白三烯受體拮抗劑在哮喘治療中的作用

1、僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀白三烯受體拮抗劑在哮喘控制中的作用白三烯受體拮抗劑在哮喘控制中的作用僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀主要內(nèi)容 白三烯在哮喘炎癥反應(yīng)的作用 參與哮喘發(fā)生、發(fā)展的全過(guò)程 強(qiáng)烈的炎癥效應(yīng) 無(wú)法被激素所抑制 白三烯受體拮抗劑在哮喘治療中的作用 改善肺功能 提高哮喘控制率 減少激素使用僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀 哮喘是一種異質(zhì)性疾病，通常表現(xiàn)為慢性氣道炎癥。其定義是具有呼吸癥狀病史，包括喘息、氣短、胸悶和咳嗽，癥狀及程度可隨時(shí)間變動(dòng)而變化，并伴可變性呼氣氣流受限。哮喘定義異質(zhì)性個(gè)體化治療慢性氣道炎癥長(zhǎng)期抗炎治療GINA2016僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀ICS無(wú)法完全抑制哮喘炎癥GOAL研究達(dá)

2、到完全和部分控制的比例是71%，其中68%的患者用到了最大劑量SMART方案的患者完全控制率只有18%左右僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀白三烯參與哮喘發(fā)生、發(fā)展的全過(guò)程急性發(fā)作氣道重塑慢性持續(xù)炎癥引起氣道重塑，加重哮喘病理改變20過(guò)敏原通過(guò)直接刺激DC產(chǎn)生大量的白三烯，在致敏階段就發(fā)揮促炎作用（Dectin-2為DC的C型凝集素受體），這是一條新發(fā)現(xiàn)的非IgE介導(dǎo)的炎癥通路，過(guò)敏原直接引起肺部生成大量CysLTs20. 韋歡, 歐維琳. 醫(yī)藥前沿 2012,2(17):341-343.Barrett NA, Maekawa A, Rahman OM, etal. Dectin-2 recogniti

3、on of house dust mite triggers cysteinyl leukotriene generation by dendritic cells. J Immunol. 2009 Jan 15;182(2):1119-28.僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀白三烯具有強(qiáng)烈的炎癥效應(yīng)支氣管阻塞嗜酸性粒細(xì)胞聚集氣道黏膜水腫黏液分泌過(guò)多放大炎癥效應(yīng)半胱氨酰白三烯具有強(qiáng)烈的氣道平滑肌收縮效應(yīng)，其強(qiáng)度是組胺的1000倍半胱氨酰白三烯與其他炎癥介質(zhì)互相作用放大炎癥效應(yīng)7. Bisgaard H, et al. Br Med J (Clin Res Ed). 1985;290(6480):1468

4、-1471. 8. Bisgaard H. Allergy. 2001;56 Suppl 66:7-11. J ALLERGY CLIN IMMUNOL JANUARY 2003僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀激素是否能夠有效抑制白三烯的形成？胞膜磷脂胞膜磷脂磷脂酶磷脂酶A2花生四烯酸花生四烯酸環(huán)氧化酶環(huán)氧化酶前列腺素前列腺素LTA4LTC4合成酶合成酶 PGE2PGD2PGF2PGI2LTA4 水解酶水解酶5-LO FLAP3. Spector SL. Ann Allergy Asthma Immunol 1995;75(6 Pt 1):463-470, 473; quiz 473-474.?血栓素

5、血栓素血栓合成酶血栓合成酶刺激物刺激物L(fēng)TB4LTC4LTD4LTE4*LTC4被特異的跨膜轉(zhuǎn)移蛋白移到細(xì)胞外，再被-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶和半胱氨酰甘氨酸二肽酶分別代謝為L(zhǎng)TD4和LTE4。5-LO = 5-脂氧合酶，F(xiàn)LAP = 5-脂氧合酶激活蛋白，PG=前列腺素，LT=白三烯僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀盡管使用激素，嗜酸性粒細(xì)胞水平仍然較高26. Louis R, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2000;161(1):9-16.嗜酸性粒細(xì)胞 (103/g) 對(duì)照組 低劑量ICS 高劑量ICS OCS OCS ICS (n=10) (n=15) (n=10) (n

