表觀遺傳修飾與白血病

1、表觀遺傳修飾與白血病         【摘要】  表觀遺傳修飾(epigenetic modification)，如DNA甲基化、組蛋白乙?；图谆NA相關(guān)性沉默與細(xì)胞生長、分化、凋亡、轉(zhuǎn)化及腫瘤進(jìn)展相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄密切相關(guān)。白血病的發(fā)生和發(fā)展與表觀遺傳修飾異常直接相關(guān)。本文綜述細(xì)胞周期調(diào)節(jié)基因甲基化，組蛋白翻譯后修飾異常及siRNA對白血病細(xì)胞的作用，為白血病治療提供新策略。 【關(guān)鍵詞】  表觀遺傳修飾； 白血??； 表觀遺傳學(xué)Epigenetic Modification  in

2、 Human Leukemia EditorialAbstract  Epigenetic modification，which involve DNA methylation，RNA-associated silencing and histone modification，is implicated in cell proliferation，differentiation，survival，apoptosis and malignant transformation. Some leukemogenesis has been shown to be aberrance of e

3、pigenetic modification. This paper discussed  the potential causes of some of leukemias correlating with the methylation of cell cycle regulation genes，small interference RNA and modification abnormality of histone after translation. The study on epigenetic modification abnormality of leukemia

4、cells provides a new strategy for treatment of leukemia.Key words  epigenetic modification;   leukemia;  epigenetics   表觀遺傳學(xué)（epigenetics）是指非基因序列改變所致基因表達(dá)水平的變化。表觀遺傳學(xué)研究基因表達(dá)變化，這種變化可通過減數(shù)分裂或/和有絲分裂遺傳，不涉及編碼的DNA序列改變，卻能引起基因表達(dá)水平的異常1。表觀遺傳修飾（epigenetics modification）包括三種調(diào)節(jié)性機(jī)制：DNA甲基化

5、，RNA相關(guān)性沉寂和組蛋白翻譯后修飾，這些機(jī)制常與啟動和維持表觀遺傳沉寂有關(guān)2，三者不是孤立而是相互作用的。研究表明，表觀遺傳修飾，如DNA甲基化、組蛋白乙酰化和甲基化等影響細(xì)胞生長調(diào)節(jié)、分化、凋亡、轉(zhuǎn)化以及腫瘤發(fā)展相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄等。白血病的發(fā)生和發(fā)展與表觀遺傳修飾異常密切相關(guān)。   目前認(rèn)為白血病的發(fā)生是復(fù)雜的多步驟的，涉及與細(xì)胞增殖、分化、存活、基因組整合有關(guān)的原癌基因、腫瘤抑制基因和其他細(xì)胞內(nèi)的重要基因。在器官和細(xì)胞水平，機(jī)體對細(xì)胞的轉(zhuǎn)化有內(nèi)在的抵抗或保護(hù)作用，所以腫瘤的發(fā)生是多因素積累的結(jié)果。白血病是一組異質(zhì)性疾病，除了細(xì)胞遺傳學(xué)變化外，還發(fā)現(xiàn)它們都存在一種或多種基

6、因的失活，腫瘤抑制基因不能表達(dá)。因此，白血病的發(fā)生是細(xì)胞遺傳和表觀遺傳改變的結(jié)果。DNA甲基化與白血病DNA甲基化是表觀遺傳學(xué)上研究最深入的一種機(jī)制，是一種酶介導(dǎo)的化學(xué)修飾過程。在人類和大多數(shù)哺乳動物，DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶（DNMT）以S-腺苷甲硫氨酸為甲基供體，將甲基轉(zhuǎn)移到DNA上胞嘧啶5碳位置，形成CpG位點，富含CpG區(qū)域稱為CpG島。在大約40%的哺乳動物這些CpG島延伸到DNA的啟動子區(qū)域，導(dǎo)致穩(wěn)定的可遺傳的轉(zhuǎn)錄沉寂，對基因表達(dá)有明顯抑制作用3。啟動子區(qū)域的CpG島甲基化能沉寂基因轉(zhuǎn)錄，在正常細(xì)胞中是一種調(diào)節(jié)基因表達(dá)的手段。然而抑制腫瘤生長的基因發(fā)生異常甲基化是在腫瘤早期就發(fā)生而且一直

