硝苯地平-聚乙烯吡咯烷酮固體分散物的制備及其體外溶出度的研究

1、    硝苯地平-聚乙烯吡咯烷酮固體分散物 的制備及其體外溶出度的研究        摘要：目的采用制劑技術(shù)提高難溶性藥物硝苯地平體外溶出速率。方法以聚乙烯吡咯烷酮（PVP-K30）為載體，制備了藥物與載體不同比例的固體分散物及機械混合物，并采用差示熱分析（DTA）和X-射線衍射方法，比較了二者及藥物的結(jié)晶形態(tài)，并進行體外藥物溶出度的測定。結(jié)果固體分散物體外溶出速率明顯高于機械混合物及硝苯地平原料藥的體外溶出速率，且隨載體比例增加而增大。固體分散物的X-射線衍射及D

2、TA譜確定了硝苯地平以無定形態(tài)分散在載體中，放置6個月后，固體分散物X-射線衍時譜無明顯變化。結(jié)論藥物與載體合適比例的固體分散物明顯提高其體外溶出速率。關(guān)鍵詞：硝基地平；聚乙烯吡咯烷酮；固體分散物；溶出速度中分類號：R94文獻標識碼：A文章編號：1001-2494(2000)09-0598-03Studies on preparation and dissolution of the solid dispersions of nifedipine-polyvinylpyrrolidoneCHEN Da-wei,LIU Xing,FU Wen-yan(Department of Pharmace

3、utics,Shenyang Pharmaceutical University，Shenyang 110015，China)ABSTRACT：OBJECTIVEThe solid dispersion method was adopted to enhance the dissolution rate of nifedipine (NFDP) which is a poorly water-soluble drug.METHODSolid dispersions and physical mixtures with different proportion of weight of NFDP

4、 and PVP were prepared by using polyvinylpyrrolidone (PVP) as a carrier.The physical states of NFDP were investigated by X-ray powder diffraction analysis and DTA. The dissolution rate of NFDP from solid dispersions and from physical mixtures were also compared.RESULTSThe dissolution rate of NFDP-PV

5、P solid dispersions was much faster than that of the physical mixtures, and tended to increase with the increase of the proportion of the carrier. The X-ray power diffraction and DTA showed that the drug in the solid dispersion existed in amorphous form, and there were no significant changes for the

6、 solid dispersion kept in dry place for six months.CONCLUSIONThe dissolution rate of NFDP can be improved greatly by solid dispersions with proper ratio of drug and carrier.KEYWORDS：nifedipine；polyrinylpyrrolidone；solid dispersion；dissolution硝苯地平是二氫吡啶類鈣離子拮抗劑，在臨床上治療各種高血壓，療效確切，但該藥溶解度極差，口服片劑生物利用度很低，因此提

7、高該藥物的體外溶出速率對于提高藥物的生物利用度具有重要意義。本研究采用固體分散技術(shù)1，進行了大量的輔料篩選，最終選擇聚乙烯吡咯烷酮（PVP-K30）為載體，用溶劑法制成藥物與載體不同比例的固體分散物，用X-射線衍射分析及差熱分析進行了物相分析。對固體分散物進行了穩(wěn)定性試驗。對藥物與載體5種不同比例的固體分散物進行溶出度測定，并與不同比例的機械混合物溶出度進行了比較，以便選擇最佳藥物與載體比例，為進一步制劑研究提供了科學依據(jù)。1材料和儀器硝苯地平原料（沈陽藥科大學藥物合成室）；聚乙烯吡咯烷酮（PVP-K30，上?；瘜W試劑站分裝廠）；無水乙醇（AR，沈陽化學試劑廠）。RCD-3型藥物溶出度測定儀（

8、上海黃海藥檢儀器廠）；WFZ800-D2A型紫外分光光度計（北京第二光學儀器廠）；D/max-rA 轉(zhuǎn)靶X射線衍射儀（日本理學）；ZRY-1綜合熱分析儀（上海天平儀器廠）。2實驗方法2.1硝苯地平-PVP固體分散物的制備按比例稱取硝苯地平與PVP充分混勻后，加適量無水乙醇，攪拌使完全溶解，至80水浴中，繼續(xù)快速攪拌待混合物呈粘稠狀態(tài)后，置冰浴中迅速冷卻固化30 min，貯于干燥器中數(shù)日后，粉碎過80目篩備用。將藥物與PVP以5種不同比例11，13，15，17，110制備硝苯地平-PVP固體分散物；同時按相應(yīng)比例將藥物與PVP均勻混合制成物理混合物。2.2差熱分析（DTA）2和X-射線衍射分析3

9、2.2.1DTA升溫速率：10*min-1；量程：100 V，掃描范圍50231；參比物：空白鋁鉗鍋，繪制硝苯地平原料及固體分散物和物理混合物粉末的DTA曲線。2.2.2X射線衍射分析：工作條件：Cuka靶，高壓強高40 kV，管流70 mA，石墨單色器衍射束單色化，進行掃描。將硝苯地平原料及PVP均過80目篩。新鮮制備的硝苯地平-PVP（15）固體分散物及干燥貯存6個月的樣品進行分析。物理混合物由硝苯地平與PVP按15比例均勻混合而成。繪制X-射線衍射譜。2.3硝苯地平含量測定2.3.1標準曲線根據(jù)硝苯地平及輔料的紫外掃描譜可知硝苯地平在含10%乙醇溶液中最大吸收波長為237 nm，其它輔料

