卡維地洛在心肌缺血再灌注損傷中的作用 - 副本

1、同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院科研課題計劃任務(wù)書（2012版）課題編號 課題名稱 卡維地洛在心肌缺血再灌注損傷中的作用 課題性質(zhì) 應(yīng)用基礎(chǔ)研究+多學(xué)科交叉臨床研究 起止年月 2004年11月2005年9月 所在科室 同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院心內(nèi)科CCU 課題負(fù)責(zé)人 蔣 金 法 手 機(jī)E-Mail jiangjinfa 填表日期 ： 2004年10月 7日填表說明一、本課題計劃任務(wù)書系同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院為所組織的科研課題研究而設(shè)計。二、本課題任務(wù)書編寫請使用A4普通紙張雙面打印填報，各欄空格不夠時，請自行加頁。左側(cè)裝訂成冊（不要采用膠圈、文件夾等帶有突出棱邊的裝訂方式）。三、本課題

2、計劃任務(wù)書各項(xiàng)內(nèi)容要實(shí)事求是，逐條認(rèn)真填寫，外來語同時用原文和中文表達(dá)。四、本課題計劃任務(wù)書一式三份，經(jīng)正式審定后，即作為合同的附件附于合同的正副文本之中。五、標(biāo)書后須附申請項(xiàng)目相關(guān)關(guān)鍵詞在CBMDISC和MEDLINE的檢索結(jié)果。一、 簡表課 題 負(fù) 責(zé) 人姓名蔣金法性別男出生年月1958.4.29學(xué)歷研究生學(xué)位碩士職稱主任醫(yī)師職務(wù)導(dǎo)管室主任工作單位同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院科室心內(nèi)科從事專業(yè) 冠狀動脈疾病的診斷與治療（主要從事介入治療） 研 究 課 題項(xiàng)目名稱：卡維地洛在心肌缺血再灌注損傷中的作用類別： 基礎(chǔ)研究 應(yīng)用研究 開發(fā)研究 其它（ 臨床研究 ）所屬學(xué)科心血管內(nèi)科申請金額（萬元）2萬元研

3、究內(nèi)容和預(yù)期成果摘要（限400字）運(yùn)用分子生物學(xué)方法，通過多個單克隆抗體免疫熒光標(biāo)記流式細(xì)胞儀技術(shù)定性與定量分析急性心肌梗死患者介入治療前、后體內(nèi)某些黏附分子表達(dá)水平的變化，明確AMI患者在應(yīng)激狀態(tài)下細(xì)胞免疫功能的變化。通過比較應(yīng)用卡維地洛前、后心肌梗死面積和左室功能恢復(fù)以及心肌酶譜動態(tài)變化情況，探討卡維地洛對緩解左室功能不全,減弱冠脈阻力和冠脈收縮方面的作用，并對其機(jī)制進(jìn)行分析，明確卡維地洛在心肌缺血再灌注損傷中的多種生理和藥理作用。本項(xiàng)目完成后可定性與定量闡明應(yīng)用卡維地洛改善心肌頓抑、縮小心肌梗死面積和改善左室功能恢復(fù)的情況，從而提出新的方法和理論。闡明急性心肌梗死介入治療前、后體內(nèi)免疫系

4、統(tǒng)特征性改變情況，篩選出與心肌缺血再灌注損傷有關(guān)的幾個黏附分子，明確其表達(dá)水平的變化。本研究的完成將有助于從分子學(xué)水平闡明影響多種黏附分子的表達(dá)規(guī)律，有助于深入研究和指導(dǎo)臨床。 二、立題依據(jù)包括國內(nèi)外研究現(xiàn)狀、水平和發(fā)展趨勢（含知識產(chǎn)權(quán)和技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)狀況）、經(jīng)濟(jì)建設(shè)和社會發(fā)展需求，當(dāng)前須解決的主要問題、學(xué)術(shù)價值等。一、國內(nèi)外研究現(xiàn)狀、水平和發(fā)展趨勢卡維地洛(carvedilol，Car,商品名Kredex) 是種親脂性芳香氧化丙醇類化合物。其化學(xué)名稱為l-咔唑-4-氧基-3-2-（2-甲氧基苯氧基）乙氨基-2-丙醇，是一種新合成的擴(kuò)血管藥物。其結(jié)構(gòu)式如下圖。（一）卡維地洛與心肌缺血再灌注損傷1、腎

