聚乙二醇衍生物的合成研究進(jìn)展

1、聚乙二醇衍生物的合成研究進(jìn)展3熊成東33,王亞輝,袁明龍,鄧先模(中國科學(xué)院成都有機(jī)化學(xué)研究所,成都,610041摘要:功能化聚醚尤其是功能化聚乙二醇衍生物,如聚乙二醇對甲苯磺酸酯、胺基聚乙二醇、羧基聚乙二醇、聚乙二醇2聚酯及聚乙二醇2聚氨基酸共聚物等在有機(jī)合成、多肽合成、高分子合成、藥物的緩釋控釋、靶向施藥等多方面具有廣泛的應(yīng)用前景,目前它已成為國內(nèi)外研究的熱點(diǎn),本文綜述了近年來聚乙二醇衍生物的合成研究進(jìn)展。關(guān)鍵詞:聚乙二醇;衍生物;合成引言聚乙二醇(PEG是一種用途極為廣泛的聚醚高分子化合物,它可應(yīng)用于醫(yī)藥、衛(wèi)生、食品、化工等眾多領(lǐng)域。PEG能夠溶解于水和許多溶劑中,且該聚合物具有優(yōu)異的生

2、物相容性,在體內(nèi)能溶于組織液中,能被機(jī)體迅速排除體外而不產(chǎn)生任何毒副作用14,更難得的是,當(dāng)把PEG和其它分子偶合時,它的許多優(yōu)良性質(zhì)也會隨之轉(zhuǎn)移到結(jié)合物中59。因此,它在醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用受到了廣泛的重視,并得到了美國食品與藥物管理局(FDA的認(rèn)可。在藥物工業(yè)中聚乙二醇可用作藥物輔料以提高藥物的各種性能,如分散性、成膜性、潤滑性、緩釋性等。在新型生物材料的合成和改性中,聚乙二醇作為材料的一部分,將賦予材料新的特性和功能,如親水性、柔性、抗凝血性、抗巨噬細(xì)胞吞噬性等。在聚乙二醇的應(yīng)用中,端基起著決定性的作用,不同端基的聚乙二醇具有不同的用途。在實(shí)際應(yīng)用中聚乙二醇高分子鏈端不僅僅局限于帶端羥基,其它反

3、應(yīng)性更強(qiáng)的功能化基團(tuán),如對甲苯磺酸酯基、氨基、羧基、醛基等亦可被引入到聚乙二醇鏈的兩端。這些功能化基團(tuán)的引入擴(kuò)大了聚乙二醇的應(yīng)用范圍,使它在有機(jī)合成、多肽合成、高分子合成及藥物的緩釋控釋、靶向施藥等多方面均具有廣闊的應(yīng)用前景,有關(guān)合成及應(yīng)用的報道日益增加。本文綜述了近年來聚乙二醇衍生物的合成及應(yīng)用的研究進(jìn)展。在聚乙二醇功能化的過程中,可以將聚乙二醇的末端兩個羥基轉(zhuǎn)化為相同的功能基,也可以轉(zhuǎn)化為不同的功能基,前者叫做同端基遙爪聚乙二醇(Hom o telechelic PEG,后者叫做異端基遙爪聚乙二醇,(H etero telechelic PEG,下面分別對其制備加以介紹。1同端基遙爪聚乙二

4、醇及其制備111聚乙二醇-對甲苯磺酸酯(PEGOTs的制備對甲苯磺酸酯基(O T s是一個很好的離去基團(tuán),因此PEGO T s經(jīng)常用作制備其它PEG 作者簡介:熊成東研究員,高分子室主任,1962年2月生,1982年畢業(yè)于四川大學(xué)化學(xué)系,1990年在中國科學(xué)院成都有機(jī)化學(xué)研究所取得碩士學(xué)位。從1988年開始從事生物醫(yī)學(xué)材料的研究,主要研究方向:新型可生物降解材料的合成;藥物控制釋放;骨組織工程。1995年訪問英國N o ttingham大學(xué)開展了長循環(huán)靶向納米微球控制釋放的研究;3國家自然科學(xué)基金資助項目,批準(zhǔn)號29874033;衍生物的中間體,該中間體的合成方法已有許多文獻(xiàn)報道。PEG O

