2）U.S. Department of Health & Human Services, FDA Office of Womens Health and CBER: Workshop on Non-clinical Safety Evaluation of Preventive Vaccines: Recent Advances and Regulatory Considerations (Proceedings) . 2002.（3）EMEA: Note for Guida

3、nce on Preclinical Pharmacological and Toxicological Testing of Vaccines. 1997（4）ICH S6: Preclinical Safety Evaluation of Biotechnology -derived Pharmaceuticals. 1997（5）FDA: Considerations for Reproductive Toxicity Studies for Preventive Vaccines for Infectious Disease Indications(Draft). 2000.（6）FD

4、A: Immunotoxicology Evaluation of Investigational New Drug. 2002.（7）Francois Verdier Non-clinical vaccine safety assessment, Toxicology， 2002：174，3743（8）EMEA Concept Paper: Note for Guidance on Requirements for the Evaluation of New Adjuvants in Vaccines. 2002.七、起草說明（一）關(guān)于起草背景（含技術(shù)背景）的介紹 近年來，隨著新疫苗、新佐劑

5、和新給藥系統(tǒng)的不斷產(chǎn)生，以及疫苗接種人群日益擴大，疫苗的安全性逐漸成為一個日漸重要的問題。創(chuàng)新性疫苗進行臨床前安全性評價現(xiàn)已成為國際上的共識。世界衛(wèi)生組織（WHO）和歐盟藥品管理機構(gòu)（EMEA）均已頒布了關(guān)于疫苗臨床前或非臨床評價的技術(shù)指導(dǎo)原則，WHO在相關(guān)指導(dǎo)原則中指出：臨床前試驗是疫苗從實驗室研究過渡到臨床試驗的先決條件，它包括產(chǎn)品性質(zhì)研究、免疫原性驗證研究和動物安全性研究。美國食品藥品管理局（FDA）目前也在籌備起草疫苗臨床前評價的相關(guān)指導(dǎo)原則。 2002年底之前，國內(nèi)藥品注冊法規(guī)并沒有要求預(yù)防用生物制品（疫苗）進行臨床前安全性評價。2002年底國家食品藥品監(jiān)督管理局頒布的藥品注冊管理辦

6、法（試行）首次明確提出“根據(jù)疫苗的使用人群、疫苗特點、接種劑量、免疫毒性等，提供有關(guān)的毒性試驗研究資料”。疫苗（尤其是創(chuàng)新性疫苗）為什么要進行臨床前安全性評價？其原因主要基于以下幾點：1 首先，從新藥研究和開發(fā)的角度，疫苗作為一類特殊的藥品，在從試驗室研究階段到臨床試驗階段的開發(fā)過程中，通過動物試驗來考察其安全性，為臨床試驗提供安全性方面的信息，符合新藥開發(fā)的一般規(guī)律。目前大部分疫苗開發(fā)過程中臨床前安全性評價的缺失，更多的是一種“仿制”開發(fā)思路的體現(xiàn)。對于創(chuàng)新性疫苗而言，這種開發(fā)模式在科學(xué)性上有失嚴謹。2 由于大部分疫苗的使用人群是健康人群，尤其是健康兒童，因此從藥物評價的角度出發(fā)，對于疫苗安

7、全性方面的要求應(yīng)高于一般治療性藥物。在臨床前研究階段缺少安全性評價，可能會為健康受試者，尤其是健康兒童受試者帶來未預(yù)見的風(fēng)險。3 隨著生物技術(shù)和免疫學(xué)的發(fā)展，疫苗的開發(fā)水平不斷提高，除傳統(tǒng)的減毒、滅活疫苗外，亞單位疫苗、糖蛋白結(jié)合疫苗，以及重組蛋白疫苗、DNA疫苗和病毒載體疫苗不斷涌現(xiàn)。這些疫苗由于其自身制備工藝的特點，與傳統(tǒng)疫苗相比，可能帶來額外的安全性方面的擔(dān)憂。4 此外，回顧現(xiàn)有疫苗的臨床使用情況，疫苗并不僅僅引起過敏、局部疼痛或發(fā)熱等使用人群可以接受的不良反應(yīng)。國外研究報道，Lyme疫苗可能引起自身免疫性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生，流感疫苗可能與Guillain-Barré癥有關(guān)?；谝陨?/p>

