梗阻性黃疸細(xì)菌移位及內(nèi)毒素血癥的原因及非手術(shù)干預(yù)方法

1、梗阻性黃疸細(xì)菌移位及內(nèi)毒素血癥的原因及非手術(shù)干預(yù)方法    【摘要】梗阻性黃疸是外科較為常見的疾病，其基本病變是各種原因?qū)е碌哪懙拦Ｗ?。梗阻性黃疸時(shí)肝臟分泌的膽汁（膽汁酸、膽固醇、膽色素、卵磷脂及多種無機(jī)鹽等）不能有效的進(jìn)入腸道，發(fā)揮其應(yīng)有的生理作用，從而引起胃腸道、血液、免疫系統(tǒng)及其他一些重要臟器的病理生理改變。其中內(nèi)毒素可能起主導(dǎo)作用，如何從根本上降低內(nèi)毒素水平，減少內(nèi)毒素的吸收及降低內(nèi)毒素的生物學(xué)活性成為今后研究的一個(gè)重點(diǎn)。 【關(guān)鍵詞】?jī)?nèi)毒素；黃疸         梗阻

2、性黃疸是外科較為常見的疾病，其基本病變是各種原因?qū)е碌哪懙拦Ｗ?。梗阻性黃疸時(shí)肝臟分泌的膽汁（膽汁酸、膽固醇、膽色素、卵磷脂及多種無機(jī)鹽等）不能有效的進(jìn)入腸道，發(fā)揮其應(yīng)有的生理作用，從而引起胃腸道、血液、免疫系統(tǒng)及其他一些重要臟器的病理生理改變。其中內(nèi)毒素血癥、細(xì)菌移位造成的局部和全身?yè)p害嚴(yán)重影響梗阻性黃疸的治療效果及預(yù)后。         1梗阻性黃疸引起機(jī)體內(nèi)毒素血癥及細(xì)菌移位的原因         1.1腸道細(xì)菌因素  &

3、#160;      1.1.1腸道正常菌群。腸道常駐正常菌群是一個(gè)相互依賴又相互作用的微生態(tài)系統(tǒng)，其中深層主要寄生著厭氧菌，中層為類桿菌、消化鏈球菌，表層是大腸桿菌、腸球菌等。表層的需氧菌(主要為大腸桿菌)可游動(dòng)在腸腔中，而深層的厭氧菌緊貼在腸粘膜表面，被糖衣包被，比較穩(wěn)定，形成膜菌群，能阻止表層具有潛在致病性的需氧菌或外來菌直接粘附于腸粘膜細(xì)胞。膽鹽通過其乳化作用在保持機(jī)體固有的微生態(tài)環(huán)境的穩(wěn)定中發(fā)揮著重要作用。梗黃時(shí)膽鹽的缺乏破壞了機(jī)體的微生態(tài)環(huán)境，同時(shí)也失去了微生態(tài)環(huán)境對(duì)機(jī)體的防護(hù)作用。    &

4、#160;    1.1.2腸道條件致病菌。腸道是機(jī)體最大的細(xì)菌和病毒庫(kù)，膽道梗阻時(shí)膽汁酸的腸肝循環(huán)會(huì)受到抑制，導(dǎo)致腸道膽鹽缺乏，無法發(fā)揮膽鹽抑制腸菌過度繁殖及吸附內(nèi)毒素作用，G桿菌出現(xiàn)優(yōu)勢(shì)繁殖。另外，梗阻性黃疸時(shí)腸道交感神經(jīng)的興奮性增加、NO合成物的增加、腸壁結(jié)構(gòu)的損害等因素導(dǎo)致腸動(dòng)力減弱，腸道內(nèi)容物轉(zhuǎn)運(yùn)延遲，也可導(dǎo)致腸道細(xì)菌特別是G桿菌的過度增殖。而內(nèi)毒素存在于G桿菌菌體外膜，這樣就不可避免地產(chǎn)生大量?jī)?nèi)毒素以及發(fā)生細(xì)菌移位。         1.2機(jī)體免疫因素  

