PMF診治最新共識2015

1、專家共識：原發(fā)性骨髓纖維化診斷與治療近年來原發(fā)性骨髓纖維化（PMF）的研究進(jìn)展迅猛，為給我國血液科醫(yī)生提供規(guī)范化的臨床實(shí)踐指導(dǎo)，由中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會白血病淋巴瘤學(xué)組牽頭組織國內(nèi)相關(guān)專家，從循證醫(yī)學(xué)角度出發(fā)，經(jīng)廣泛征求意見并反復(fù)多次修改，在PMF的診斷程序、實(shí)驗(yàn)室檢查、診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療原則等方面最終達(dá)成共識。一、名詞和術(shù)語按骨髓纖維化（MF）研究和治療國際工作組（IWG-MRT）達(dá)成的術(shù)語共識，推薦使用PMF、真性紅細(xì)胞增多癥后MF（Post-PV MF）和原發(fā)性血小板增多癥（ET）后MF（Post-ET MF）。二、診斷程序1病史采集：必須仔細(xì)詢問患者年齡、有無栓塞病史、有無心血管高危因素（如

2、高血壓、高血脂、糖尿病、吸煙和充血性心力衰竭），有無疲勞、早飽感、腹部不適、皮膚瘙癢和骨痛，有無活動力、注意力、此前1年內(nèi)體重下降情況，有無不能解釋的發(fā)熱（>37.8 ）或重度盜汗及其持續(xù)時間，家族有無類似患者等。建議采用骨髓增殖性腫瘤總癥狀評估量表（MPN-SAF-TSS）對患者進(jìn)行癥狀負(fù)荷評估。2實(shí)驗(yàn)室檢查：以下實(shí)驗(yàn)室檢查應(yīng)作為疑診PMF患者必檢項(xiàng)目：外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)；骨髓穿刺涂片和外周血涂片分類計(jì)數(shù)；骨髓活檢病理細(xì)胞學(xué)分析和網(wǎng)狀纖維（嗜銀）染色；染色體核型分析；JAK2、MPL和CALR基因突變和BCR-ABL融合基因檢測，TET2、ASXL1、SRSF2、EZH2、IDH1/2、D

3、NMT3A等基因突變作為備選檢查推薦；血清EPO水平測定；肝臟、脾臟超聲或CT檢查。有條件單位推薦應(yīng)用MRI測定患者脾臟容積。三、診斷標(biāo)準(zhǔn)1MF分級標(biāo)準(zhǔn)：MF的診斷有賴于骨髓活檢，為了保證準(zhǔn)確病理分析，活檢組織長度至少應(yīng)1.5 cm，采用石蠟包埋，切片厚度為34 m。MF分級標(biāo)準(zhǔn)采用歐洲MF分級共識標(biāo)準(zhǔn)（表1）。表12PMF的診斷標(biāo)準(zhǔn)：采用2014年修訂的WHO （2008）診斷標(biāo)準(zhǔn)（表2）。由于80%90的PMF患者有JAK2 V617F、CALR或MPL基因突變，因此，修訂標(biāo)準(zhǔn)中將WHO（2008）PMF主要診斷標(biāo)準(zhǔn)中第3條修訂為"有JAK2、CALR或MPL突變"，在

4、次要診斷標(biāo)準(zhǔn)增加"有克隆性標(biāo)志（如異常染色體核型）或無反應(yīng)性骨髓纖維化證據(jù)"。表2 導(dǎo)致反應(yīng)性骨髓纖維化的常見原因有感染、自身免疫性疾病或其他慢性炎性疾病、毛細(xì)胞白血病或其他淋系腫瘤、骨髓增生異常綜合征（MDS）、轉(zhuǎn)移性腫瘤或中毒性（慢性）骨髓疾患。纖維化前期（prefibrotic）PMF應(yīng)與ET進(jìn)行鑒別，二者的鑒別主要是依靠骨髓活檢病理細(xì)胞學(xué)形態(tài)分析："真正"ET患者年齡調(diào)整后的骨髓增生程度無或輕微增高，髓系和紅系造血無顯著增生，巨核細(xì)胞胞質(zhì)和細(xì)胞核同步增大，體積大至巨大，細(xì)胞核高度分葉（鹿角狀），嗜銀染色纖維化分級常為MF-0；纖維化前期