8、考慮，為降低臨床受試者的風(fēng)險，在新疫苗的開發(fā)過程中，對疫苗進行臨床前安全性評價十分必要。（二） 指導(dǎo)原則起草的指導(dǎo)思想和一般原則 由于長期以來國內(nèi)在疫苗臨床前安全性評價方面的工作開展不多，藥品注冊管理部門和大多數(shù)疫苗研制生產(chǎn)單位對如何進行預(yù)防用生物制品的毒理學(xué)研究缺少明確的思路。本指導(dǎo)原則力求能夠在這方面為藥品評價部門和疫苗研制生產(chǎn)單位提供原則性的技術(shù)參考，以助于有效發(fā)揮臨床前安全性評價的作用，合理地降低疫苗臨床受試者和上市后使用者承擔(dān)的風(fēng)險。 本指導(dǎo)原則在起草過程中參考了WHO、FDA和EMEA的相關(guān)疫苗臨床前安全性評價技術(shù)指導(dǎo)原則和文獻，大量借鑒了其中的科學(xué)內(nèi)涵，同時也考慮到國內(nèi)對于疫苗臨

9、床前安全性評價的認識水平，以及現(xiàn)實的評價和研究水平，以期本指導(dǎo)原則能夠最大程度地符合中國的目前的國情條件。 一篇指導(dǎo)原則不可能適用于所有的新藥的所有情況，本指導(dǎo)原則亦然。本指導(dǎo)原則僅代表藥品審評中心目前對于疫苗臨床前安全性評價的基本認識，它具有原則性，但這種原則性并不是僵化的。每種疫苗都具有自身的特點，指導(dǎo)原則不是疫苗研制、生產(chǎn)單位都必須遵守的“八股格式”，疫苗研制和生產(chǎn)單位應(yīng)將“以科學(xué)為基礎(chǔ)和具體問題具體分析”作為疫苗開發(fā)的基本思路，這也是本指導(dǎo)原則起草過程中一貫堅持的基本原則。（三） 與其它指導(dǎo)原則的關(guān)聯(lián)性及適用范圍 本指導(dǎo)原則適用于預(yù)防用滅活疫苗、減毒活疫苗、純化疫苗、重組DNA技術(shù)制備

10、的抗原疫苗、結(jié)合疫苗、合成肽疫苗，以及使用新佐劑的疫苗的臨床前動物安全性評價，但不涉及治療性疫苗的有關(guān)內(nèi)容。另外，有關(guān)DNA疫苗和病毒載體疫苗的動物安全性評價請參見國家食品藥品監(jiān)督管理局頒布的預(yù)防用DNA疫苗臨床前研究技術(shù)指導(dǎo)原則和預(yù)防用以病毒為載體的活疫苗制劑的技術(shù)指導(dǎo)原則。（四） 內(nèi)容設(shè)置的說明 本指導(dǎo)原則在內(nèi)容上主要分為概述、適用范圍、試驗設(shè)計中需考慮的重要問題、研究內(nèi)容、其它特殊考慮及結(jié)語等幾個主要部分?！案攀霾糠帧敝饕U述有關(guān)的概念、疫苗臨床前安全性評價的目的以及起草本指導(dǎo)原則的目的和基本思路等內(nèi)容?！霸囼炘O(shè)計中需考慮的重要問題”部分是針對相關(guān)動物、免疫毒性這兩個試驗設(shè)計中最重要的因

11、素的闡述，并同時明確提出了“具體問題具體分析”的審評和研發(fā)的基本原則。“研究內(nèi)容”部分是對于每個安全性研究項目的相對詳細的論述。“其它特殊考慮”則闡述與安全性評價密切相關(guān)的免疫原性研究和有關(guān)佐劑的內(nèi)容。 本指導(dǎo)原則在撰寫過程中，一方面重點突出了預(yù)防用生物制品的臨床前安全性評價的特點，適當(dāng)省略了與化學(xué)藥品和一般治療用生物制品的相同之處；另一方面，也盡量體現(xiàn)藥品審評工作的理念和重點關(guān)注的問題，希望能夠?qū)鴥?nèi)創(chuàng)新性疫苗的開發(fā)能夠有所幫助。（五）有關(guān)數(shù)據(jù)和資料來源的說明本指導(dǎo)原則起草過程中最主要的信息來源包括：Recent Advances and Regulatory Considerations