5、;       1.2.1全身免疫因素。梗黃時(shí)機(jī)體的細(xì)胞免疫功能狀態(tài)發(fā)生明顯改變。臨床上梗黃患者對(duì)遲發(fā)性皮膚過敏反應(yīng)實(shí)驗(yàn)無反應(yīng)和相對(duì)無反應(yīng)的發(fā)生率很高。實(shí)驗(yàn)表明，膽總管結(jié)扎鼠皮膚移植排斥反應(yīng)發(fā)生較晚，接受心臟移植后存活時(shí)間延長(zhǎng)，這說明梗黃機(jī)體的細(xì)胞免疫功能下降1。         梗黃對(duì)機(jī)體的T淋巴細(xì)胞功能影響較早且持久，膽道梗阻后3天T細(xì)胞增殖能力即明顯減弱,并且免疫力下降隨梗阻時(shí)間延長(zhǎng)而加重。研究發(fā)現(xiàn)膽汁郁積能抑制干擾素誘導(dǎo)的腺苷酸合成和自然

6、殺傷細(xì)胞活性,使其殺菌能力下降。臨床上梗黃病人自然殺傷細(xì)胞數(shù)量明顯減少，術(shù)后進(jìn)一步降低，說明梗黃對(duì)自然殺傷細(xì)胞的功能也有影響。梗黃患者至少50 %術(shù)前存在網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)功能抑制。以肝臟枯否細(xì)胞為例，梗黃時(shí)枯否細(xì)胞吞噬和清除細(xì)菌能力開始下降,表現(xiàn)出免疫抑制現(xiàn)象。研究發(fā)現(xiàn)枯否細(xì)胞的吞噬功能受損可引起阻黃病人對(duì)感染的易感性增高。梗黃時(shí)，腹腔巨噬細(xì)胞的代謝率下降，吞噬和分泌活性淋巴因子的功能明顯降低。腹腔巨噬細(xì)胞是抵御腸源性感染的第一道防線，其功能抑制對(duì)腸細(xì)菌移位和內(nèi)毒素血癥起重要的促進(jìn)作用。         近年

7、來,梗黃對(duì)脾免疫功能的影響也得到進(jìn)一步研究和認(rèn)識(shí)。以梗黃鼠脾細(xì)胞懸液作為供體移植給正常鼠,其移植抗宿主反應(yīng)減弱,宿主鼠也不能激發(fā)正常細(xì)胞免疫反應(yīng)。另外,脾淋巴細(xì)胞白介素22  生成和活性下降,自發(fā)性抑制性T 細(xì)胞活性增強(qiáng)。以上研究均表明梗黃時(shí)機(jī)體脾功能全面受抑制。         梗黃時(shí)機(jī)體的中性粒細(xì)胞功能亦受影響,體內(nèi)中性粒細(xì)胞粘附、游走等運(yùn)動(dòng)能力減弱，腸系膜靜脈內(nèi)注入趨化物質(zhì)血小板活化因子未能使之增強(qiáng)。       

8、60; 另外,免疫細(xì)胞自身的數(shù)量、結(jié)構(gòu)或組成改變也十分關(guān)鍵。不少學(xué)者甚至認(rèn)為免疫細(xì)胞間網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)紊亂是梗黃全身免疫力降低的主要原因。總之，影響梗黃機(jī)體免疫功能因素不僅僅限于單一途徑，而是多種途徑和因素的共同結(jié)果。         1.2.2局部免疫因素，即腸道免疫屏障因素。由腸相關(guān)淋巴組織構(gòu)成，包括腸粘膜間質(zhì)中的 T 淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞，而免疫作用由漿細(xì)胞產(chǎn)生的 IgA、IgG 和 IgM完成，其中主要為 IgA，在腸道中以分泌型