5、PMF患者年齡調(diào)整后的骨髓增生程度顯著增高，髓系造血顯著增生，紅系造血減低，巨核細(xì)胞細(xì)胞核體積的增大超過胞質(zhì)，體積小至巨大，成簇分布，細(xì)胞核低分葉呈云朵狀，嗜銀染色纖維化分級常為MF-0或MF-1。有血細(xì)胞減少的纖維化前期和纖維化期PMF應(yīng)與MDS合并MF進(jìn)行鑒別診斷8：近50的MDS患者骨髓中有輕中度網(wǎng)狀纖維增多（MF-0或MF-1），其中10%15的患者有明顯纖維化（MF-2或MF-3），與PMF不同的是，MDS合并MF常為全血細(xì)胞減少，異形和破碎紅細(xì)胞較少見，骨髓常示明顯三系發(fā)育異常，膠原纖維形成十分少見，而且常無肝脾腫大。四、預(yù)后判斷標(biāo)準(zhǔn)PMF患者確診后應(yīng)根據(jù)國際預(yù)后積分系統(tǒng)（IPSS

6、）、動態(tài)國際預(yù)后積分系統(tǒng)（DIPSS）或DIPSS-Plus預(yù)后積分系統(tǒng)（表3）對患者進(jìn)行預(yù)后分組。IPSS適合初診患者，而DIPSS和DIPSS-Plus則適合患者病程中任一時間的預(yù)后判定。IPSS和DIPSS均不適合Post-PV MF和Post-ET MF患者的預(yù)后判定，國際上迄今尚無適合Post-PV MF和Post-ET MF患者預(yù)后判定的積分系統(tǒng)。表3 針對中國PMF患者特征修訂的IPSS（IPSS-Chinese）或DIPSS（DIPSS-Chinese）積分如下： IPSS或DIPSS低危組積0分；IPSS或DIPSS中危-1、觸診脾臟腫大或PLT <100&#

7、215;109/L積1分；IPSS或DIPSS中危-2積2分；IPSS或DIPSS高危積3分。依據(jù)積分分為低危（01分）、中危（23分）和高危（45分）三組。五、治療PMF患者面臨一系列臨床問題，如貧血、脾臟腫大、體質(zhì)性癥狀、癥狀性髓外造血等，應(yīng)盡早確認(rèn)這些臨床問題并給予適當(dāng)處理。1如何治療貧血：HGB <100 g/L時應(yīng)開始貧血治療?，F(xiàn)今已證實(shí)對PMF貧血有效的藥物有糖皮質(zhì)激素、雄激素、EPO和免疫調(diào)節(jié)劑，但所有這些藥物均有不足之處，目前尚未進(jìn)行臨床對照試驗(yàn)。雄激素可使1/31/2患者的貧血得到改善，糖皮質(zhì)激素可使1/3嚴(yán)重貧血或血小板減少的患者得到改善，因此，伴貧血和（或）血小板減

8、少的患者初治時可聯(lián)合雄激素（司坦唑醇6 mg/d或達(dá)那唑200 mg每日3次口服）和糖皮質(zhì)激素（潑尼松30 mg/d），至少3個月。如果療效好，雄激素繼續(xù)使用，糖皮質(zhì)激素逐漸減量。EPO治療PMF的觀點(diǎn)尚不統(tǒng)一。有作者對已發(fā)表文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析的結(jié)論是EPO治療PMF貧血的有效率為30%40%。主要適用于血清EPO < 100 U/L的貧血患者，常用劑量為每周30 00050 000 U。沙利度胺單藥用量為100400 mg/d。小劑量沙利度胺（50 mg/d）聯(lián)合潑尼松（0.5 mg·kg-1·d-1）較單用沙利度胺能提高療效并減少不良反應(yīng)。來那度胺單藥治療MF的

