心室重構(gòu)時心肌細胞外基質(zhì)的變化及

1、心室重構(gòu)時心肌細胞外基質(zhì)的變化及基質(zhì)金屬蛋白酶對其的影響05級臨床一班： 陳靜 90501119 李翔 90501122 董栩然 90501117黃俊芳 90501110 崔曉敬 90501116【摘要】心室重構(gòu)是心力衰竭發(fā)生發(fā)展的基礎(chǔ),其中心肌細胞外基質(zhì)成分合成或降解代謝失衡是重要的分子機制?；|(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)是一組對細胞外基質(zhì)（ECM）有特異降解作用的鋅依賴性蛋白水解酶,其表達和活性受到嚴格調(diào)控,并通過影響ECM的降解在心室重構(gòu)中起重要作用。本文就心室重構(gòu)時的細胞外基質(zhì)重塑、MMPs在其中的作用及其應(yīng)用于心衰治療的研究進展作一綜述?！娟P(guān)鍵詞】心力衰竭；心室重構(gòu)；細胞外基質(zhì)；基質(zhì)金屬

2、蛋白酶心力衰竭是指心臟泵血功能障礙，無法滿足機體組織代謝需求或者是只能在異常提高舒張壓或心室容量的情況下才能滿足機體組織代謝需求的一種心臟功能異常的綜合征【1】。目前認為其發(fā)生發(fā)展的核心是心室重構(gòu)，即心室腔輪廓和容量發(fā)生改變【2】。從微觀水平來看，心臟內(nèi)心肌細胞和非心肌細胞兩種成分在心室重構(gòu)中都發(fā)生結(jié)構(gòu)和功能的變化，具體來說既包括心肌細胞數(shù)量、大小、分布的改建，又包括膠原間質(zhì)的含量、類型和分布的改建，以及心肌實質(zhì)和間質(zhì)的比例改建。1 心室重構(gòu)時的細胞外基質(zhì)重塑心肌細胞外基質(zhì)（ECM）的主要成分是心肌間隙中成纖維母細胞產(chǎn)生和分泌的膠原纖維, 對維持心臟正常的形態(tài)和功能起重要作用【3】。正常情況下

3、，由型膠原（80-85%）和型膠原為主的心肌膠原纖維相互交織，形成多層次、多方位、復(fù)雜的三維空間結(jié)構(gòu)，在支持、保護心肌細胞、協(xié)調(diào)心肌收縮、舒張等方面發(fā)揮重要作用【4】。其中，型膠原纖維粗大，抗拉強度高但伸展性較小，決定心肌僵硬度；型膠原纖維細，伸展性較大，與心肌可擴張性有關(guān)；型、型膠原形成的細纖維分別與血管平滑肌細胞和內(nèi)皮基膜緊密相連【5】?？傊?，ECM對于心肌細胞力的產(chǎn)生和傳遞有著重要的意義。臨床及實驗研究均發(fā)現(xiàn)慢性充血性心力衰竭（CHF）時心肌ECM存在結(jié)構(gòu)與成分的改變【6，7】。心肌ECM重塑是引起心衰時心室擴大及心肌重構(gòu)的主要因素之一。一般，ECM處于不斷更新、降解的動態(tài)平衡中，心衰發(fā)

4、生時平衡被打破，ECM合成增加而降解減少，膠原總量增加，型膠原與型膠原比例升高，心肌順應(yīng)性降低, 收縮無力、舒張障礙，導(dǎo)致心排血量減少。2 MMPs及其表達和調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)是一類鋅離子依賴的降解細胞外基質(zhì)所必需的的內(nèi)肽酶家族，在細胞外基質(zhì)成分的合成和降解中起著重要的作用。根據(jù)作用底物特異性的不同，MMPs家族成員可分為4類：膠原酶，明膠酶，基質(zhì)溶解素和膜型MMPs。MMPs的表達和活性主要受轉(zhuǎn)錄水平、酶原激活及內(nèi)源性特異性抑制劑等3個水平的調(diào)節(jié)。2.1 轉(zhuǎn)錄水平調(diào)節(jié)細胞因子可參與MMP基因表達的輔助調(diào)節(jié)。如IL-1可提高pro MMP-2、3酶原的mRNA的表達；腫瘤壞死因子和

