肺癌簡(jiǎn)介ppt課件

1、肺癌肺癌簡(jiǎn)介： 肺癌是發(fā)病率和死亡率增長(zhǎng)最快，對(duì)人群健康和生命威脅最大的惡性腫瘤之一。1.男性肺癌發(fā)病率和死亡率均占所有惡性腫瘤的第一位，女性占第二位。2.肺癌病因尚不完全明確，有研究證明：長(zhǎng)期大量吸煙者患肺癌的概率是不吸煙者的10-20倍，吸煙的年齡越小，患肺癌的幾率越高。3.近年來(lái)被動(dòng)吸煙者患肺癌的機(jī)率也明顯增加。4.城市居民肺癌發(fā)病率比農(nóng)村高，可能與城市的大所污染和煙塵中含有致癌物質(zhì)有關(guān)。因此應(yīng)該提倡不吸煙并加強(qiáng)城市環(huán)境衛(wèi)生工作。1肺癌肺癌定義： 肺癌（Lung cancer)發(fā)生于支氣管粘膜上皮，亦稱支氣管肺癌。指的是發(fā)生于肺實(shí)質(zhì)的癌癥，一般而言不包含其它起源的中胚層腫瘤，或者其它惡性

2、腫瘤如類癌、惡性淋巴瘤、或是轉(zhuǎn)移自其它來(lái)源的腫瘤。2肺癌分類根據(jù)生物學(xué)特性肺癌可分為： 純小細(xì)胞肺癌（肺燕麥細(xì)胞癌） 小細(xì)胞肺癌 小細(xì)胞肺癌混合鱗癌 混合型小細(xì)胞肺癌 小細(xì)胞肺癌合并腺癌 肺腺癌 非小細(xì)胞肺癌 肺鱗癌 肺大細(xì)胞癌SCLC NSCLCSCLC：一種特殊病理學(xué)類型的原發(fā)型肺癌，有明顯的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移傾向，預(yù)后差，但多數(shù)病人對(duì)放化療敏感。NSCLC：除SCLC以外的其它病理學(xué)類型的原發(fā)性肺癌，如肺鱗癌、肺腺癌、肺大細(xì)胞癌等。3肺癌病因肺癌病因：1.吸煙：煙草中的多鏈芳香烴類化合物（苯并芘）和亞銷胺均有很強(qiáng)的致癌活性?？赏ㄟ^(guò)多種機(jī)制導(dǎo)致支氣管上皮細(xì)胞DNA損傷，使得癌基因（如RAS）激活和抑

3、癌基因（如P53、FHIT等）失活，進(jìn)而引起細(xì)胞轉(zhuǎn)化，最終癌變2.職業(yè)和環(huán)境接觸：如常期職業(yè)接觸鋁制品副產(chǎn)品、石棉、砷、鉻化合物、焦碳爐等。3.電離輻射：如礦內(nèi)氡及其子體濃度過(guò)高誘發(fā)支氣管小細(xì)胞癌。4.既往肺部感染：如肺結(jié)核、支氣管擴(kuò)張等5.大氣污染：工業(yè)和交通發(fā)達(dá)區(qū)，石油、煤和瀝青公路塵埃等產(chǎn)生的含有苯并芘致癌烴等有害物污染大氣。6.遺傳因素：家族聚集、遺傳易感性及免疫功能低下等。4肺癌的臨床表現(xiàn) 肺癌的臨床表現(xiàn)：1.局部癥狀：咳嗽、痰中帶血或咯血、胸痛、胸悶、氣急、聲音撕?jiǎn)?.全身癥狀：發(fā)熱、消瘦和惡病質(zhì)3.肺外癥狀：肺源性骨關(guān)節(jié)增生癥、與腫瘤有關(guān)的異位激素分泌綜合征等4.外侵和轉(zhuǎn)移癥狀：