5、上腺素受體阻滯作用卡維地洛具有非選擇性受體阻滯作用和選擇性1受體阻斷活性。心臟功能調(diào)節(jié)中，腎上腺素受體亞型起關(guān)鍵性作用。心肌缺血時，交感系統(tǒng)處于高激活狀態(tài)，心肌局部和全身兒茶酚胺釋放增加，增加心肌耗氧量，使患者死亡率增加。同時，血漿兒茶酚胺濃度增加，還可誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡。卡維地洛的腎上腺素受體阻滯作用特點(diǎn)為：(1) Stoschitzky等在研究中發(fā)現(xiàn)卡維地洛不上調(diào)受體，而是通過阻滯1、2和1受體，抵抗血循環(huán)中的兒苯酚胺，使末梢血管擴(kuò)張，減輕心臟前后負(fù)荷和室壁張力。卡維地洛可阻止腎上腺素能信號傳導(dǎo)通路的恢復(fù)，從而阻抑交感神經(jīng)激活對心肌所產(chǎn)生的不良效應(yīng)起重要作用。此外，還可抑制某些胎兒基因和細(xì)胞

6、因子的激活，抑制非梗死區(qū)的膠原沉積，從而抑制左室肥厚；(2) 卡維地洛可降低心臟去甲腎上腺素釋放，抑制去甲腎上腺素對心肌細(xì)胞的毒性作用，降低心肌細(xì)胞耗氧的同時增加其ATP的供給，增加心肌細(xì)胞肌漿網(wǎng)ATP酶的活性，從而改善心功能。(3)阻滯1受體，使外周血管擴(kuò)張，可抵消繼發(fā)于2受體阻斷后所產(chǎn)生的外周阻力增加，降低心肌耗氧量、直接或間接阻斷兒茶酚胺和血管緊張素對心臟的毒性作用，有利于抑制惡性心律失常的發(fā)生。2、抗氧化和自由基清除作用盡管目前對于卡維地洛是通過金屬螯合作用還是通過清除自由基而發(fā)揮抗氧化作用尚存在一些爭議，但大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為卡維地洛具有較強(qiáng)的抗氧化作用，是一種強(qiáng)效自由基清除劑。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)

7、現(xiàn)，卡維地洛直接清除氧自由基，并抑制細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化、保護(hù)完整細(xì)胞免受氧自由基誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡。卡維地洛可顯著抑制維生素E的消耗，從而保護(hù)內(nèi)源性抗氧化系統(tǒng)的作用。另外，卡維地洛的代謝產(chǎn)物為含羥基的化合物,其在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物SB209995及SB211475是強(qiáng)大的抗氧化劑和自由基清除劑。它們能抑制氧自由基介導(dǎo)的脂質(zhì)過氧化和細(xì)胞毒性，防止白細(xì)胞粘附到血管平滑肌細(xì)胞，保護(hù)血管內(nèi)皮不受黃膘吟氧化酶及中性粒細(xì)胞的損傷，并可防止去甲腎上腺素的氧化和氧化后毒性遞質(zhì)的形成。在經(jīng)ADP/FeSO4誘導(dǎo)的嚴(yán)重?fù)p傷的大鼠離體心臟線粒體實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，卡維地洛及其代謝產(chǎn)物BM910228具有明顯的抗氧化活性。因此，卡維地

8、洛的抗氧化作用，是卡維地洛本身及其各種體內(nèi)代謝產(chǎn)物的共同效應(yīng)。3、心肌保護(hù)作用卡維地洛的心肌保護(hù)作用主要體現(xiàn)在減輕缺血再灌注所致的心肌壞死，減少中性粒細(xì)胞在受損心肌組織處聚集，縮小梗死面積及減少血壓-心率變異性。 實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，卡維地洛能縮小高膽固醇血癥兔的心肌梗死面積。在冠狀動脈閉塞40分鐘后再灌注180分鐘的貓模型中卡維地洛明顯縮小了心肌梗死面積，減少了心律失常發(fā)生率，改善了心功能?？ňS地洛微小劑量即能有效防止大鼠急性心肌梗死左室重構(gòu)，改善血流動力學(xué)和左室功能，降低心肌梗死死亡率。卡維地洛可增加缺氧期間心肌細(xì)胞一氧化氮（NO）的產(chǎn)量，而后者可以減少缺氧時心肌的損傷。 Karle等首先通過實(shí)