9、期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，貧血、脾大和血小板減少的有效率分別為22%、33%和50%。在來那度胺（PLT < 100 × 109/L患者起始劑量為5 mg/d，PLT 100 × 109/L患者起始劑量為10 mg/d，連續(xù)服用21 d、停藥7 d，28 d為1周期）聯(lián)合潑尼松（30 mg/d）的期臨床試驗(yàn)中，貧血和脾大的有效率分別為30%和42%。2如何治療脾大：有癥狀的脾臟腫大患者的首選藥物是羥基脲，該藥也用于控制有癥狀的血小板增多和（或）白細(xì)胞增多。脾區(qū)照射只能暫時獲益。脾切除術(shù)仍為藥物治療無效的脾臟腫大患者可行的治療選擇。羥基脲縮脾的有效率約為40%。羥基脲治療無效

10、的患者可改用其他骨髓抑制劑，如靜脈克拉屈濱（5 mg·m-2·d-1，輸注2 h，連用5 d， 1個月為1個療程，重復(fù)46個療程），口服馬法蘭（2.5 mg每周3次）或口服白消安（26 mg/d，密切監(jiān)測血常規(guī)）。相對而言，在PMF治療中，干擾素-的耐受性差且療效有限。受累區(qū)放射治療可緩解肝、脾腫大所致的飽脹癥狀，但癥狀緩解時間較短（中位期間36個月）。脾區(qū)照射的總劑量為0.10.5 Gy（分為510次照射），可出現(xiàn)因血細(xì)胞減少而致的10以上的死亡率。對于藥物治療無效的有癥狀的脾臟腫大患者可考慮脾切除術(shù)。3如何治療體質(zhì)性癥狀：當(dāng)前推斷細(xì)胞因子的異常產(chǎn)生與PMF相關(guān)體質(zhì)性癥狀

11、和惡病質(zhì)有因果關(guān)系。PMF患者的體質(zhì)性癥狀可很嚴(yán)重，須視為一個重要的治療指征。針對脾臟腫大的治療?？刹糠志徑怏w質(zhì)性癥狀。蘆可替尼（Ruxolitinib）可顯著改善PMF的體質(zhì)性癥狀。4如何治療非肝脾內(nèi)的造血：胸椎椎體是PMF患者非肝脾性髓外造血（EMH）的最常見部位。其他的部位包括淋巴結(jié)、肺、胸膜、小腸、腹膜、泌尿生殖道和心臟。當(dāng)出現(xiàn)臨床癥狀時，可采用低劑量病灶局部放療（0.11.0 Gy，分為510次照射）。目前，低劑量放療是PMF相關(guān)非肝脾EMH的治療選擇。5脾切除術(shù)：PMF脾切除術(shù)的圍手術(shù)期死亡率為5% 10%，術(shù)后并發(fā)癥見于約50的患者。并發(fā)癥包括手術(shù)部位出血、血栓形成、膈下膿腫、肝

12、臟加速腫大、血小板極度增多和伴原始細(xì)胞過多的白細(xì)胞增多?？紤]脾切除的患者須體能狀況良好且無彌漫性血管內(nèi)凝血的臨床或?qū)嶒?yàn)室證據(jù)。脾切除術(shù)的指征包括有癥狀的門脈高壓（如靜脈曲張出血、腹水），藥物難治的顯著脾腫大伴疼痛或合并嚴(yán)重惡病質(zhì)，以及依賴輸血的貧血。相反，嚴(yán)重的血小板減少是即將發(fā)生白血病轉(zhuǎn)化的標(biāo)志，切脾對此類患者的總體預(yù)后不會有良好的影響。脾切除術(shù)前推薦的預(yù)防性措施包括給予降細(xì)胞藥物和抗凝藥物。應(yīng)維持PLT < 400 × 109/L，因?yàn)樾g(shù)后可能出現(xiàn)極度血小板增多。建議由有經(jīng)驗(yàn)的外科小組進(jìn)行手術(shù)。6JAK2抑制劑：2010年首次報(bào)道蘆可替尼對MF患者有效。2個大系列的期臨床試