5、T s 一般都是在堿的催化下,用PEG 和對甲苯磺酰氯(T sC l 反應(yīng)得到。M u tter 和Suzak i 都曾用干燥的聚乙二醇和過量的T sC l 在二氯甲烷中,用吡啶做酸吸收劑得到聚乙二醇2對甲苯磺酸酯1011(式1:PEG OH +T sC l CH 2C l 2C 6H 5N PEG O T s (1用這種方法,羥基轉(zhuǎn)化率只有80%,未反應(yīng)的聚乙二醇很難從產(chǎn)物中去處,且反應(yīng)過程中會產(chǎn)生聚合物鏈的斷裂,致使聚乙二醇的分子量大約降低30%,反應(yīng)時間也較長,產(chǎn)物不易純化。D e V o s 和Goethals 12設(shè)計了另外兩條路線來合成聚乙二醇2對甲苯磺酸酯,他們是用丁基鋰作為堿性

6、催化劑(式2:N H 3C H 3C N 20PEG O T s (90%T sC l PEG OH 5C 4H 9L i PEG OL i T sC l20(2H arris 等人13用氫化鈉作為堿性催化劑,在甲苯溶劑中,用聚乙二醇和對甲苯磺酰氯反應(yīng)也制得聚乙二醇2對甲苯磺酸酯(式3,而且這種方法不會導(dǎo)致聚合物鏈的斷裂。PEG OH +T sC l N aH C 6H 6PEG O T s (3反應(yīng)中加入氫化鈉使聚乙二醇形成醇鈉,從而增加其反應(yīng)性。最近,袁明龍等14用有色的烷基金屬堿性催化劑,用PET 和T sC l 反應(yīng)制得PEG O T s ,用該種方法,羥基轉(zhuǎn)化率幾乎達(dá)到100%,不會

7、導(dǎo)致聚合物鏈的斷裂,而且適用于各種分子量的PEG ,操作簡便。112聚乙二醇的氨基化氨基化后的聚乙二醇,由于反應(yīng)活性較大的氨基取代了羥基,因此,在大分子反應(yīng)中尤為重要,如與另一含羧基的大分子進(jìn)行反應(yīng)形成嵌段共聚物。B uckm ann 和Johan sson 曾經(jīng)用溴化聚乙二醇(PEG B r 作為原料通過兩種途徑來合成聚乙二醇胺(PEG N H 21516(式45:PEG B r E t OH ,N H 3PEG N H 2(4PEG B r +H 2N (CH 26N H 2E t OH PEG N H (CH 26N H 2(5PEG B r 可用PEG 和亞硫酰二溴(SOB r 2在甲

8、苯和三乙胺中反應(yīng)得到1718(式6:PEG OH +SOB r 2C 6H 5CH 3E t 3N PEG B r (6盡管方法(4轉(zhuǎn)化率很高,但要用到氣態(tài)氨,需在高壓釜中反應(yīng)。相比較而言,方法(5更方便,但因己二胺具有雙功能基,在反應(yīng)過程中,容易引起PEG 鏈之間的交接19。M u tter ,Geckeler 和C iuffarin10,20,21用經(jīng)典的蓋布瑞爾合成法得到了PEG N H 2(式7:PEG O T s CON -K +CO ,DM F H 2N N H 2,E t OH PEG N H 2(7但是這種方法會產(chǎn)生鏈的斷裂。H arris等22用聚乙二醇醛(PEGO CH2C

9、HO和醋酸銨反應(yīng)也制得了PEGN H2(式8:PEGOCH2CHO+N H4OA cCH3OHN aCNBH3PEGN H2(8利用這種方法醛基可以完全被氨基取代,而且不會引起鏈的斷裂。Zali p sky曾經(jīng)報道過一種有效的PEGN H2的合成方法,產(chǎn)率為80%,產(chǎn)物可以達(dá)到完全氨基化17(式9:PEGC l1.N a N3,DM F2.H2,Pd C,E t OHPEGN H2(9113聚乙二醇的酯化聚乙二醇酯有廣泛的用途,如在生物醫(yī)用材料中,可用做藥物載體23;在多肽的合成中,也有很大應(yīng)用2425。合成聚乙二醇酯,一般采用的是醇酯化的常規(guī)方法,如聚乙二醇和酰氯,羧酸反應(yīng)等。Glass26