9、驗(yàn)研究證實(shí)卡維地洛可抑制HERG鉀通道，從而發(fā)揮了潛在的抗心律失常的作用。Takusagawa等發(fā)現(xiàn)卡維地洛在麻醉大鼠的冠脈再通中有良好的抗心律失常作用，并提示卡維地洛的該作用可能與其受體阻滯作用和抗氧化活性有關(guān)。4、鈣拮抗作用高濃度的卡維地洛(血藥濃度1mol/l)具有鈣通道拮抗作用，抑制鈣向細(xì)胞內(nèi)流，減慢房室傳導(dǎo)，延長有效不應(yīng)期，降低心肌收縮力，減少心臟作功和心肌耗氧量。對切斷脊髓的大鼠，卡維地洛能抑制鈣通道激動劑誘發(fā)的血管加壓反應(yīng)，也能抑制鈣通道激動劑BAYK8644引起的狗冠狀動脈血管收縮反應(yīng)。在犬的離體冠脈實(shí)驗(yàn)中提示，卡維地洛能拮抗由高鉀和BAYK8644引起的血管收縮效應(yīng)。30-5

10、0，其主要病理變化即是受損局部中層平滑肌細(xì)胞遷移至內(nèi)膜并增殖。卡維地洛可劑量依賴性地抑制血小板源性生長因子所致的人肺平滑肌細(xì)胞的增殖、遷移，可抑制大鼠主動脈球囊擴(kuò)張術(shù)后新血管內(nèi)皮過度形成。Tardif等研究發(fā)現(xiàn)某些抗氧化劑具有抗氧化血管保護(hù)功能，具有很好的血管生物學(xué)作用，能夠防治動脈粥祥硬化和PTCA后冠脈再狹窄的發(fā)生?？ňS地洛抗平滑肌細(xì)胞增殖和遷移的確切分子機(jī)理尚有待進(jìn)一步闡明。目前的研究結(jié)果表明，該藥可抑制離體和在體血管平滑肌細(xì)跑增殖，效果優(yōu)于已試用過的其它藥物。一些學(xué)者認(rèn)為，卡維地洛防治PTCA或PCI后冠脈再狹窄的作用還有待進(jìn)一步研究。（二） 粘附分子與急性心肌梗死介入治療粘附分子是白

11、細(xì)胞聚集至炎癥部位的介導(dǎo)成分之一。細(xì)胞粘附分子(CAMs)是指由細(xì)胞產(chǎn)生，存在于細(xì)胞表面，介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞間或細(xì)胞與基質(zhì)問相互接觸和結(jié)合的一類分子，大多為糖蛋白，少數(shù)為糖脂，分布于細(xì)胞表面與細(xì)胞外基質(zhì)。與心肌缺血再灌注損傷有密切關(guān)系的粘附分子可分為3類：選擇素超家族、整合素家族以及免疫球蛋白超家族。機(jī)體免疫功能紊亂可能參與急性心肌梗死的發(fā)生,間接或直接引起梗死面積擴(kuò)大或并發(fā)癥的發(fā)生。研究表明,急性心肌梗死患者急性期單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞CD11b表達(dá)顯著增加，與缺血區(qū)內(nèi)皮細(xì)胞粘附增加。近年來隨著支架植入技術(shù)的廣泛應(yīng)用，提高了經(jīng)皮冠狀動脈成形（PTCA）術(shù)的安全性和成功率，但術(shù)后再狹窄的發(fā)生仍是目前

12、困擾人們的主要問題。對再狹窄機(jī)制的研究雖多，但尚無定論，其中炎癥反應(yīng)在再狹窄形成中的作用日益得到重視。血管內(nèi)皮細(xì)胞能表達(dá)多種黏附分子，像ICAM1等。白細(xì)胞表面黏附分子CD11bCD18正是ICAMl的配體，故ICAMl可識別單核和中性粒細(xì)胞等白細(xì)胞，介導(dǎo)白細(xì)胞與內(nèi)皮黏附的各個環(huán)節(jié)。但完整的血管內(nèi)皮與血液中的白細(xì)胞、血小板并不結(jié)合。病理?xiàng)l件下，由于各種因子的作用，使白細(xì)胞表面黏附分子的表達(dá)發(fā)生改變，引起白細(xì)胞與內(nèi)皮黏附并導(dǎo)致其跨內(nèi)皮遷移等一系列炎癥反應(yīng)。PCI手術(shù)損傷了血管內(nèi)皮，引起炎癥介質(zhì)和趨化因子的釋放，這就提供了白細(xì)胞進(jìn)入炎癥組織的信號并同時激活血小板。于是促進(jìn)了血小板、白細(xì)胞和血管內(nèi)皮