9、0;IgA即SIgA形式存在，其功能為中和病毒、毒素和酶等生物活性杭原。實(shí)驗(yàn)證明梗黃時(shí)機(jī)體腸道免疫屏障功能降低（詳見腸道免疫屏障）。         1.3腸道屏障因素         1.3.1機(jī)械屏障。由腸道粘膜上皮細(xì)胞、細(xì)胞間緊密連接與菌膜三者構(gòu)成，能有效阻止細(xì)菌穿透粘膜進(jìn)入深部組織。研究證實(shí)，大鼠膽管結(jié)扎1周即可發(fā)現(xiàn)腸粘膜厚度減少，絨毛高度降低，并可見到細(xì)胞間連接破壞，小腸粘膜細(xì)胞空泡變性和線粒體腫脹。膽管結(jié)扎 10&

10、#160;天的大鼠小腸粘膜凋亡細(xì)胞增多，粘膜通透性加大。梗阻性黃疸能對(duì)小腸粘膜機(jī)械屏障功能帶來?yè)p傷。究其原因，是因?yàn)樵诠Ｗ栊渣S疸狀態(tài)下，腸系膜血流的減少, 以及缺血-再灌注損傷,使粘膜發(fā)生了缺血性的損害。首要的組織學(xué)損害是消化道粘膜絨毛頂部上皮的脫落，末段回腸粘膜超微結(jié)構(gòu)明顯異常，凋亡現(xiàn)象增多。CD44作為細(xì)胞之間以及細(xì)胞與間質(zhì)之間的粘附因子，對(duì)于保持腸道絨毛的完整性有至關(guān)重要的作用。但在梗阻性黃疸時(shí)，CD44 在腸道上皮細(xì)胞的表達(dá)受到抑制，加之梗阻性黃疸時(shí)肝細(xì)胞功能和形態(tài)上的損害，凋亡的增多，使肝臟的蛋白合成功能下降，腸道上皮更新、再生所需蛋白供應(yīng)不足，影響了腸道粘膜上皮

11、的再生和修復(fù)，最終導(dǎo)致胃腸道粘膜絨毛萎縮，絨毛密度和厚度降低。         1.3.2生物屏障。腸道常駐菌群是一個(gè)相互依賴又相互作用的微生態(tài)系統(tǒng)，這種微生態(tài)平衡構(gòu)成了腸生物屏障，其中深層主要寄生著厭氧菌，中層為類桿菌、消化鏈球菌，表層是大腸桿菌、腸球菌等。表層的需氧菌(主要為大腸桿菌)可游動(dòng)在腸腔中，而深層的厭氧菌緊貼在腸粘膜表面，被糖衣包被，比較穩(wěn)定，形成膜菌群，能阻止表層具有潛在致病性的需氧菌或外來菌直接粘附于腸粘膜細(xì)胞。梗黃時(shí)腸道菌群微生態(tài)環(huán)境遭到破壞，條件致病菌過度增殖。   

12、60;     1.3.3化學(xué)屏障。即分泌入胃腸道的胃酸、膽汁、溶菌酶、粘多糖和蛋白分解酶等化學(xué)物質(zhì)，具有化學(xué)殺菌作用。  梗黃時(shí)腸道內(nèi)的膽汁量明顯減少，化學(xué)殺菌作用減弱，是腸道細(xì)菌移位、內(nèi)毒素血癥的又一因素。         1.3.4免疫屏障。腸道免疫屏障是由腸相關(guān)淋巴組織構(gòu)成，包括腸粘膜間質(zhì)中的 T 淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞，而免疫作用由漿細(xì)胞產(chǎn)生的 IgA、IgG 和 IgM完成，其中主要為&#