13、驗(yàn)COMFORT-1和COMFORT-2進(jìn)一步肯定了蘆可替尼在縮脾和改善MF相關(guān)癥狀的療效，而且證實(shí)蘆可替尼與現(xiàn)有常規(guī)MF治療藥物相比，可顯著延長患者的總體生存期。2011年11月和2012年8月，美國FDA和歐盟EMA分別批準(zhǔn)蘆可替尼用于治療MF患者。中國（63例）、韓國、日本和中國臺灣地區(qū)的國際多中心期臨床試驗(yàn)結(jié)果基本與COMFORT-1和COMFORT-2相似。英國骨髓纖維化研究和診治指南（2014）推薦MF患者在以下情況首選蘆可替尼治療：癥狀性脾臟腫大；影響生活質(zhì)量的MF相關(guān)癥狀；MF導(dǎo)致的肝臟腫大和門脈高壓。治療前PLT>200×109/L患者推薦起始劑量為20 mg

14、每日2次；PLT（100200）× 109/L患者推薦起始劑量為15 mg每日2次；PLT（50<100）× 109/L患者推薦起始劑量為5 mg每日2次。前4周不應(yīng)增加劑量，調(diào)整劑量間隔至少2周，最大用量為25 mg每日2次。治療過程中PLT<100 ×109/L應(yīng)考慮減量；PLT<50 × 109/L或中性粒細(xì)胞絕對值<0.5 × 109/L應(yīng)停藥。蘆可替尼最常見的血液學(xué)不良反應(yīng)為3/4級的貧血、血小板減少以及中性粒細(xì)胞減少，但極少導(dǎo)致治療中斷。治療過程中出現(xiàn)貧血的患者可加用EPO或達(dá)那唑。停藥應(yīng)在710 d內(nèi)逐漸減

15、停，應(yīng)避免突然停藥，推薦停藥過程中加用潑尼松2030 mg/d。7異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）：allo-HSCT是目前唯一可能治愈PMF的治療方法，但有相當(dāng)高的治療相關(guān)死亡率和罹病率。常規(guī)強(qiáng)度預(yù)處理的allo-HSCT患者的1年治療相關(guān)死亡率約30%，總體生存率為50%。減低強(qiáng)度預(yù)處理者，5年中位生存率約為45%，與治療相關(guān)和復(fù)發(fā)相關(guān)死亡率相近。與之相比，最近的一項(xiàng)研究顯示，符合移植條件（IPSS高危或中危-2患者，<60歲）但未行HSCT的PMF患者，1年和3年生存率分別為71%95和55%77%。對于預(yù)計(jì)中位生存期短于5年且符合移植條件者，應(yīng)權(quán)衡allo-HSCT相關(guān)合并癥的風(fēng)險(xiǎn)。這將包括IPSS高危（中位生存期約27個月）或中危-2（中位生存期約48個月）患者，以及輸血依賴（中位生存期約20個月）或有不良細(xì)胞遺傳學(xué)異常（中位生存期約40個月）的患者。還必須考慮其他可導(dǎo)致allo-HSCT失敗的不良因素：紅細(xì)胞輸注負(fù)荷，重度脾大，使用非HLA相合的同胞供者，HSCT合并疾病指數(shù)（HCT-CI）評分高，高齡，疾病晚期和非HLA完全相合的無關(guān)供者。如選擇allo-HSCT，應(yīng)咨詢有豐富HSCT經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生。8急變期的治療：該期患者的任何治療效果都很差，應(yīng)考慮試驗(yàn)性或姑息性治療。