13、細(xì)胞之間的相互作用。（三）卡維地洛對黏附分子表達(dá)的影響冠狀動脈病損在病理生理學(xué)上可分為活動性及非活動性病變，非活動性病變轉(zhuǎn)變?yōu)榛顒有圆∽兛蓪?dǎo)致急性冠脈綜合征發(fā)生，此過程有炎癥參與，其中，不穩(wěn)定斑塊中的炎癥細(xì)胞(包括單核巨噬細(xì)胞)激活起重要作用。急性心梗的發(fā)生與斑塊破裂、血小扳激活有關(guān)，血小扳激活的過程有Neu參與，此過程存在CD11b及CD49d的表達(dá)。在動脈粥樣硬化（AS）斑塊的組織學(xué)研究中，可見到巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞的浸渦。而且越不穩(wěn)定的斑塊，其中巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞的浸潤就越明顯。氧自由基對內(nèi)皮的損傷在AS中起重要作用。血液中的氧化脂質(zhì)、藥物等產(chǎn)生的氧自由基易通過脂質(zhì)過氧化等多種機(jī)制破壞

14、內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)構(gòu)與功能，損傷血管內(nèi)皮。氧自由基是缺血再灌注心臟的白細(xì)胞內(nèi)皮反應(yīng)的重要介質(zhì)。它不僅觸發(fā)白細(xì)胞表面黏附分子CDl8、CDllb的產(chǎn)生，從而觸發(fā)再灌注介導(dǎo)的白細(xì)胞黏附，而且增加內(nèi)皮表達(dá)ICAM1及P選擇家(GMP140)。另外一個可能的機(jī)制是通過抑制NO，一種兼具白細(xì)胞內(nèi)皮黏附作用的內(nèi)源性血管擴(kuò)張劑的產(chǎn)生而實(shí)現(xiàn)?？ňS地絡(luò)是一種新型受體阻斷劑，能抑制由多種氧自由基激活系統(tǒng)，產(chǎn)生的自由基對血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，離體長期在含卡維地絡(luò)培養(yǎng)液中培養(yǎng)的細(xì)胞對氧自由基的耐受更為顯著，分析卡維地絡(luò)降低Neu表面CDllb及CD49d表達(dá)的主要機(jī)制是減少了Neu活化。通過對再灌注損傷中不同粘附分子表達(dá)上調(diào)

15、及卡維地洛對黏附分子表達(dá)的影響機(jī)制研究，表明控制心肌缺血再灌注損傷急性和亞急性的各種粘附分子的表達(dá)成為治療心肌再灌注損傷的一種新策略，可為臨床防治缺血再灌注損傷提供一條新途徑。二、經(jīng)濟(jì)建設(shè)和社會發(fā)展需求隨著我國經(jīng)濟(jì)建設(shè)的快速發(fā)展，人民生活物質(zhì)文化水平的不斷提高，現(xiàn)代人的生活習(xí)慣、飲食結(jié)構(gòu)也在悄然發(fā)生改變，工作競爭的壓力引起精神緊張，這些均成為疾病譜排序變化的影響因素。目前，我國心血管疾病已成為危及生命的第一殺手，這與西方發(fā)達(dá)國家差距日益趨近?；颊咚劳雎始爸職埪实脑黾?，生活質(zhì)量的下降，長年累月不間斷的藥物治療，不僅增加了國家的負(fù)擔(dān)，也使得醫(yī)療資源產(chǎn)生了不平均的分配，由此而產(chǎn)生了一系列的社會問題。

16、隨著院前急救和各醫(yī)院綠色通道的開通，“時間就是生命”已得到大多數(shù)醫(yī)生的認(rèn)可。目前，急性心肌梗死有冠脈溶栓、冠脈搭橋以及冠脈介入等治療方法。但臨床上實(shí)施這幾種治療方法后，不可避免地要遇到同樣一個問題心肌缺血再灌注損傷。心肌缺血再灌注損傷是心血管醫(yī)生面臨的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)，這個問題處理的好可以大大提高患者生存率，改善生活質(zhì)量。反之，則死亡率增加，使得前階段的各項(xiàng)努力“功虧一簣”，造成醫(yī)療資源的極大浪費(fèi)（特別是手術(shù)和介入支架治療患者）。Carvedilol是新型第3代腎上腺素受體阻滯劑，是一種國際各大型醫(yī)療中心已證實(shí)可以用于對抗心肌缺血再灌注損傷的有效藥物。本研究旨在用Carvedilol對心血管介入治療前