10、,Johan sson27等都曾報道過用PEG和酰氯反應(yīng),使PEG酯化(式10:PEGOH+CH3(CH214COC lE t3NC6H5CH3PEGO2C(CH214CH3(10在這個反應(yīng)過程中會不斷產(chǎn)生氯化氫,而酸能導(dǎo)致PEG鏈的斷裂28,29,所以在反應(yīng)進(jìn)行過程中要不斷用三乙胺將氯化氫除去。Kern等人30用PEG和水楊酸在二氯甲烷,N,N2二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC,42二甲氨基吡啶(DM A P中脫水得到聚乙二醇水楊酸酯(式11:PEGOH+OHCO2HCH2C l2,DCCDM A PO2CPEGOH(11DCC在反應(yīng)中主要起脫水作用。114聚乙二醇的羧基化聚乙二醇羧基化后,可以提

11、高PEG的反應(yīng)性,使PEG和另一大分子反應(yīng)得到嵌段共聚物。Johan sson早在1974年曾在堿性條件下用高錳酸鉀氧化醇制備羧酸的方法合成聚乙二醇羧酸(PEGO CH2COO H31(式12:PEGOH+K M nO4H2OOH-PEGOCH2CO2H(12但是利用這種方法極易引起鏈的斷裂。許多研究工作者都曾報道過用PEG和丁二酸酐在合成酯的同時,使PEG鏈端引入羧基32 (式13:PEGOH+OOOCH2C l2,C6H5NPEGO2C(CH22CO2H(13另外,Johan sson等人16使PEG和二元酸的一個羧基成酯,保留了另一個羧基,從而在PEG 鏈端引入了羧基(式14:PEGOH

12、+HO2C(CH27CO2H C6H5NDCCPEGO2C(CH27CO2H(14Geckeler33,Royer34,F radet35等人用PEG和溴代乙酸乙酯在萘鈉和四氫呋喃(TH F中反應(yīng),然后用堿液處理,也使PEG羧基化(式15:PEGOH+B rCH2CO2E t 1.-N a+,TH F2.OH-PEGOCH2CO2H(15萘鈉的主要作用是使PEG形成醇鹽,從而提高其反應(yīng)性。115聚乙二醇醛基化H arris等人21曾設(shè)計過兩條制備聚乙二醇醛(PEGO CH2CHO的路線(式1617:PEGOH+B rCH2CH(O E t21.(CH33CO K,C6H62.HC lPEGOC

13、H2CHO(16PEGOH+(CH3CO2O+CH3SOCH3PEGOCH2CHO(17 2異端基遙爪聚乙二醇的制備異端基遙爪聚乙二醇可以用作具有特定功能段的不同物質(zhì)的交聯(lián)劑36。異端基遙爪聚乙二醇,由于同端基遙爪聚乙二醇末端兩個功能基相同,是等活性的,因而制備異端基遙爪聚乙二醇存在一定的困難,尤其是產(chǎn)物的純化分離有相當(dāng)大的難度。到目前為止,有文字報道的制備異端基遙爪聚乙二醇的方法還不多。Zali p sky和B arany37曾經(jīng)合成過PEG的2氨基酸,合成路線如下(式18:PEG(OH2S OC l2 C5H5NC6H5CH3PEG(C l(OHOCN CH2CO2E tE t3N CH2

14、C l2PEG(C l(OCON HCH2CO2E t(92%1.N a N3 DM F2.HO- H2OPEG(N3(OCON HCH2CO2H(97%N3(CH2CH2On CON HCH2CO2H(49%H2,Pd CE t OHH2N(CH2CH2On CON HCH2CO2H(92%(Boc2ODM FBoc N H(CH2CH2On CON HCH2CO2H(94%(18在這個合成路線的第一步中,一定要嚴(yán)格控制PEG和SO C l2的量,使PEG的量幾乎是SO C l2的一倍,從而才能得到一個末端羥基被氯代的PEG。盡管嚴(yán)格控制反應(yīng)的量,最終產(chǎn)物還是同端基遙爪和異端基遙爪聚乙二醇的

15、混和物,異端基遙爪聚乙二醇的產(chǎn)率不高。為了克服上述困難,Yuk i o等人36提出了新的合成異端基遙爪聚乙二醇的方法,他們用含有指定功能基的引發(fā)劑來引發(fā)環(huán)氧乙烷(EO聚合。為了在PEG的2末端引入其它功能基,應(yīng)首先引入氨基和醛基,因為它們在水溶性介質(zhì)中是穩(wěn)定的,而且容易用來進(jìn)行偶合反應(yīng)。在PEG的2末端引入氨基時,用乙氰作為引發(fā)劑,由于氰基的吸電子效應(yīng),乙氰表現(xiàn)出極強(qiáng)的酸性,因此它很容易用丁基鋰、萘化鉀等烷基金屬金屬化。2氨基聚乙二醇的合成路線如下(式1920: 用具有縮醛部分的醇鉀鹽3,32二乙氧基丙醇鉀(PDA作引發(fā)劑來引發(fā)EO聚合,2末端帶有縮醛部分的PEG 可以定量地得到,然后用弱酸處