13、160;IgA，在腸道中以分泌型 IgA即SIgA形式存在，其功能為中和病毒、毒素和酶等生物活性杭原。腸液SIgA來自膽汁和腸粘膜固有層內(nèi)IgA細(xì)胞(主要為漿細(xì)胞)。腸粘膜固有層中的IgA細(xì)胞在粘膜淋巴濾泡中發(fā)育，彌散定居于粘膜下層各位點(diǎn)。當(dāng)腸道粘膜受到刺激時(shí)粘膜局部便產(chǎn)生SIgA，抑制腸道細(xì)菌粘附腸道粘膜表面，尤其對(duì)腸道菌群中的G一桿菌具有特殊的親和力，避免細(xì)菌穿透腸上皮發(fā)生易位。同時(shí)能中和病毒、毒素和酶等生物活性抗原，是腸道免疫屏障功能的重要組成部分2。         實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)梗黃時(shí)小腸粘膜固有層I

14、gA細(xì)胞數(shù)量明顯減少，細(xì)胞功能明顯減弱，且隨膽總管梗阻時(shí)間的延長(zhǎng)減少越加明顯。梗阻性黃疽早期因機(jī)體免疫抑制，腸粘膜固有層內(nèi)IgA細(xì)胞數(shù)量已開始減少，使腸道IgA的分泌量較正常減少，腸粘膜免疫屏障功能受損，內(nèi)毒素吸收入血增多。內(nèi)毒素又可導(dǎo)致包括肝臟及腸道在內(nèi)的全身免疫功能低下，使B細(xì)胞減少或功能下降，IgA細(xì)胞更加減少，腸液內(nèi)SIgA濃度降低，粘膜免疫屏障進(jìn)一步受損，內(nèi)毒素吸收更加增多，從而形成惡性循環(huán)。        2非手術(shù)干預(yù)方法        

15、60;2.1減少血漿內(nèi)毒素水平         通過改變酶編碼基因的DNA或RNA，也可直接應(yīng)用酶抑制劑，減少內(nèi)毒素的產(chǎn)生。         清除腸道內(nèi)已產(chǎn)生但尚未被吸收的內(nèi)毒素，減輕內(nèi)毒素血癥。傳統(tǒng)方法應(yīng)用膽鹽、乳果糖等藥物吸附腸道內(nèi)毒素，加快腸蠕動(dòng)。         清除吸收入血的內(nèi)毒素。在內(nèi)毒素未激活宿主細(xì)胞前,通過抗內(nèi)毒素抗體、內(nèi)毒素拮抗劑等來中和阻

16、止內(nèi)毒素與宿主細(xì)胞的結(jié)合,阻斷內(nèi)毒素所產(chǎn)生的生物學(xué)效應(yīng)。         補(bǔ)充外源性的膽酸和谷氨酰胺、精氨酸、生長(zhǎng)激素、胰島素樣生長(zhǎng)因子、-3多不飽和脂肪酸等。         2.2降低細(xì)菌移位率         2.2.1保護(hù)腸道屏障功能 腸道屏障功能的完整是降低細(xì)菌移位的重要因素。      

17、   谷氨酰胺是哺乳動(dòng)物體內(nèi)含量最豐富的游離氨基酸。其不僅是快速分裂增殖細(xì)胞如腸上皮細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的主要能量來源,而且可促進(jìn)淋巴細(xì)胞增殖,在促進(jìn)受損腸道的修復(fù)以及維持正常的局部免疫功能中發(fā)揮重要的作用。在正常生理狀態(tài)下,機(jī)體通過攝食和體內(nèi)合成能夠滿足需要。但在創(chuàng)傷、應(yīng)激、感染及各種危重病時(shí),機(jī)體對(duì)谷氨酰胺的需要增加,同時(shí)骨骼肌細(xì)胞和細(xì)胞外液中谷氨酰胺濃度下降,此時(shí)必須由外源供給,否則引起腸道黏膜結(jié)構(gòu)和功能的損害。由此可見谷氨酰胺對(duì)保持和恢復(fù)腸道代謝、結(jié)構(gòu)和功能尤為重要。         