17、后進(jìn)行藥物干預(yù)，觀察其治療效果。綜上所述，本研究適應(yīng)經(jīng)濟(jì)建設(shè)和社會發(fā)展的要求，研究成功可獲得巨大社會、經(jīng)濟(jì)效益。三、須解決的主要問題目前，有關(guān)Carvedilol的研究報道多見于動物實(shí)驗(yàn)。相關(guān)的基礎(chǔ)研究表明，Carvedilol可縮小實(shí)驗(yàn)動物心肌梗死面積，減少了心律失常發(fā)生率，改善心功能等。國內(nèi)大型臨床研究也正在進(jìn)行，已見有相關(guān)階段性成果，特別是Carvedilol對CD11b/CD18兩種黏附分子（整合素家族成員）的影響。但是，心肌梗死產(chǎn)生的免疫系統(tǒng)紊亂是全身性的，必須對其他黏附分子（如L-seletin、 ICAM-1等選擇素超家族和免疫球蛋白超家族）也同樣予以定量分析，從而篩選病變過程中

18、有意義的黏附分子。另外，在現(xiàn)有臨床研究中，不同家族的黏附分子表達(dá)水平變化的相關(guān)性研究，有關(guān)的分子生物學(xué)基礎(chǔ)研究和臨床研究的相關(guān)性分析尚未見報道，這些問題急需解決。為此，本研究還有以下特點(diǎn)：1.彩色多普勒超聲心動圖檢查觀察卡維地洛在心肌梗死后左室功能恢復(fù)中的作用；2.心肌酶譜系列動態(tài)分析，重點(diǎn)對肌鈣蛋白I進(jìn)行定性與定量分析，明確卡維地洛對缺血再灌注中細(xì)胞鈣超載的影響；3.利用心肌核素顯像技術(shù)半定量測定心肌梗死面積，觀察卡維地洛對心梗后改善心肌頓抑、縮小心肌梗死面積的作用；4.隨訪心肌梗死患者心電圖隨時間的動態(tài)改變，明確卡維地洛對再灌注性心律失常發(fā)生率的影響。這些對于同一批觀察對象的多元性研究將有

19、助于深入研究和指導(dǎo)臨床。四、學(xué)術(shù)價值本研究是同濟(jì)醫(yī)院與中科院上海分院的協(xié)作項(xiàng)目，立意新穎，實(shí)用價值高。實(shí)驗(yàn)設(shè)計立足于國內(nèi)外相關(guān)研究的前沿，既有在現(xiàn)實(shí)研究基礎(chǔ)上的考證，又有理論和實(shí)踐方面的延伸和深化，達(dá)到國內(nèi)研究先進(jìn)水平，具有較高的學(xué)術(shù)價值。本研究為急性心肌梗死后介入治療實(shí)現(xiàn)心肌再灌注用藥提供科學(xué)依據(jù)，從多層面、多角度探討心肌缺血再灌注過程中的一系列生物學(xué)改變特征，為心肌缺血再灌注損傷的理論研究提供基礎(chǔ)和臨床資料。三、課題研究的總目標(biāo)和特色、創(chuàng)新點(diǎn)，主要研究內(nèi)容及所需要解決的技術(shù)難點(diǎn)（一）課題研究的總目標(biāo)1. 探討新型第3代腎上腺素受體阻滯劑卡維地洛在心肌缺血再灌注損傷中的作用，明確應(yīng)用該藥對心

20、肌梗死面積以及再灌注心律失常的影響；2. 運(yùn)用分子生物學(xué)方法，初步篩選與心肌缺血再灌注損傷有密切關(guān)系的幾個黏附分子，觀察卡維地洛對其表達(dá)水平的干預(yù)效果； 3. 明確卡維地洛在心肌再灌注后左室功能恢復(fù)中的作用，為臨床介入治療后獲得左室功能理想恢復(fù)提供科學(xué)依據(jù)；4. 評估卡維地洛預(yù)防冠狀動脈支架植入術(shù)后再狹窄的作用，并對其分子機(jī)制進(jìn)行探討。（二）創(chuàng)新點(diǎn)1. 探索不同家族黏附分子在介入治療前后隨時間變化的規(guī)律，明確藥物對其的干預(yù)；2. 運(yùn)用流式細(xì)胞儀技術(shù)對多種可能黏附分子進(jìn)行分析，篩選陽性結(jié)果（按圖索驥法）；3. 進(jìn)行介入治療前后黏附分子之間、基礎(chǔ)和臨床研究之間的相關(guān)性分析。（三）主要研究內(nèi)容1.