7、進(jìn)行的，導(dǎo)致惡性腫瘤表型的表達(dá)。抑癌基因能被這種表觀遺傳機(jī)制沉寂。98種不同原發(fā)性人類腫瘤的基因組篩查揭示，在每種腫瘤平均存在600個異常CpG島甲基化位點4，很多甲基化CpG島存在于尚未確定的基因組區(qū)域，也許在腫瘤發(fā)生中扮演重要角色。   腫瘤抑制基因啟動子區(qū)域過甲基化常常是白血病/淋巴瘤發(fā)生的一種重要機(jī)制。白血病細(xì)胞周期異常、增殖失控與細(xì)胞周期蛋白異常表達(dá)或缺失相關(guān)。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，在78%的急性髓系白血病（AML）、67%的漿細(xì)胞疾病、46%的骨髓增生異常綜合征（MDS）、40%的急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）、13%的非霍奇金氏淋巴瘤（NHL）存在p15INK4B（p

8、15）基因高甲基化，在B細(xì)胞NHL存在p16INK4A（p16）的高甲基化。追蹤MDS進(jìn)展發(fā)現(xiàn)，7例p15基因正常的早期患者隨疾病進(jìn)展有5例發(fā)生了甲基化5。另一項研究顯示，7例p15基因正常的MDS轉(zhuǎn)化為白血病后5例發(fā)生了甲基化6。還有學(xué)者報道，153例NHL中低惡性的41例p16表達(dá)正常，71例高惡性者中41例全部或部分喪失p16的表達(dá)，而發(fā)生由低惡性向高惡性轉(zhuǎn)化的41例在轉(zhuǎn)化前p16表達(dá)正常，轉(zhuǎn)化后35例全部或部分喪失p16的表達(dá)7。Reddy等8研究蛋白酪氨酸磷酸酶基因SHP1、蛋白激酶基因SYK、細(xì)胞因子信號抑制因子基因SOCS1發(fā)現(xiàn)，在93%（119/130）的白血病/淋巴瘤和多發(fā)性

9、骨髓瘤至少存在一種基因的甲基化，在100%的NHL和94%的白血病細(xì)胞株存在SHP1甲基化，SOCS1甲基化率達(dá)30%。應(yīng)用去甲基化處理后可見到SHP1重新表達(dá)，STAT3磷酸化水平降低，結(jié)果提示細(xì)胞因子信號紊亂與這些基因甲基化沉默有關(guān)。細(xì)胞周期蛋白基因甲基化與細(xì)胞因子信號抑制因子基因甲基化導(dǎo)致其表達(dá)異常，白血病/淋巴瘤細(xì)胞增殖失控，MDS細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致血液惡性腫瘤的發(fā)生。   不僅細(xì)胞周期蛋白和細(xì)胞因子信號抑制因子基因發(fā)生甲基化，白血病/淋巴瘤細(xì)胞促凋亡基因同樣也存在過甲基化，而在抗凋亡基因有低甲基化現(xiàn)象。Murai等7發(fā)現(xiàn)，在15%的急性淋巴細(xì)胞白血病、17%的急性

10、髓細(xì)胞白血病、21%的多發(fā)性骨髓瘤病人存在促凋亡基因BNIP3基因位點的高甲基化，并且使該區(qū)域組蛋白乙?；瘯r也能直接促使該基因表達(dá)，因此作者認(rèn)為，BNIP3基因的沉寂是該基因組DNA異常甲基化和組蛋白去乙?；饔玫慕Y(jié)果。van Doorn等9在T細(xì)胞淋巴瘤中發(fā)現(xiàn)腫瘤抑制基因P73和凋亡相關(guān)基因BCL7a啟動子區(qū)域過甲基化，與DNA修復(fù)有關(guān)的腫瘤抑制基因失活，凋亡信號傳導(dǎo)異常而使細(xì)胞增殖失控。Nakatsuka等10在對白血病/淋巴瘤的研究中發(fā)現(xiàn)，促凋亡蛋白激酶DAP（death-associated protein）啟動子基因在B細(xì)胞白血病/淋巴瘤甲基化率為79.4%（27/34例），在T細(xì)胞