10、無干擾，故選此波長測定藥物吸光度。用含10%乙醇的20 g*ml-1硝苯地平水溶液配制濃度分別為2，4，6，8，10，12及16 g*ml-1硝苯地平標準溶液，以不含硝苯地平的10%乙醇溶液為空白，在237 nm波長下測定吸光度，并進行線性回歸，得標準曲線方程：A=0.047c-0.0055(r=0.9999)。2.3.2溶出速度測定按中國藥典1995年版槳法。精密稱定硝苯地平-PVP固體分散物（相當于硝苯地平10 mg），置溶出杯中，控制在(37±0.5)，溶出介質(zhì)為900 ml蒸餾水，轉(zhuǎn)速(100±1) r*min-1，定時取樣5.0 ml，0.8 m微孔濾膜過濾，同時

11、補加空白介質(zhì)5.0 ml，于237 nm波長處測定吸光度。通過標準曲線計算累積釋放百分率。同時以硝苯地平原料及硝苯地平與PVP物理混合物的溶出度作對照。3結(jié)果3.1對硝苯地平(a)，PVP(b)，固體分散物(c)，物理混合物(d)進行測定，DTA結(jié)果見1。比較DTA曲線可以看出硝苯地平在熔點172.2有一吸熱峰（1a），是硝苯地平熔融峰，物理混合物中也有此吸熱峰，但強度減弱（1d），固體分散物中則無藥物晶體的吸熱峰（1c），說明PVP有抑晶作用，硝苯地平-PVP制成的固體分散物的分散度較之物理混合物有很大提高。1樣品a，b，c，d的DTA曲線譜a-硝苯地平；b-PVP；c-固體分散物；d-物理

12、混合物3.2X-射線衍射分析，分別對硝苯地平（a），PVP（b），物理混合物（c），固體分散物（d），放置6個月的固體分散物（e）進行分析，其譜見2。硝苯地平原料有很強的結(jié)晶衍射峰（2a），載體PVP的衍射譜幾乎無衍射峰存在（2b），說明載體不干擾藥物結(jié)晶衍射峰的分析，藥物與載體（15）的物理混合物有較強的藥物衍射峰存在（2c），表明藥物以結(jié)晶形式分散于載體PVP中，會產(chǎn)生衍射峰，而制備的硝苯地平-PVP（15）固體分散物的衍射譜沒有出現(xiàn)硝苯地平的結(jié)晶衍射峰（2d），與空白載體的衍射幾乎相同，推測藥物完全以無定形態(tài)分散于載體中。干燥貯存6個月的固體分散物的衍射譜（2e），無明顯變化，說明此法制

13、備的硝苯地平-PVP固體，分散物比較穩(wěn)定。2樣品a，b，c，d，e的X-射線衍射譜a-硝苯地平；b-PVP；c-物理混合物；d-固體分散物（新鮮制備）；e-固體分散物（存放6個月）3.3溶出速度結(jié)果（表1）表明，硝苯地平-PVP固體分散體11，13，15，17，110達最大溶出度的時間依次縮短，110者為最快，4 min達81.92%,其對應(yīng)的物理混合物溶出速度也隨PVP比例的增加而加快，且溶出度均明顯高于原料藥的溶出度。但物理混合物的溶出速度明顯低于固體分散物。同時硝苯地平-PVP固體分散物隨載體的比例增大，藥物的溶出度隨之提高，這種變化在載體比例低時較顯著。表1硝苯地平及其固體分散物和物理

14、混合物溶出結(jié)果.%,n=3時間/min硝苯地平固體分散物物理混合物1113151711011131517110407.3052.5474.8680.4781.924.374.2531.1339.0550.7510011.6062.7888.5489.7187.647.5611.0748.9756.0356.9215017.4865.3389.8492.9988.639.4714.6050.9259.4159.83300.9336.7870.9586.8488.67103.1712.5121.3058.8462.9864.86602.8141.5672.0385.7288.4092.9415.8

15、922.4965.4967.5269.984討論本實驗通過DTA和X-射線衍射法研究了硝苯地平與PVP制成的固體分散物及物理混合物中藥物的分散狀態(tài)，結(jié)果與其體外溶出度測定結(jié)果相符，表明本實驗的DTA法和X-射線粉末衍射分析結(jié)果可靠。PVP為非晶形物質(zhì)，制成固體分散體后完全抑制了硝苯地平結(jié)晶的形成。同時隨載體PVP比例增加，固體分散物的溶出速率明顯增加。故采用固體分散技術(shù)可以明顯增加硝苯地平體外溶出速度及相應(yīng)提高其生物利用度。因硝苯地平遇光易分解，故所有實驗均在避光條件下操作。 陳大為（沈陽藥科大學中藥制劑教研室，沈陽 110015）劉星（沈陽藥科大學中藥制劑教研室，沈陽 110015）付文燕（沈陽藥科大學中藥制劑教研室，沈陽 110015）參考文獻1谷士杰.固體分散物在藥劑學中的應(yīng)用及其研究方法J.藥學通報，1985,20（2）：108.2Ford JL. The use of thermal ana