4、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、胸膜受侵轉(zhuǎn)移、上腔靜脈綜合癥、腎轉(zhuǎn)移、消化道轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移等多臟器轉(zhuǎn)移5肺癌診斷診斷：1.X線檢查：2.支氣管鏡檢查：3.細(xì)胞學(xué)檢查：主要指痰細(xì)胞學(xué)檢查4.剖胸探查術(shù)5.ECT檢查6.縱隔鏡檢查6肺癌的臨床檢驗(yàn)肺癌臨床檢驗(yàn)的重要指標(biāo)：1.CEA：癌胚抗原，一種廣譜性腫瘤標(biāo)志物2.NSE（神經(jīng)特異性烯醇化酶）：NSCLC的首選標(biāo)志物3.CYFRA21-1（細(xì)胞角蛋白片段19）：對(duì)肺鱗癌診斷高敏。4.SCC（鱗狀細(xì)胞癌抗原）：對(duì)肺鱗癌療效監(jiān)測(cè)和預(yù)后判斷有一定價(jià)值。7肺癌的分期（版本較老）臨床上常用的是TNM分期系統(tǒng)。該系統(tǒng)是應(yīng)用最廣泛的、對(duì)腫瘤播散范圍進(jìn)行分期的評(píng)估體系。腫瘤（Tumou

5、r）、淋巴結(jié)（Node）與轉(zhuǎn)移（Metastasis） T：1.T0:表明癌癥只限于氣道通路的內(nèi)層細(xì)胞，無(wú)擴(kuò)散，就是平時(shí)講的原位癌2.T1:腫瘤大小3cm,無(wú)擴(kuò)散，無(wú)累及其它器官3.T2:腫瘤大小3cm擴(kuò)散到臟層胸膜，累及主要支氣管，部分阻塞所道4.T3:累及一側(cè)主要支氣管，擴(kuò)散到胸壁、膈肌、縱隔胸膜等，癌癥已經(jīng)造成肺炎或全肺萎縮，以上癥狀出現(xiàn)一種即為T35.T4:擴(kuò)散到縱隔、心臟、氣管、脊柱等，在同一個(gè)肺葉里有兩個(gè)或兩個(gè)以上獨(dú)立的腫瘤結(jié)節(jié)，有惡性性質(zhì)的胸水，以上癥狀出現(xiàn)一個(gè)即為T48肺癌的分期（版本較老） N： 1.N0:沒(méi)有擴(kuò)散到淋巴結(jié) 2.N1:只擴(kuò)散到肺內(nèi)、肺門淋巴結(jié) 3.N2:已擴(kuò)散

6、到氣管周圍淋巴結(jié)或縱膈淋巴結(jié)，累及的淋巴結(jié)位置位于患肺同側(cè) 4.N3:擴(kuò)散到同側(cè)或者對(duì)側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)，和（或）擴(kuò)散到患肺對(duì)側(cè)肺門或者縱隔淋巴結(jié) M： M0：沒(méi)有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 M1：遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（M1a:在對(duì)側(cè)肺葉內(nèi)有其他轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)；伴有胸膜結(jié)節(jié)的腫瘤或惡性胸腔（或心包）積液。M1b:遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移）9肺癌的分期（版本較老） TNM綜合分期： 1.0期：T0；N0；M0 2.IA期：T1；N0；M0 3.IB期：T2；N0；M0 4.IIA期：T1；N1；M0 5.IIB期：T2；N1；M0或T3；N0；M0 6.IIIA期：T1；N2：M0或T3；N2；M0或T3；N1；M0或T3；N3；M0 7.IIIB期

7、：任何T；N3；M0或T4；任何N；M0 8.IV期：任何T；任何N；M110肺癌的治療（簡(jiǎn)述）1.化療：化療是肺癌的主要治療方法，90%以上的肺癌需要接受化療?；煂?duì)SCLC的療效無(wú)論早期或晚期均較肯定。化療也是治療NSCLC的主要手段，其腫瘤緩解率為40%-50%，化療一般不能治愈NSCLC，只能延長(zhǎng)患者生存和改善生活質(zhì)量?；煼种委熜院洼o助性化療，根據(jù)不同組織學(xué)分類選用不同化療藥物和方案。2.放療：放療對(duì)SCLC效果最佳，鱗狀細(xì)胞癌次之，腺癌最差。放療是一種局部治療，常需要聯(lián)合化療，根據(jù)不同情況采取同步放化療或交替化放療。放療分為根治治療、姑息治療、術(shù)前新輔助治療、術(shù)后輔助放療及腔內(nèi)放療