11、和NK細(xì)胞白血病/淋巴瘤甲基化率為47.4%（9/19例）和62.5%（15/24例），并發(fā)現(xiàn)DNA甲基化程度高的白血病/淋巴瘤細(xì)胞均耐受凋亡誘導(dǎo)作用，聯(lián)合應(yīng)用去甲基化處理則恢復(fù)對凋亡誘導(dǎo)的敏感性。Chen等11應(yīng)用DMBA誘導(dǎo)小鼠口腔鱗狀細(xì)胞癌的實驗中發(fā)現(xiàn)，DMBA處理組抗凋亡蛋白survivin明顯表達(dá)，mRNA合成增加，在藥物未處理組則未測到。同時發(fā)現(xiàn)在DMBA未處理組，survivin基因高甲基化，而DMBA處理組未發(fā)現(xiàn)survuvin基因甲基化，表明survivin的表達(dá)是通過表觀遺傳機(jī)制控制的。這些研究說明表觀遺傳修飾異常是白血病發(fā)生發(fā)展的一種重要機(jī)制。   組

12、蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶和去乙?；概c白血病一些證據(jù)表明組蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶（HAT）具有腫瘤抑制功能。如果HAT活性缺失或失調(diào)可能導(dǎo)致癌癥的發(fā)生。在許多類型的癌癥中，編碼HAT的基因發(fā)生易位、擴(kuò)增、過表達(dá)和突變。在已知的HAT中，P300和CBP認(rèn)為是腫瘤抑制因子。P300和CBP基因分別位于16p13和22q13，在白血病或治療相關(guān)性MDS中表現(xiàn)染色體移位、重排。在80%的惡性角質(zhì)瘤和急性白血病中發(fā)現(xiàn)P300的雜合性缺失。在急性髓細(xì)胞白血?。ˋML），因t（8；16）（p11；p13）染色體異常使CBP移位，并和乙?；富騇OZ或同源盒基因MLL融合，在此兩種融合蛋白中，CBP的HAT結(jié)構(gòu)域保持完

13、整。在另一種AML中，t（11；22）（q23；q13）異常導(dǎo)致P300基因重排。MLL基因位于11q23，分別和P300、CBP形成t（11；22）（q23；q13）、t（11；16）（q23；p13）移位融合基因，產(chǎn)生MLL-P300和MLL-CBP融合蛋白。這些染色體異常證明，HAT錯誤靶向的乙?；诎籽“l(fā)生的原因方面起重要作用。在小鼠中發(fā)現(xiàn)MLL-CBP融合蛋白能形成MDS綜合征，并進(jìn)展為髓性白血病12。CBP的嗅結(jié)構(gòu)和乙酰化酶活性區(qū)域是致白血病必須的，認(rèn)為MLL的N端部分直接被CBP乙酰化導(dǎo)致白血病的發(fā)生。MLL-CBP的潛在靶點是HOX基因家族，可能導(dǎo)致這些基因異常表達(dá)，引起白血

14、病13。   組蛋白去乙酰化酶（HDAC）參與癌癥發(fā)展的證據(jù)來源于急性早幼粒細(xì)胞性白血病中的融合蛋白PML-RAR和PLZF-RAR，利用融合蛋白中的RAR部分，PML和PLZF募集組蛋白去乙?；笍?fù)合物至維甲酸（RA）受體的靶基因阻抑轉(zhuǎn)錄和細(xì)胞分化。在t（8；21）M2b白血病中，AML1-ETO失去了AML1作為調(diào)控造血和細(xì)胞周期轉(zhuǎn)錄因子的功能，它們招募組蛋白去乙酰化酶復(fù)合體作用于AML1靶基因，抑制AML1介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄活性。AML1-ETO融合蛋白中ETO的CRD功能域介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄抑制活性占到50%左右，主要通過與mSin3A結(jié)合而起作用 14。因此，AML1-ETO致髓