5、IL-均可提高MMP-13、-2的酶活性等【8】。2.2 酶原的激活MMPs主要以酶原的形式分泌到細胞外經(jīng)蛋白酶水解而活化。已發(fā)現(xiàn)有3種MMPs的激活方式:細胞外由血清蛋白酶介導(dǎo)的逐級放大激活。原生質(zhì)膜上由膜型MMPs介導(dǎo),在細胞轉(zhuǎn)移、降解ECM中起重要作用。細胞內(nèi)激活。2.3 MMPs的抑制MMPs天然抑制劑為TIMP，存在于機體大多數(shù)組織、體液,可被各種細胞合成。TIMPs與已激活的MMPs呈11結(jié)合(摩爾比)而形成MMP/TIMP復(fù)合體，并與MMP活性中心的鋅離子結(jié)合位點相互作用而使酶失活【9】。一般，MMPs與TIMPs相互作用構(gòu)成動態(tài)平衡,維持正常心肌ECM的分解與合成。但是在心力衰

6、竭發(fā)展過程中，內(nèi)源性MMPs抑制性調(diào)控喪失, MMPs表達增加和激活, 導(dǎo)致MMP/TIMP平衡失調(diào)，引起ECM的蛋白水解和相應(yīng)的心肌重構(gòu)。3 MMPs在心室重構(gòu)中的作用目前認為MMPs在心室重構(gòu)的病理過程中起到了重要的作用【10】。研究表明，心室重構(gòu)時心肌MMPs表達或活性發(fā)生改變。在不同類型的心力衰模型中或在心衰發(fā)展的不同階段，MMPs的表達水平不同【11】。但是，在眾多致心力衰竭的模型都普遍出現(xiàn)了明膠酶MMP-9活性增加，說明其參與了心力衰竭的長期重構(gòu)過程1216。并且MMP-9基因敲除小鼠能明顯減緩心肌梗死后心室重構(gòu)的過程17。在心室重構(gòu)過程中，MMPs特異性地對細胞外基質(zhì)進行降解。例

7、如，MMP-2是血管壁細胞表達和分泌的主要MMP，其可以高效降解基底膜的主要成份IV型膠原。而MMP-9主要水解明膠、變形的膠原和層黏連蛋白13。MMPs使細胞外基質(zhì)轉(zhuǎn)化后可以增加纖維細胞進入其作用后的區(qū)域（趨化作用）引起膠原沉積，使基質(zhì)總量增加但品質(zhì)下降18。MMPs除降解基質(zhì)組分外，還能調(diào)控膠原合成，這可能因為MMPs能夠介導(dǎo)如TNF-、TGF-及IL-1、TGF-等細胞因子的活化，刺激成纖維細胞大量增生及膠原、纖黏連蛋白基因轉(zhuǎn)錄，這些物質(zhì)一方面將增加新膠原的合成，并破壞心肌細胞，另一方面促使MMPs表達增加，形成惡性循環(huán)，進一步加重心室重構(gòu)過程19。4 MMPs應(yīng)用于心衰治療4.1 MM

8、Ps作為心衰治療的生物標記物有報道稱CHF患者常規(guī)抗心衰藥物治療（ACEI+B阻斷劑+利尿劑和/或地高辛）3個月后，血清MMP-9水平與對照組仍偏高，但與治療前相比明顯下降【20】。提示CHF治療過程中，檢測血清MMP-9水平，可以為評價藥物治療效果及指導(dǎo)臨床用藥提供依據(jù)【21】。4.2 MMPs抑制劑用于臨床治療現(xiàn)利用左心室功能障礙的動物模型，發(fā)現(xiàn)TIMPs可削弱心肌細胞外基質(zhì)的破壞程度和左心室擴張程度，同時改善左室泵血功能。因此臨床可望致力于研究開發(fā)高親和性、高選擇性及高生物利用度的TIMPs，以便成為治療心衰的一種新的藥物。目前，許多合成的MMPs抑制劑已被研究開發(fā)，并且動物試驗表明確能

9、改善心臟泵血功能，改善心肌重塑，延緩心衰發(fā)展。Li等用MMPs抑制劑PD166793治療原發(fā)性高血壓心衰大鼠，發(fā)現(xiàn)膠原容積分數(shù)下降，MMPs/TIMP表達正?；?，左室內(nèi)徑縮小，收縮功能得到保持【22】。然而，試驗用MMPs抑制劑成功轉(zhuǎn)化為市場用藥需要一個漫長過程。盡管經(jīng)過數(shù)十年的研究，目前尚無MMP抑制劑成功用于臨床治療心衰的報道。5 結(jié)語心室重構(gòu)是心力衰竭發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵，而MMPs通過影響心肌ECM的重塑在其中發(fā)揮了重要作用。 因此調(diào)節(jié)MMPs的活性可能是治療心力衰竭的一個新方向, 對其進一步研究將促進臨床的早日應(yīng)用。參考文獻：【1】Cecil Medicine, 23rd. 2007. C

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