21、在心肌梗死患者行PCI術(shù)前后分別對細(xì)胞表面黏附分子L-seletin、CD11b/CD18和ICAM-1的表達(dá)水平進(jìn)行定量分析，觀察卡維地洛對心肌缺血再灌注損傷和支架植入術(shù)后體內(nèi)免疫改變情況；2. 隨訪心肌梗死患者心電圖隨時間的動態(tài)改變，明確卡維地洛對再灌注性心律失常發(fā)生率的影響；3. 選用VIVID 7型超聲顯像系統(tǒng)在PCI術(shù)前后行彩色多普勒超聲心動圖檢查，采用國際心臟病聯(lián)合會及WHO推薦的方法分別對左室舒張末期內(nèi)徑（LVIDD）、左室收縮末期內(nèi)徑（LVISD）、二尖瓣舒張?jiān)缙诤屯砥谘魉俣确逯当龋‥/A）、左室短軸縮短率（LVFS）、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）等各指標(biāo)進(jìn)行定量分析，觀察卡維地

22、洛在心肌梗死后左室功能恢復(fù)中的作用；4. 心肌酶譜系列動態(tài)分析，重點(diǎn)對肌鈣蛋白I進(jìn)行定性與定量分析，明確卡維地洛對缺血再灌注中細(xì)胞鈣超載的影響；5. 利用心肌核素顯像技術(shù)半定量測定心肌梗死面積，觀察卡維地洛對心梗后改善心肌頓抑、縮小心肌梗死面積的作用。（四）擬解決的技術(shù)難點(diǎn)1. PCI 手術(shù)；2. 利用流式細(xì)胞儀間接免疫熒光法檢測一些粘附分子的表達(dá)水平；3. 介入治療術(shù)前后多普勒彩色超聲心動圖對左室功能的客觀評價；4. 99Tcm-MIBI門控心肌斷層顯像及圖像半定量分析。（五）技術(shù)路線1. PCI術(shù)前、后黏附分子表達(dá)和肌鈣蛋白變化規(guī)律急性心肌梗死患者60例 試驗(yàn)組20例 對照組20例 空白對

23、照組20例 PCI術(shù)及Carvedilol p.o組 PCI術(shù)及Metoprolol p.o組 單純PCI術(shù) 試驗(yàn)組患者服藥前/對照組患者術(shù)前、所有患者術(shù)后1d、7d、3m采肘靜脈血4ml 2ml血樣注入肝素抗凝管中，4冰箱保存 2ml血樣常規(guī)保存 用流式細(xì)胞儀間接免疫熒光法檢檢測 肌鈣蛋白I定量L-seletin、CD11b/CD18和ICAM-1的表達(dá) 分析各不同時間點(diǎn)肌鈣蛋白I分析各不同時間點(diǎn)各種黏附分子隨時間變化的規(guī)律 隨時間變化的規(guī)律 Carvedilol用量：術(shù)前給與試驗(yàn)組患者卡維地洛5mg p.o，頓服；術(shù)后5mg，Bid p.o,連續(xù)服藥3個月。如有低血壓、嚴(yán)重心動過緩和急性左

24、心衰竭及支氣管哮喘時，可以暫?？诜驕p量，待病情平穩(wěn)后續(xù)用。注意血壓、心率及心功能變化； Metoprolol用量：術(shù)前給與對照組患者美托洛爾12.5mg p.o，頓服；術(shù)后12.5mg，Bid p.o,連續(xù)服藥3個月。如有低血壓、嚴(yán)重心動過緩和急性左心衰竭及支氣管哮喘時，可以暫?？诜驕p量，待病情平穩(wěn)后續(xù)用。注意血壓、心率及心功能變化； 有受體阻滯劑禁忌者為對照組，單純行PCI組，術(shù)中、術(shù)后除常規(guī)治療外不予任何形式受體阻滯劑干預(yù)； L-seletin、CD11b/CD18和ICAM-1分別為選擇素超家族、整合素家族、免疫球蛋白超家族成員，其中CD11b/CD18為ICAM-1配體，三者在心梗