15、系細(xì)胞分化受阻和白血病轉(zhuǎn)化作用可能是通過如下模式實現(xiàn)的：AML1-ETO仍與DNA上的AML1特異序列結(jié)合，但與野生型AML1不同，融合蛋白AML1-ETO不能啟動P300/CBP引導(dǎo)的組蛋白乙酰化和轉(zhuǎn)錄激活。相反，通過融合蛋白中ETO的鋅指結(jié)構(gòu)域，AML1-ETO募集N-CoR和HDAC，使該復(fù)合物持久地固定于AML1反應(yīng)基因的啟動子區(qū)，維持該區(qū)的組蛋白去乙?；瘶?gòu)象，DNA和轉(zhuǎn)錄復(fù)合體不能接近，主動阻抑分化基因轉(zhuǎn)錄15。   組蛋白修飾與白血病組蛋白修飾是表觀遺傳學(xué)修飾的另一機(jī)制，包括組蛋白乙?；揎椇图谆揎?。組蛋白賴氨酸的端乙酰化或去乙?；揎椄淖冎诵◇w的結(jié)構(gòu)，組

16、蛋白中去乙?；馁嚢滨д姾?，被吸引到帶負(fù)電荷的DNA中，產(chǎn)生一種緊密的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，抑制轉(zhuǎn)錄。另一方面，組蛋白乙?；甘官嚢滨Ｒ宜峄谱咚鼈兊恼姾?，從而導(dǎo)致開放的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，加速基因轉(zhuǎn)錄。HDAC從賴氨酸移走乙?；?，可以逆轉(zhuǎn)這一過程從而抑制轉(zhuǎn)錄。核小體中組蛋白的異常去乙?；赡芘cHDAC專一性的錯誤調(diào)節(jié)有關(guān)，也與腫瘤轉(zhuǎn)化相關(guān)。組蛋白中賴氨酸被特異性組蛋白甲基化轉(zhuǎn)移酶甲基化，一方面核小體中組蛋白 H3的賴氨酸 4甲基化與染色質(zhì)開放構(gòu)象和基因表達(dá)相關(guān)；另一方面，組蛋白 H3中賴氨酸 9的甲基化與染色質(zhì)的濃縮和轉(zhuǎn)錄抑制相關(guān)。這種組蛋白甲基化修飾和組蛋白乙?；叭ヒ阴；瘜虮磉_(dá)的影響稱作組蛋白密

17、碼16，與基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)相關(guān)，異常時與腫瘤發(fā)生有關(guān)。   人類hDoT1L基因和AF10（一種與MLL和AML有關(guān)的融合蛋白）結(jié)合，通過AF10的OM-LZ區(qū)域介導(dǎo)MLL白血病的發(fā)生，MLL-hDoT1L和MLL-AF10介導(dǎo)的白血病細(xì)胞轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致一系列白血病相關(guān)基因的上調(diào)，并伴有組蛋白H3 K79的高甲基化17。MLL蛋白具有組蛋白H3甲基化轉(zhuǎn)移酶活性，可以通過直接結(jié)合或使Hox基因甲基化而調(diào)節(jié)Hox表達(dá)，在白血病細(xì)胞轉(zhuǎn)化和發(fā)生中有重要作用18。Lukasova等19研究CML的表觀遺傳學(xué)發(fā)現(xiàn)，CML患者的粒細(xì)胞存在不同程度的組蛋白H3甲基化現(xiàn)象，在CML加速期和白血病期，