8、。3.肺癌的外科治療：肺癌外科治療主要適合于早中期（III期）肺癌、IIIa期肺癌和腫瘤局限在一側(cè)胸腔的部分選擇性的IIIb期肺癌。4.靶向及聯(lián)合治療：11非小細(xì)胞肺癌生物靶向治療藥物 酪氨酸激酶抑制劑靶點(diǎn)： 1.針對(duì)EGFR的TKI：吉非替尼（易瑞沙）、厄洛替尼（特羅凱）、阿法替尼，主要通過(guò)抑制酪氨酸激酶內(nèi)源性受體的活性而達(dá)到抑制EGFR的表達(dá)。吉非替尼可用在進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移型NSCLC，并且EGFR突變陽(yáng)性患者中的一線治療。 2.針對(duì)ALK重排的TKI：克唑替尼（以ALK、ROS1、MET為靶點(diǎn)的小分子抑制劑，用于ALK重排的晚期NSCLC患者）、色瑞替尼（以ALK、和IGF-1為靶點(diǎn)的小分子

9、抑制劑，用于ALK陽(yáng)性的克唑替尼治療后進(jìn)展或無(wú)法難受的患者） 抗腫瘤血管生成：如貝伐珠單抗，可和VEGF結(jié)合干涉腫瘤血管的生成。 國(guó)產(chǎn)藥：鹽酸?？颂婺?，我國(guó)完全自主研發(fā)的EGFR-TKI抑制劑，適用于既往接受過(guò)至少一個(gè)含鉑方案化療失敗后的晚期NSCLC。12與NSCLC相關(guān)基因 人類表皮生長(zhǎng)因子受體（Human epidermal growth factor receptor,HER/erbB)家族是酪氨酸激酶受體，他們包括4種同源的跨膜蛋白，各成員酪氨酸激活性域高度保守，結(jié)構(gòu)和功能具有很高同源性，是受體間相互作用及交叉激活的分子結(jié)構(gòu)。 HER1(erbB1或EGFR） HER2(erbB2或

10、Neu) HER3(erbB3) Her4(erbB4)HER/erbB13EGFR EGFR：是一個(gè)巨大的跨膜糖蛋白，分子量為180KDa，本身有酪氨酸激酶活性，一旦與表皮生長(zhǎng)因子（EGF）組合可啟動(dòng)細(xì)胞核內(nèi)相關(guān)基因，從而促進(jìn)細(xì)胞分裂增殖。胃癌、膀胱癌、頭頸鱗癌等EGFR表達(dá)增高。 2004年表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）突變被發(fā)現(xiàn)并成為晚期NSCLC患者個(gè)體化治療的基礎(chǔ)。這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)證實(shí)了EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI）對(duì)EGFR突變患者具有較高的腫瘤緩解率及持久的疾病控制。現(xiàn)在已成為具有EGFR突變患者的標(biāo)準(zhǔn)一線治療。EGFR-TKI治療肺癌的中位無(wú)疾病進(jìn)展生存期（PFS）為8.4-13.6

11、個(gè)月，中位總生存期為22-38個(gè)月。1415ALK（間變性淋巴瘤激酶） 間變性淋巴瘤激酶（ALK）基因，首次發(fā)現(xiàn)是在間變性大細(xì)胞淋巴瘤中，是2號(hào)、5染色體轉(zhuǎn)位融合的一部分。隨后在NSCLC細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，包含了ALK基因的染色體2p段發(fā)生部分倒位或易位而形成融合基因。ALK+的NSCLC靶向治療主要通過(guò)抑制激活的ALK酪氨酸激酶蛋白。治療ALK陽(yáng)性的NSCLC的第一步是在診斷活檢標(biāo)本中確定ALK的融合基因。 檢測(cè)方法：ALK熒光原位雜交 常用抑制劑： 克唑替尼：為一種口服劑，小分子AKL、MET、和ROS1酪氨酸激酶的靶向抑制劑。（有1/3會(huì)發(fā)生獲得性耐藥，如ALK1206突變、ALK1196M、

12、ALK融合基因拷貝數(shù)增加、ALK融合基因丟失、KARS基因突變等） 其它ALK抑制劑：LDK 378（諾華） AP26113（阿瑞雅德）16RAS基因 RAS基因首先在鼠肉瘤病毒的子代基因中被發(fā)現(xiàn)，這種子代病毒中發(fā)現(xiàn)含有來(lái)源于宿主細(xì)胞的基因組的新基因序列，稱為RAS基因。 RAS基因家族與人類腫瘤相關(guān)的基因有三種：1.H-ras、K-ras、N-ras,分別定位在11、12和1號(hào)染色體上。 K-ras對(duì)人類癌癥影響最大，它好像分子開(kāi)關(guān)：當(dāng)正常時(shí)能控制調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)的路徑，并能抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)；若發(fā)生異常突變，則導(dǎo)致細(xì)胞持續(xù)生長(zhǎng)，并阻止細(xì)胞自我毀滅。 52%肺腺癌病人有K-ras突變。 （正常狀態(tài)