12、(US，2002) ，WHO Guidelines on Preclinical Evaluation of Vaccine (WHO，2003)，Note for Guidance on Preclinical Pharmacological and Toxicological Testing of Vaccines（EMEA，1997）,以及Preclinical Safety Evaluation of Biotechnology -derived Pharmaceuticals（ICHS6，1997）。（六） 有關(guān)重要問題的討論過程及結(jié)果1 指導(dǎo)原則的整體結(jié)構(gòu)框架 指導(dǎo)原則的整體結(jié)構(gòu)框

13、架經(jīng)過討論后，部分內(nèi)容進行了合并調(diào)整，目前認為現(xiàn)在的結(jié)構(gòu)較為合理。2 動物種系的選擇 部分專家認為除指導(dǎo)原則中闡述的一般規(guī)律外，應(yīng)該考慮部分疫苗的動物毒理試驗需要使用幼年動物。但考慮到目前尚不清楚幼年動物免疫器官的發(fā)育狀態(tài)，及其與嬰兒或兒童之間的差別，因此目前不推薦僅采用幼年動物進行毒理學(xué)研究。3 臨床前安全性評價的劑量 經(jīng)討論認為，對于敏感動物，疫苗在一定劑量范圍內(nèi)存在量效關(guān)系，低于最低有效量，則不產(chǎn)生抗體，高于最高有效量，則出現(xiàn)免疫抑制。因此有必要首先通過免疫原性試驗篩選出有效的劑量范圍，分別或同時以人用接種劑量和動物最高有效接種劑量進行毒理試驗。4 佐劑的安全性評價 曾有觀點認為新佐劑應(yīng)

14、該象新輔料一樣進行完整的毒理學(xué)研究，經(jīng)討論認為，佐劑與輔料的作用原理不同，考察佐劑的藥代動力學(xué)過程和組織分布對佐劑的實際應(yīng)用作用不明顯。5 豚鼠過敏試驗 盡管目前用豚鼠過敏試驗的結(jié)果與臨床的相關(guān)性并不很好，但經(jīng)討論認為這個試驗至少對部分疫苗可以起到一定的提示作用，因此應(yīng)將豚鼠過敏試驗列入指導(dǎo)原則中。（七） 有爭議待解決問題的介紹及目前的基本認識和思路 在本指導(dǎo)原則的起草和討論過程中，疫苗應(yīng)在何種情況下進行生殖毒性試驗問題引起了較大的爭議。 FDA、EMEA及WHO對疫苗的生殖毒性研究要求非常嚴格，認為凡接種人群包括孕婦和有懷孕可能婦女的疫苗均應(yīng)進行生殖毒性研究。 經(jīng)專家討論認為針對孕婦的疫苗需要進行生殖毒性試驗。但對于其它使用范圍的疫苗，產(chǎn)生了很大的分歧。一種觀點認為動物致畸試驗非常復(fù)雜，而且動物試驗結(jié)果陰性，不能代表孕婦使用一定安全；以往的疫苗沒有進行類似研究，到目前為止臨床上也沒有出現(xiàn)嚴重的后果。另一種觀點則認為目前用于腫瘤的疫苗都進行了有關(guān)的研究，預(yù)防用疫苗的使用者是健康人，對于健康人而言，生殖毒性是不能容忍的；雖然到目前為止尚未發(fā)現(xiàn)疫苗產(chǎn)生嚴重的與生殖毒性有關(guān)的不良反應(yīng)，但不能保證下一個疫苗不具有生殖毒性。如果不進行生殖毒性試驗，注冊申請人和受試者都將承擔(dān)巨大風(fēng)險。 目前，本指導(dǎo)原則提出“擬用于兒童的疫苗一般不用進行