18、組蛋白H3甲基化作用明顯增強(qiáng)。在CML慢性期，組蛋白甲基化水平、疾病進(jìn)展和用藥方式?jīng)]有明顯相關(guān)性，甚至在“治愈”的患者仍可見到組蛋白H3甲基化現(xiàn)象，提示在這些患者粒細(xì)胞的染色質(zhì)變構(gòu)調(diào)節(jié)是不完全的。白血病細(xì)胞組蛋白H3甲基化現(xiàn)象提示其染色質(zhì)濃縮的不完整性，可能與白血病細(xì)胞增殖、疾病預(yù)后和復(fù)發(fā)有重要相關(guān)性。   人類端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（hTERT）基因在正常分化細(xì)胞是失活的，而在腫瘤細(xì)胞被再激活。研究在細(xì)胞分化過程中hTERT啟動子活性減低的機(jī)制，發(fā)現(xiàn)是由于hTERT啟動子基因進(jìn)行性的組蛋白低乙?；图谆e累的結(jié)果20，說明細(xì)胞進(jìn)化過程中表觀遺產(chǎn)修飾的復(fù)雜性，低乙?；透呒谆瘜?/p>

19、維持細(xì)胞正常功能也是必須的。在急性早幼粒細(xì)胞白血病細(xì)胞，PML-RAR移位基因產(chǎn)生的融合蛋白募集DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶到分化基因啟動子靶點誘導(dǎo)該基因高甲基化和沉默。這種高甲基化作用與白血病發(fā)生直接相關(guān)，維甲酸處理后顯示啟動子基因去甲基化，分化基因在表達(dá)，白血病表型逆轉(zhuǎn)21。這個研究結(jié)果提示在白血病細(xì)胞轉(zhuǎn)化過程中，遺傳學(xué)異常和表觀遺傳學(xué)異常是互相聯(lián)系的，而表觀遺傳學(xué)的積累對白血病發(fā)生的早期階段是至關(guān)重要的。RNA相關(guān)性沉默與白血病RNA沉默（RNA silencing）是一種在真核生物體內(nèi)普遍存在的、發(fā)生在RNA水平的、基于核酸序列特異性的相互作用來抑制基因表達(dá)的調(diào)控機(jī)制，在動物中稱為RNA干擾（R

20、NA interference，RNAi）。雙鏈（ds）RNA是RNA沉默起始的關(guān)鍵分子，dsRNA首先被降解為不同長度的小RNA，其中具有21-26個堿基的雙鏈小干擾RNA（small interfering RNA，siRNA）在介導(dǎo)對病毒、轉(zhuǎn)基因和轉(zhuǎn)座子等外來入侵核酸序列特異性的RNA降解，在防御病毒感染和監(jiān)視外來核酸中起重要作用22。RNAi是轉(zhuǎn)錄后水平的基因沉默機(jī)制，高效抑制基因表達(dá)，能封閉病毒生存和繁殖所必需的基因，產(chǎn)生抗病毒效應(yīng)。RNAi與白血病發(fā)病關(guān)系的研究未見報道，推測在與病毒密切相關(guān)的白血病/淋巴瘤的發(fā)病中應(yīng)存在RNAi機(jī)制缺陷，未能對入侵的核酸分子（如HTLV，EBV，C

21、型病毒等）起到應(yīng)有的作用，而使這些外來核酸分子復(fù)制整合導(dǎo)致惡性血液病的發(fā)生。   RNAi對白血病實驗性治療已有報道。Wohlbold等23應(yīng)用bcr/abl斷裂融合點基因設(shè)計的siRNA能明顯減少bcr/abl蛋白表達(dá)，對抗bcr/abl蛋白的生化特性，能選擇性抑制依賴bcr/abl的細(xì)胞的生長，而且bcr/abl同源的siRNA能增加伊馬替尼對bcr/abl陽性細(xì)胞的敏感性。Cioca等24應(yīng)用C-raf 和bcl-2基因設(shè)計的dsRNA轉(zhuǎn)染入HL-60，U937，THP-1和K562細(xì)胞，結(jié)果均可以降低C-raf 和Bcl-2蛋白表達(dá)，誘導(dǎo)這些細(xì)胞的凋亡和增加其對伊托