6、=7) 輕至中度哮喘 重度哮喘20,00010,0001,000100101P0.01P0.01P0.001P0.001ICS = 吸入性糖皮質(zhì)激素；OCS = 口服糖皮質(zhì)激素研究設(shè)計(jì)：一項(xiàng)研究共納入74名哮喘患者和22名健康非特應(yīng)性受試者，其中2名間歇性哮喘患者、25名輕至中度哮喘患者和15名重度哮喘患者接受常規(guī)劑量ICS（2003000g/日）治療，4名中度和7名重度哮喘患者接受口服強(qiáng)的松（4-45mg/日）治療，13名輕至中度和14名重度哮喘患者接受常規(guī)LABA治療。研究旨在確立氣道炎癥與哮喘疾病活動(dòng)度之間的關(guān)系。一項(xiàng)納入74名哮喘患者和22名健康非特應(yīng)性受試者的研究顯示26：僅供醫(yī)學(xué)藥

7、學(xué)專業(yè)人士閱讀口服激素難以有效抑制氣道中的白三烯23. Dworski R, et al. Am J Respir Crit Care Med 1994;149:953-959.研究設(shè)計(jì)：一項(xiàng)研究共納入14名過(guò)敏性哮喘患者，患者在入組前2個(gè)月內(nèi)未接受類固醇或色甘酸鈉治療，僅在需要時(shí)使用受體激動(dòng)劑?；颊呓邮苓^(guò)敏原干預(yù)至少2周后，接受口服強(qiáng)的松9天減量治療（60mg治療3天，40mg治療3天，20mg治療3天）或口服強(qiáng)的松60mg/天的7天治療，在基線和激素治療后，搜集1個(gè)肺的支氣管肺泡灌洗液，過(guò)敏原支氣管鏡灌注5分鐘后，搜集另一個(gè)肺的支氣管肺泡灌洗液，比較基線以及接受治療后過(guò)敏原支氣管肺泡灌洗液

8、中白三烯的含量。研究旨在評(píng)估激素對(duì)花生四烯酸通路的影響。0LTC41020304050607080(n=14)LTE4治療前支氣管肺泡灌洗液中含量 (pg/ml)強(qiáng)的松治療后治療前強(qiáng)的松治療后強(qiáng)的松的劑量為20-60mg/日對(duì)照組強(qiáng)的松* 與過(guò)敏原灌注前相比，P0.05僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀主要內(nèi)容 白三烯在哮喘炎癥反應(yīng)的作用 參與哮喘發(fā)生、發(fā)展的全過(guò)程 強(qiáng)烈的炎癥效應(yīng) 無(wú)法被激素所抑制 白三烯受體拮抗劑在哮喘治療中的作用 改善肺功能 提高哮喘控制率 減少激素使用僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀白三烯調(diào)節(jié)劑可以改善肺功能 雙盲、安慰劑對(duì)照、交叉試驗(yàn) 19例1860歲輕度哮喘患者 孟魯司特治療劑量為1

9、0mg 每階段為4周治療期, 2周洗脫期 評(píng)價(jià)指標(biāo)：比氣道傳導(dǎo)率（sGaw）、殘氣容積（RV） 及第1秒用力呼氣容積（FEV1）Kraft et al. Chest 2006;130;1726-32僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀白三烯調(diào)節(jié)劑可明顯改善肺功能Kraft et al. Chest 2006;130;1726-32p = 0.008孟魯司特治療組孟魯司特治療組FEV1平均增加平均增加160mlFEV1自基線改變（自基線改變（L）-0.1-0.0500.050.10.150.2安慰劑安慰劑孟魯司特孟魯司特僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀白三烯調(diào)節(jié)劑可明顯改善氣體陷閉及哮喘癥狀Kraft et al.