25、或支架植入后介導(dǎo)免疫反應(yīng)； 所有研究對象血樣內(nèi)容檢測均在規(guī)定時間內(nèi)完成。2. 心肌梗死面積大小評價急性心肌梗死患者60例 試驗(yàn)組20例 對照組20例 空白對照組20例 PCI術(shù)及Carvedilol p.o組 PCI術(shù)及Metoprolol p.o組 單純PCI術(shù) PCI術(shù)后7d、3m分別對每個患者行99Tcm-MIBI標(biāo)記的核素心肌顯像對所獲得的圖像進(jìn)行半定量分析 分析手術(shù)前后心肌梗死面積大小變化 試驗(yàn)分組與給藥情況同上； 通過99Tcm-甲氧基異丁基異腈（MIBI）心肌斷層顯像進(jìn)行圖像分析：將左室短軸、水平長軸和垂直長軸3個軸向的斷層圖像分為9個節(jié)段（心尖、前壁、前壁基底、下壁、后壁、前側(cè)

26、壁、后側(cè)壁、前間壁和間后壁），采用半定量打分法。3.左心室功能評價急性心肌梗死患者60例 試驗(yàn)組20例 對照組20例 空白對照組20例 PCI術(shù)及Carvedilol p.o組 PCI術(shù)及Metoprolol p.o組 單純PCI術(shù) PCI術(shù)前、術(shù)后7d、3m分別對每個患者行超聲心動圖檢查比較不同時間左室各指標(biāo)恢復(fù)情況對左室功能恢復(fù)情況進(jìn)行總體評價注： 觀察指標(biāo)為：左室舒張末期內(nèi)徑（LVIDD）、左室收縮末期內(nèi)徑（LVISD）、二尖瓣舒張?jiān)缙诤屯砥谘魉俣确逯当龋‥/A）、左室短軸縮短率（LVFS）以及左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）。四、課題完成形式和考核指標(biāo)主要技術(shù)指標(biāo)、形成的專利、標(biāo)準(zhǔn)、新技術(shù)、

27、新產(chǎn)品、新裝置、論文（具體刊物的名稱）、專著等數(shù)量、指標(biāo)及其水平等；社會、經(jīng)濟(jì)效益考核指標(biāo)；一、預(yù)期研究成果1.觀察卡維地洛對心肌缺血再灌注損傷和支架植入術(shù)后體內(nèi)黏附分子表達(dá)水平的改變情況，明確其與患者預(yù)后的關(guān)系；2.明確卡維地洛在介入治療前后對再灌注性心律失常發(fā)生率的影響，在心肌梗死后左室功能恢復(fù)中的作用，對缺血再灌注中細(xì)胞鈣超載的影響，在改善心肌頓抑、縮小心肌梗死面積的作用；3.探索出防治心肌缺血再關(guān)注的有效干預(yù)方法，為卡維地洛的臨床廣泛應(yīng)用提供科學(xué)依據(jù)；4.通過長期隨訪，探討卡維地洛在預(yù)防支架植入術(shù)后的再狹窄的可能性及機(jī)制；5.12個分課題達(dá)到國內(nèi)領(lǐng)先水平；6.指導(dǎo)培養(yǎng)研究生一名；7.研

28、究成果以論文形式發(fā)表，其中同濟(jì)大學(xué)A、B類學(xué)術(shù)期刊（如國外醫(yī)學(xué)、同濟(jì)大學(xué)學(xué)報、臨床內(nèi)科雜志）收錄34篇。二、社會、經(jīng)濟(jì)效益考核指標(biāo)1.心血管介入繼續(xù)為醫(yī)院增加創(chuàng)收；2.減少患者介入治療后并發(fā)癥，提高生活質(zhì)量，減輕社會負(fù)擔(dān)；3.同濟(jì)醫(yī)院與中科院雙贏，推動相關(guān)研究的進(jìn)步；4.增加醫(yī)院知名度，拓寬病源。五、課題年度計劃及年度目標(biāo)年度課題的年度計劃及年度目標(biāo)（按季度劃分工作節(jié)點(diǎn)，要求明確關(guān)鍵的、必須實(shí)現(xiàn)的節(jié)點(diǎn)目標(biāo)）2004.11-2004.12第一階段：預(yù)實(shí)驗(yàn)階段1. 初步篩選出心肌梗死病變過程中有意義的黏附分子；2. 探索出所需的各種實(shí)驗(yàn)條件。2005.1-2005.8第二階段：正式實(shí)驗(yàn)1. 完成實(shí)