22、泊甙及柔紅霉素化療的敏感性。Heidenreich等25應(yīng)用靶向AML1-MTG8位點的siRNA，能明顯減低AML1-MTG8蛋白水平而不影響野生型AML1的活性。McCarthy等26設(shè)計IL-10的siRNA作用于CLL 的B-1細(xì)胞株LNC，顯示降低IL-10的表達(dá)，使LNC細(xì)胞阻滯在G2/M期，有效地誘導(dǎo)LNC細(xì)胞凋亡。siRNA作為一種使異?；虺聊睦硐氚悬c，其有效性得到公認(rèn)，但還需進(jìn)一步深入研究。            盡管多數(shù)腫瘤是克隆性起源，但同種或同類腫瘤間巨大的異質(zhì)性提示

23、腫瘤的發(fā)生是遺傳因素、表觀遺傳因素和微環(huán)境的選擇性壓力聯(lián)合作用的結(jié)果。表觀遺傳修飾在腫瘤相關(guān)基因表達(dá)中的重要性逐漸被重視，對白血病細(xì)胞表觀遺傳學(xué)異常的研究將為白血病的治療提供新的策略?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】  Epigenetic Modification in Human Leukemia EditorialCHEN Yan，LI Xin-GangInstitute of Hematology，Union Hospital，Tongji Medical College，Huazhong University of Science and Technology，Wuhan 430022，Chi

24、naAbstract Epigenetic modification，which involve DNA methylation，RNA-associated silencing and histone modification，is implicated in cell proliferation，differentiation，survival，apoptosis and malignant transformation. Some leukemogenesis has been shown to be aberrance of epigenetic modification. This

25、paper discussed the potential causes of some of leukemias correlating with the methylation of cell cycle regulation genes，small interference RNA and modification abnormality of histone after translation. The study on epigenetic modification abnormality of leukemia cells provides a new strategy for t

26、reatment of leukemia.Key words epigenetic modification; leukemia; epigenetics表觀遺傳學(xué)（epigenetics）是指非基因序列改變所致基因表達(dá)水平的變化。表觀遺傳學(xué)研究基因表達(dá)變化，這種變化可通過減數(shù)分裂或/和有絲分裂遺傳，不涉及編碼的DNA序列改變，卻能引起基因表達(dá)水平的異常1。表觀遺傳修飾（epigenetics modification）包括三種調(diào)節(jié)性機(jī)制：DNA甲基化，RNA相關(guān)性沉寂和組蛋白翻譯后修飾，這些機(jī)制常與啟動和維持表觀遺傳沉寂有關(guān)2，三者不是孤立而是相互作用的。研究表明，表觀遺傳修飾，如DNA甲基

27、化、組蛋白乙?；图谆扔绊懠?xì)胞生長調(diào)節(jié)、分化、凋亡、轉(zhuǎn)化以及腫瘤發(fā)展相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄等。白血病的發(fā)生和發(fā)展與表觀遺傳修飾異常密切相關(guān)。目前認(rèn)為白血病的發(fā)生是復(fù)雜的多步驟的，涉及與細(xì)胞增殖、分化、存活、基因組整合有關(guān)的原癌基因、腫瘤抑制基因和其他細(xì)胞內(nèi)的重要基因。在器官和細(xì)胞水平，機(jī)體對細(xì)胞的轉(zhuǎn)化有內(nèi)在的抵抗或保護(hù)作用，所以腫瘤的發(fā)生是多因素積累的結(jié)果。白血病是一組異質(zhì)性疾病，除了細(xì)胞遺傳學(xué)變化外，還發(fā)現(xiàn)它們都存在一種或多種基因的失活，腫瘤抑制基因不能表達(dá)。因此，白血病的發(fā)生是細(xì)胞遺傳和表觀遺傳改變的結(jié)果。DNA甲基化與白血病DNA甲基化是表觀遺傳學(xué)上研究最深入的一種機(jī)制，是一種酶介導(dǎo)的化學(xué)修