16、理,縮醛很容易轉(zhuǎn)化為醛基。合成路線如下(式21:(E tO 2CHCH 2CH 2O K O (E tO 2CHCH 2CH 2(OCH 2CH 2n OCH 2CH 2O K 1N HC l OHCCH 2CH 2(OCH 2CH 2n OCH 2CH 2OH(21圖1異端基遙爪聚乙二醇的合成2氨基或2醛基聚乙二醇制備以后,用醇鉀處理,得到醇鹽,再用親核試劑經(jīng)過各種方式的變體,很容易得到異端基遙爪聚乙二醇,如圖1。3單保護(hù)的同端基遙爪聚乙二醇衍生物的制備由于同端基遙爪聚乙二醇衍生物的兩個末端官能團(tuán)具有相同活性,在合成單保護(hù)的同端基遙爪聚乙二醇衍生物過程中,勢必得到雙保護(hù)的、單保護(hù)的、末保護(hù)的

17、產(chǎn)物混合物,而且這三種產(chǎn)物的性質(zhì)相似,分離相當(dāng)困難,這就使得合成單保護(hù)的同端基遙爪聚乙二醇衍生物一直成為極度艱巨的合成難題。最近,Eh tesham i 等38提出了一種新的方法來合成單保護(hù)的同端基遙爪聚乙二醇衍生物,該方法是用兩個正交的保護(hù)基引入同端基遙爪聚乙二醇衍生物,再根據(jù)需要去除其中一個保護(hù)基,如Boc 2HN PEG N H 2合成路線如圖2。N H 2PEG N H 2Z C lZ PEG Z +Z PEG N H 2+N H 2PEG N H 2CM 2SephadexZ PEG ZZ PEG N H 2+N H 2PEG N H 2Boc 2OZ PEG N H t 2Boc

18、+t 2Boc N H PEG N H t 2BocH 2 Pd C (10%N H 2PEG N H t 2Boc +t 2Boc N H PEG N H t 2BocC M 2Sephadex N H 2PEG N H t 2Boc t 2Boc N H PEG N H t 2Boc圖2Boc HN PEG N H 2的制備路線4 4 高分子通報 2000 年 3 月 4醫(yī)用可生物降解聚乙二醇共聚物的合成 這類共聚物的應(yīng)用報道近年來越來越多。 由于聚醚的存在, 使共聚物具有親水性和柔軟性, 在 藥物控制釋放中可作為表面活性劑, 微球表面修飾劑, 也可用于制備載藥微球, 載藥毫微球等。 目前

19、研究得較多的為聚乙二醇2聚酯及聚乙二醇2聚氨基酸共聚物。聚乙二醇2聚酯共聚物一般 用聚乙二醇與環(huán)狀內(nèi)酯開環(huán)共聚制備以聚乙二醇2聚乳酸共聚物的制備示例如下 39 ( 式 22 : O 2n O O CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 O + H (O CH 2CH 2 m O H O O O O (22 HO (CHCO CHCO n (CH 2CH 2O m (CCHO CCHO n H 聚乙二醇2聚氨基酸共聚物一般用聚乙二醇胺與環(huán)狀氨基酸氮酸酐開環(huán)共聚制備, 以聚乙二醇 2聚芐酯谷氨酸共聚物的制備, 示例如下 40 ( 式 23 : R O 2m O + H 2N (

20、CH 2CH 2O n CH 2CH 2N H 2 N O H (N HCHCO n HN (CH 2CH 2O n CH 2CH 2N H (CO CHN H m H (CH 2 2 (CH 2 2 (23 COO CH 2 COO CH 2 R 為 (CH 2 2 COO CH 2 5展望 由于聚乙二醇的獨(dú)特優(yōu)良性質(zhì), 越來越被廣泛重視, 尤其近年來, 研究者更多地聚焦于異端基 遙爪聚乙二醇和單保護(hù)的同端基遙爪聚乙二醇的制備。 在制備過程中, 混合產(chǎn)物的有效分離是一尚 待解決的難題, 另外, 新的合成路線的設(shè)計、 簡化操作步驟、 降低成本都需進(jìn)一步研究。 參考文獻(xiàn): 1 Bailey F

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