13、為野生型，非正常狀態(tài)為突變型）。 K-ras基因突變見(jiàn)于20%的NSCLC患者，其中肺腺癌占30%-50%。 常用藥物如：安卓健，可間接抑制RAS活性17MET MET是一種肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）酪氨酸激酶受體，是一種由c-met原癌基因編碼的蛋白產(chǎn)物。在非小細(xì)胞肺癌中，MET激活途徑多樣，可作為非小細(xì)胞肺癌的原發(fā)驅(qū)動(dòng)基因，也可作為繼發(fā)耐藥的旁路基因。 蛋白過(guò)度表達(dá)、基因擴(kuò)增、和突變可導(dǎo)致MET異常 20%的EGFR陽(yáng)性突變肺癌患者進(jìn)行EGFR-TKI治療時(shí)發(fā)生抵抗。MET擴(kuò)增被認(rèn)為是發(fā)生抵抗的機(jī)制。因此抗MET藥物與EGFR-TKI聯(lián)用是延緩或克服其治療抵抗的手段。18BRAF BRAF是

14、一種癌基因，它編碼一種絲/蘇氨酸特異性激酶，是RAS/RAF/MEK/ERK/MAPK通路重要的轉(zhuǎn)導(dǎo)因子，參與調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)、分化和凋亡。 BRAF突變與EGFR突變、KRAS突變、ALK重排均相互排斥19ROS1、RET ROS1：是一類位于染色體6q21的原位癌基因，是一類具有酪氨酸激酶活性的跨膜受體。ROS1基因重排陽(yáng)性與ALK重排陽(yáng)性的NSCLC患者有相似的臨床特征，即年輕、從不吸煙的患者。 ROS1陽(yáng)性的藥物如：克唑替尼 RET：RET基因位于10號(hào)染色體，可編碼具有酪氨酸激酶活性的跨膜受體蛋白，主要參與細(xì)胞增殖、遷移、分化及神經(jīng)導(dǎo)航等生物過(guò)程。RET基因融合在非小細(xì)胞肺癌患者中常見(jiàn)于

15、低分化腫瘤和無(wú)吸煙史者 RET陽(yáng)性的藥物如：卡博替尼、凡德他尼20P53基因 P53基因：人體抑癌基因。該基因編碼一種分子量為53KDa的蛋白質(zhì)。野生型使癌細(xì)胞凋亡，從而防止癌變，還具有幫助細(xì)胞修復(fù)缺陷的功能。突變型提高癌變。 目前與TP53相關(guān)的藥物均處于臨床在研階段，最快的也在臨床期。 檢測(cè)到TP53突變的患者，還是建議臨床化療或者考慮其它治療方式。21VeriStrat檢測(cè) VeriStrat多肽組質(zhì)譜檢測(cè)，用于幫助臨床醫(yī)生對(duì)不具有EGFR突變的晚期NSCLC患者給出精確醫(yī)學(xué)診斷。醫(yī)生可于72小時(shí)內(nèi)得到檢測(cè)結(jié)果。根據(jù)檢測(cè)結(jié)果，病人可被分為兩類：VeriStrat-Good的患者有良好的預(yù)

16、后，可以預(yù)期對(duì)EGFR-TKIs有顯著臨床反應(yīng)，而VeriStrat-Pool患者的預(yù)后較差，對(duì)EGFR-TIKs無(wú)顯著反應(yīng)，建議進(jìn)行基礎(chǔ)治療或全身治療。2223安諾優(yōu)達(dá) 非小細(xì)胞肺癌基礎(chǔ)版二代個(gè)體化新鮮組織+10ml血 FFPE+10ml血ctDNA10ml血9基因EGFR、ALK、ERBB2、ROS1、MET、KARS、BRAF、RET、 TP5310種藥物克唑替尼、厄洛替尼、吉非替尼、?？颂婺?、奧希替尼、卡博替尼、色瑞替尼、阿法替尼、達(dá)拉菲尼、威羅菲尼24安諾優(yōu)達(dá) 非小細(xì)胞肺癌基礎(chǔ)版檢測(cè)基因（9個(gè)）突變類型關(guān)聯(lián)靶向藥物臨床意義EGFR指南推薦點(diǎn)突變/插入缺失厄洛替尼、吉非替尼、?？颂婺帷?/p>