10、 Chest 2006;130;1726-32p = 0.006p = 0.0075sGaw(L/s/cm H2 O/L)RV（L）RV的改善，與哮喘患者的早晨氣短、喘息和胸悶的改善，與哮喘患者的早晨氣短、喘息和胸悶的改善密切相關(guān)的改善密切相關(guān) (r0.51-0.64, p0.008-0.06)-0.16-0.13-0.1-0.07-0.04-0.010.020.05安慰劑安慰劑孟魯司特孟魯司特僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀MONICA 研究及亞組分析一項(xiàng)12個(gè)月的開放性研究，患者使用孟魯司特聯(lián)合方案治療哮喘僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀MONICA 研究設(shè)計(jì)和目的14. Virchow JC, Meht

11、a A, Ljungblad L, Mitfessel H. A Subgroup Analysis of the MONICA Study:A 12-Month,Open-Label Study of Add-On Montelukast Treatment in Asthma Patients. Journal of Asthma 2010; 47: 986-993.研究目的：對(duì)輕中度哮喘患者聯(lián)用孟魯司特后的有效性和安全性進(jìn)行評(píng)估研究設(shè)計(jì)：一項(xiàng)為期12個(gè)月的前瞻性開放性觀察研究，共納入1,681例 18歲、經(jīng)ICS或ICS + LABA治療后哮喘控制不佳的輕至中度哮喘患者。初次訪視（基線）

12、時(shí)，采用5個(gè)問(wèn)題的哮喘控制測(cè)試。+孟魯司特 10mg/日23% 之前使用 ICS70% 之前使用ICS+LABA7% 之前使用其他藥物治療第 1次訪問(wèn)基線第 2次訪問(wèn)3個(gè)月第 3次訪問(wèn)6個(gè)月第 4次訪問(wèn)12個(gè)月(n=1681)僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀MONICA 研究終點(diǎn)及亞組 主要終點(diǎn)：總?cè)巳旱南刂圃u(píng)分(ACT) 次要終點(diǎn)：德國(guó)實(shí)證版Mini AQLQ 亞組： 年齡(50 歲) 性別 是否合并過(guò)敏性鼻炎 哮喘史(5年, 5年) 使用ICS或 ICS+LABAJournal of Asthma, 47:986993, 2010僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀患者的哮喘控制和生活質(zhì)量顯著改善14.6

13、19.420.30510152025基線(n=1681)第6個(gè)月(n=1303) 第12個(gè)月(n=906)ACT評(píng)分（主要終點(diǎn)）4.0 5.3 5.5 0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0 基線(n=1605)第6個(gè)月(n=1261) 第12個(gè)月(n=895)Mini AQLQ評(píng)分（次要終點(diǎn)）P0.0001P0.0001ICS/ICS+LABA聯(lián)合孟魯司特治療12個(gè)月，第6個(gè)月時(shí)，ACT評(píng)分從基線14.64.6（n=1681）上升至19.44.4（1303，P0.0001），第12個(gè)月時(shí)，ACT評(píng)分上升至20.34.2（n=906，P0.0001）PP分析結(jié)果和ITT分析結(jié)果

14、一致ICS/ICSLABA聯(lián)合孟魯司特治療12個(gè)月，第6個(gè)月時(shí)，Mini AQLQ評(píng)分從基線4.01.1（n=1605）上升至5.31.1（n=1261），第12個(gè)月時(shí)，Mini AQLQ評(píng)分上升至5.51.1（n=895，P0.0001）P0.0001Journal of Asthma, 47:986993, 2010僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀聯(lián)合孟魯司特，61%的患者達(dá)到哮喘控制ACT=哮喘控制測(cè)試22. Virchow JC, et al. J Asthma. 2010;47(9):986-993.63.123.820.417.916.723.527.923.123.621.311.939

15、.345.245.645.80.969.610.715.10%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%基線第3個(gè)月第6個(gè)月第9個(gè)月第12個(gè)月各ACT評(píng)分級(jí)別的患者比例ICS+LABAICS+LABA組組16 (未控制)16-19 (控制不佳)20-24 (控制良好)25 (完全控制)61%僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀聯(lián)合孟魯司特，顯著改善肺功能23. Virchow JC, et al. Respir Med. 2010;104:644651.5.766.20a6.22a0 1 2 3 4 5 6 7 基線期(n=967)第3個(gè)月(n=669)第6個(gè)月(n=563)PEF (