28、飾過程。在人類和大多數(shù)哺乳動物，DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶（DNMT）以S-腺苷甲硫氨酸為甲基供體，將甲基轉(zhuǎn)移到DNA上胞嘧啶5碳位置，形成CpG位點，富含CpG區(qū)域稱為CpG島。在大約40%的哺乳動物這些CpG島延伸到DNA的啟動子區(qū)域，導(dǎo)致穩(wěn)定的可遺傳的轉(zhuǎn)錄沉寂，對基因表達(dá)有明顯抑制作用3。啟動子區(qū)域的CpG島甲基化能沉寂基因轉(zhuǎn)錄，在正常細(xì)胞中是一種調(diào)節(jié)基因表達(dá)的手段。然而抑制腫瘤生長的基因發(fā)生異常甲基化是在腫瘤早期就發(fā)生而且一直進(jìn)行的，導(dǎo)致惡性腫瘤表型的表達(dá)。抑癌基因能被這種表觀遺傳機(jī)制沉寂。98種不同原發(fā)性人類腫瘤的基因組篩查揭示，在每種腫瘤平均存在600個異常CpG島甲基化位點4，很多甲基化

29、CpG島存在于尚未確定的基因組區(qū)域，也許在腫瘤發(fā)生中扮演重要角色。腫瘤抑制基因啟動子區(qū)域過甲基化常常是白血病/淋巴瘤發(fā)生的一種重要機(jī)制。白血病細(xì)胞周期異常、增殖失控與細(xì)胞周期蛋白異常表達(dá)或缺失相關(guān)。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，在78%的急性髓系白血病（AML）、67%的漿細(xì)胞疾病、46%的骨髓增生異常綜合征（MDS）、40%的急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）、13%的非霍奇金氏淋巴瘤（NHL）存在p15INK4B（p15）基因高甲基化，在B細(xì)胞NHL存在p16INK4A（p16）的高甲基化。追蹤MDS進(jìn)展發(fā)現(xiàn)，7例p15基因正常的早期患者隨疾病進(jìn)展有5例發(fā)生了甲基化5。另一項研究顯示，7例p15基因正常的MD

30、S轉(zhuǎn)化為白血病后5例發(fā)生了甲基化6。還有學(xué)者報道，153例NHL中低惡性的41例p16表達(dá)正常，71例高惡性者中41例全部或部分喪失p16的表達(dá)，而發(fā)生由低惡性向高惡性轉(zhuǎn)化的41例在轉(zhuǎn)化前p16表達(dá)正常，轉(zhuǎn)化后35例全部或部分喪失p16的表達(dá)7。Reddy等8研究蛋白酪氨酸磷酸酶基因SHP1、蛋白激酶基因SYK、細(xì)胞因子信號抑制因子基因SOCS1發(fā)現(xiàn)，在93%（119/130）的白血病/淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤至少存在一種基因的甲基化，在100%的NHL和94%的白血病細(xì)胞株存在SHP1甲基化，SOCS1甲基化率達(dá)30%。應(yīng)用去甲基化處理后可見到SHP1重新表達(dá)，STAT3磷酸化水平降低，結(jié)果提示

31、細(xì)胞因子信號紊亂與這些基因甲基化沉默有關(guān)。細(xì)胞周期蛋白基因甲基化與細(xì)胞因子信號抑制因子基因甲基化導(dǎo)致其表達(dá)異常，白血病/淋巴瘤細(xì)胞增殖失控，MDS細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致血液惡性腫瘤的發(fā)生。不僅細(xì)胞周期蛋白和細(xì)胞因子信號抑制因子基因發(fā)生甲基化，白血病/淋巴瘤細(xì)胞促凋亡基因同樣也存在過甲基化，而在抗凋亡基因有低甲基化現(xiàn)象。Murai等7發(fā)現(xiàn)，在15%的急性淋巴細(xì)胞白血病、17%的急性髓細(xì)胞白血病、21%的多發(fā)性骨髓瘤病人存在促凋亡基因BNIP3基因位點的高甲基化，并且使該區(qū)域組蛋白乙?；瘯r也能直接促使該基因表達(dá)，因此作者認(rèn)為，BNIP3基因的沉寂是該基因組DNA異常甲基化和組蛋白去乙?；饔玫慕Y(jié)果。van Doorn等9在T