18、;生長(zhǎng)激素在梗阻性黃疸、急性重癥胰腺炎及全胃腸外營(yíng)養(yǎng)中維護(hù)腸粘膜屏障的作用已引起人們重視。研究發(fā)現(xiàn)生長(zhǎng)激素治療梗阻性黃疸透射電鏡見線粒體形態(tài)多正常、細(xì)胞核少見壞死、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)輕度擴(kuò)張;掃描電鏡見腸粘膜無明顯破壞、小腸絨毛排列均勻。生長(zhǎng)激素通過胰島素樣生長(zhǎng)因子1調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)代謝,抑制蛋白分解,增加氨基酸攝取,促進(jìn)上皮細(xì)胞修復(fù)。還可通過腸道粘膜上廣泛存在的生長(zhǎng)激素受體促進(jìn)粘膜的生長(zhǎng),維持良好的屏障作用。另外生長(zhǎng)激素促進(jìn)肝門周圍肝細(xì)胞再生，增加內(nèi)源性谷氨酰氨的合成3。         -3多不飽和脂肪酸是一類主要來源于海洋生物

19、的重要營(yíng)養(yǎng)素，與機(jī)體脂類代謝等過程密切相關(guān)。由于可以顯著降低血漿甘油三酯和極低密度脂蛋白水平，提高高密度脂蛋白水平，抑制血小板血栓素的生成等作用，臨床上已應(yīng)用于抗血栓等心血管病的治療。其代表性脂肪酸為a亞麻酸，二十碳五烯酸(EPA)和二+二碳六烯酸(DHA)。近年來，-3多不飽和脂肪酸對(duì)人體的生理作用日益受到了科學(xué)家們的普遍關(guān)注和重視。研究發(fā)現(xiàn)EPA和DHA不僅能維持大腦和神經(jīng)系統(tǒng)所必需的因子，降血脂、抗血栓、防治心血管疾病，還具有調(diào)節(jié)內(nèi)分泌，提高免疫能力的作用，成為營(yíng)養(yǎng)免疫制劑的重要組成部分。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明梗阻性黃疸時(shí)應(yīng)用-3多不飽和脂肪酸可使實(shí)驗(yàn)動(dòng)物小腸粘膜固有層IgA細(xì)胞數(shù)量及質(zhì)量明顯改善

20、，由此推斷-3多不飽和脂肪酸通過增強(qiáng)腸道粘膜的免疫屏障功能，而降低細(xì)菌移位率的。同時(shí)也降低了血漿內(nèi)毒素水平。由于降低了內(nèi)毒素水平，必然減輕內(nèi)毒素對(duì)腸粘膜的損害作用，從而使腸粘膜形態(tài)結(jié)構(gòu)的損害得以改善，間接的保護(hù)了腸道粘膜的機(jī)械屏障功能。另外，-3多不飽和脂肪酸還可能通過增強(qiáng)機(jī)體的免疫防御功能，增強(qiáng)肝網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)功能及中性粒細(xì)胞功能來降低細(xì)菌移位率。         2.2.2促進(jìn)腸蠕動(dòng)，調(diào)節(jié)腸道菌群。膽道梗阻時(shí)膽汁酸的腸肝循環(huán)會(huì)受到抑制，導(dǎo)致腸道膽鹽缺乏。另外，梗阻性黃疸時(shí)腸道交感神經(jīng)的興奮性增加、NO合成物的增加、腸壁結(jié)構(gòu)的損害等因素導(dǎo)致腸動(dòng)力減弱，腸道內(nèi)容物轉(zhuǎn)運(yùn)延遲。以上導(dǎo)致腸道細(xì)菌過度繁殖，特別是G桿菌出現(xiàn)優(yōu)勢(shì)繁殖。這樣就不可避免地發(fā)生細(xì)菌移位。應(yīng)用外源性膽酸和乳果糖具有促進(jìn)腸蠕動(dòng)，調(diào)節(jié)腸道菌群的作用。         2.2.3其他藥物也具有預(yù)防腸道菌群移位的作用。如口服新霉素、多粘菌素B可調(diào)節(jié)腸道菌群，防治細(xì)菌移位。應(yīng)用鈣通道阻斷劑和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