16、L/s)2.462.61a2.60a0 1 2 3 基線期(n=1445)第3個(gè)月(n=1057)第6個(gè)月(n=914)FEV1 (L)ICS或ICS + LABA孟魯司特 + 基線期用藥aP0.0001 vs 基線期. FEV1=第1秒鐘用力呼氣量; PEF=呼氣峰流速。肺功能的測(cè)定由研究人員個(gè)體決定是否進(jìn)行，因此，并非所有患者均具有以上參數(shù)值。 僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀MONICA 研究亞組分析亞組結(jié)果臨床提示性別（男，女）性別之間沒(méi)有差別，聯(lián)合順爾寧都能夠取得良好的控制效果聯(lián)合順爾寧提高哮喘控制率年齡（50）越年輕的患者可以獲得更大的治療效果診斷哮喘的患者第一時(shí)間聯(lián)用孟魯司特哮喘史（5年

17、，5年）5年哮喘史的患者可以獲得更大的治療效果診斷哮喘的患者第一時(shí)間聯(lián)用孟魯司特是否伴過(guò)敏性鼻炎伴過(guò)敏性鼻炎的哮喘患者可以獲得更好的哮喘癥狀控制伴過(guò)敏性鼻炎的哮喘患者聯(lián)用孟魯司特前期治療（ICS或ICS+LABA未控制）ICS組良好控制的患者更多盡早聯(lián)用孟魯司特能得到更好的哮喘控制提示：在癥狀早期，第一時(shí)間聯(lián)用孟魯司特能夠獲得更好的哮喘控制僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀ICS降級(jí)治療中聯(lián)用孟魯司特：一項(xiàng)為期48周開放性研究Price DB, et al; Montelukast/Inhaled Steroid Taper Study Group. Current Therapeutic Resear

18、ch. 2001;62(11):743-755.僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀研究背景及目的 背景 哮喘治療指南均推薦達(dá)到最好的治療效果時(shí)激素使用量降到最低 孟魯司特在ICS降級(jí)治療過(guò)程中起到很有效的作用 目的 此研究是評(píng)價(jià)孟魯司特在確診哮喘患者ICS減量治療中是否有幫助，在12周已減掉的劑量能否維持哮喘癥狀不變的情況下持續(xù)至48周Price DB, et al; Montelukast/Inhaled Steroid Taper Study Group. Current Therapeutic Research. 2001;62(11):743-755.僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀研究設(shè)計(jì) 581名慢

19、性哮喘患者，接受中-高劑量ICS治療 主要終點(diǎn)：12周時(shí)ICS最終耐受劑量較基線的降幅 2周篩選期：調(diào)查問(wèn)卷過(guò)去一年控制情況 12周治療期：每2周根據(jù)癥狀減量25%；開放性聯(lián)用LTRA 36周治療期：每6周根據(jù)癥狀調(diào)整劑量；開放性聯(lián)用LTRA研究設(shè)計(jì)：一項(xiàng)開放性研究，在哮喘患者中，探討孟魯司特減少ICS劑量的能力，并評(píng)估第12周時(shí)已經(jīng)減少的劑量是否可維持治療至第48周而不引起哮喘控制的降低。研究共納入581名慢性哮喘患者，這些患者接受中-高劑量ICS治療（氟替卡松300-1600g/d、倍氯米松或布地奈德800-3000g/d、氟尼縮松1000-3000g/d或曲安奈德1200-3200g/d

20、），并獲得哮喘控制，然后開放性給予孟魯司特10mg qd治療48周，前12周內(nèi)，根據(jù)綜合評(píng)分的結(jié)果，每隔2周減少約25%的劑量，12周至48周內(nèi)，每隔6周調(diào)整1次ICS劑量。主要終點(diǎn)是12周時(shí)ICS最終耐受劑量較基線的降幅，最終耐受劑量即綜合評(píng)分為1或2分時(shí)最后1次的ICS劑量。Price DB, et al; Montelukast/Inhaled Steroid Taper Study Group. Current Therapeutic Research. 2001;62(11):743-755.僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀結(jié)果：顯著降低ICS劑量并有效維持哮喘控制聯(lián)用孟魯司特治療12周時(shí)顯著降低ICS劑量高達(dá)82.3%（959ug/d減少至172ug/d），并有