17、奧希替尼(AZD9291）攜帶某些EGFR突變（如EXON19 DEL, L858R）的腫瘤對(duì)EGFR抑制劑敏感；攜帶某些EGFR突變（如T790M）的腫瘤可能對(duì)一代EGFR抑制劑耐藥，但對(duì)新一代EGFR抑制劑敏感ALK指南推薦融合/點(diǎn)突變克唑替尼、厄洛替尼、吉非替尼、色瑞替尼攜帶ALK融合的腫瘤對(duì)ALK抑制劑敏感；攜帶某些ALK突變（如L1196M）的腫瘤可能對(duì)一代ALK抑制劑耐藥，但對(duì)新一代ALK抑制劑敏感ERBB2（HER2)指南推薦拷貝數(shù)變異/點(diǎn)突變阿法替尼、厄洛替尼、吉非替尼攜帶某些ERBB2突變（如EXON20 INS）的非小細(xì)胞肺癌腫瘤對(duì)ERBB2抑制劑敏感，對(duì)EGFR抑制劑耐藥

18、ROS1指南推薦融合克唑替尼、厄洛替尼、吉非替尼、卡博替尼、色瑞替尼攜帶ROS1融合的腫瘤對(duì)ROS1抑制劑敏感；對(duì)EGFR抑制劑耐藥MET指南推薦拷貝數(shù)變異克唑替尼、厄洛替尼、吉非替尼、卡博替尼攜帶MET拷貝數(shù)擴(kuò)增的腫瘤對(duì)MET抑制劑敏感RET指南推薦融合卡博替尼攜帶RET融合的腫瘤對(duì)RET抑制劑敏感BRAF指南推薦點(diǎn)突變達(dá)拉菲尼、威羅菲尼攜帶某些BRAF突變（如V600E）的腫瘤可能對(duì)BRAF抑制劑敏感KRAS點(diǎn)突變厄洛替尼、吉非替尼攜帶KRAS突變（如G12，G13, Q61）的腫瘤易對(duì)EGFR的靶向抑制劑耐藥TP53拷貝數(shù)變異/點(diǎn)突變不良預(yù)后因子解讀藥物匯總（11個(gè)）克唑替尼、厄洛替尼、

19、吉非替尼、?？颂婺?、奧希替尼、卡博替尼、色瑞替尼、阿法替尼、達(dá)拉菲尼、威羅菲尼、帕唑帕尼備注：紅色字體：國(guó)內(nèi)上市綠色字體：FDA上市藍(lán)色字體：在研藥物25安諾優(yōu)達(dá) 非小細(xì)胞肺癌全面版檢測(cè)基因23個(gè)靶藥基因17個(gè)ALK、BRAF、EGFR、ERBB2、FGFR1、FGFR2、KIT、KRAS、MET、NRAS、PDGFRA、PIK3CA、PTEN、RET、ROS1、TP53、VEGFR2化藥基因6個(gè)CDA、ABCB1、XRCC1、ERCC1、GSTP1、MTHFR解讀藥物26個(gè)靶藥19個(gè)克唑替尼、厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼、貝伐單抗、舒尼替尼、曲妥珠單抗、依維莫司、重組人血管內(nèi)皮抑制素、奧希替

20、尼、卡博替尼、色瑞替尼、達(dá)拉菲尼、威羅菲尼、阿法替尼、納武單抗、尼達(dá)尼布、Portrazza化藥7個(gè)吉西他濱、紫杉醇、卡鉑、奈達(dá)鉑、順鉑、奧沙利鉑、培美曲塞紅色字體：國(guó)內(nèi)上市綠色字體：FDA上市藍(lán)色字體：在研藥物二代個(gè)體化新鮮組織+10ml血 FFPE+10ml血6800ctDNA10ml血830026檢測(cè)基因55個(gè)靶藥基因34個(gè)ALK、BRAF、EGFR、ERBB2、FGFR1、FGFR2、KIT、KRAS、MET、NRAS、PDGFRA、PIK3CA、PTEN、RET、ROS1、TP53、VEGFR2、AKT1、BRCA1、BRCA2、CDK4、CDK6、CDKN2A、CXCR4、DDR2、FGFR3、