29、驗(yàn)；2. 記錄分析實(shí)驗(yàn)結(jié)果； 3. 對實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行階段性總結(jié)。2005.9-2005.11第三階段：收尾階段1. 進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，研究結(jié)果的全面總結(jié)；2. 論文撰寫及發(fā)表；3. 成果鑒定；4. 參加學(xué)術(shù)交流。本課題應(yīng)于2005年12月1日前進(jìn)行驗(yàn)收六、工作條件和環(huán)境保障課題申請科室情況；已具備的實(shí)驗(yàn)條件；已做的工作基礎(chǔ)；課題組織機(jī)制設(shè)計；保障和加快工作進(jìn)展的設(shè)想等。一、課題申請科室情況同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院心內(nèi)科是我院重點(diǎn)科室，是較早獲得碩士點(diǎn)的重點(diǎn)學(xué)科。目前科室梯隊(duì)結(jié)構(gòu)合理，有濃厚學(xué)術(shù)氣氛。同濟(jì)大學(xué)冠狀動脈疾病現(xiàn)代診治干預(yù)中心已正式運(yùn)作，急性心肌梗死綠色通道已經(jīng)啟動，為本研究提供了充足的病源，

30、同時使急診PCI 使心?；颊咴缙趯?shí)現(xiàn)心肌再灌注成為可能；醫(yī)院導(dǎo)管室具有現(xiàn)代化一流的DSA設(shè)備，目前本科室已經(jīng)對常規(guī)冠狀動脈疾病診斷和治療特別是對冠脈造影、高難度多支病變支架植入、冠脈搭橋手術(shù)、起搏器植入等積累了豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)。心內(nèi)科與其他輔助科室（心電圖室、超聲心動圖室、核醫(yī)學(xué)與放射醫(yī)學(xué)科以及檢驗(yàn)科）具有良好的協(xié)作關(guān)系。目前，本課題設(shè)計已經(jīng)確定了具體實(shí)施者，分工明確。參與實(shí)驗(yàn)的主要成員長期從事冠脈介入診斷與治療工作，具備施行各種心血管介入手術(shù)的技術(shù)能力，扎實(shí)的科研實(shí)踐基礎(chǔ)和豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，熟練掌握了常規(guī)免疫分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)操作技術(shù)。二、所需實(shí)驗(yàn)條件1. 熟練的冠狀動脈介入治療技術(shù)； （完全具備）

31、2. 多次患者血樣獲得條件； （完全具備）3. 肌鈣蛋白I定量條件； （完全具備）4. 分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)、分析條件； （完全具備）5. 流式細(xì)胞儀技術(shù)條件； （完全具備）6. 心肌核素顯像及圖像半定量分析條件； （完全具備）7. 超聲心動圖評價左室功能條件。 （完全具備）備注：中科院已與本科室達(dá)成合作協(xié)議，共同進(jìn)行實(shí)驗(yàn)的全程。中科院具有先進(jìn)而成熟的流式細(xì)胞儀技術(shù)及分析系統(tǒng)，可利用間接免疫熒光法對中性粒細(xì)胞細(xì)胞和單核細(xì)胞膜表面黏附分子的表達(dá)水平進(jìn)行精確測定，在這方面具有相當(dāng)?shù)臋?quán)威性。三、已做的工作基礎(chǔ)1. 與中科院已達(dá)成良好的合作協(xié)議；2. 實(shí)驗(yàn)所用試劑已由國外試劑公司購進(jìn)；3. 在中科院進(jìn)行預(yù)實(shí)

32、驗(yàn)證實(shí)了本試驗(yàn)可行性；4. 已與本院其他科室達(dá)成合作共識；四、保障和加快工作進(jìn)展的設(shè)想等。 本課題設(shè)計合理，人員安排得當(dāng)。如科研經(jīng)費(fèi)保證，可按計劃結(jié)題，無其他要求。七、課題完成后的預(yù)期社會效益、經(jīng)濟(jì)效益1、效益分析：本研究完成后，將進(jìn)一步規(guī)范急性心肌梗死后改善再關(guān)注損傷方面的用藥，提出科學(xué)合理的給藥方案，充分節(jié)約醫(yī)療資源。如果本研究結(jié)果能在臨床推廣應(yīng)用，將提高患者生存率，改善生活質(zhì)量，減輕社會負(fù)擔(dān)。本研究還可帶動相關(guān)研究領(lǐng)域的進(jìn)步，提高醫(yī)院知名度。本研究適應(yīng)經(jīng)濟(jì)建設(shè)和社會發(fā)展的要求，研究成功可獲得巨大社會、經(jīng)濟(jì)效益。2、在完成本課題后，進(jìn)一步研究設(shè)想：本課題完成后，將進(jìn)一步解決以下問題：1.闡

33、明即性心肌梗死患者體內(nèi)幾種黏附分子的變化情況，明確卡維地洛對其的表達(dá)影響，從而進(jìn)一步規(guī)范臨床用藥，進(jìn)行積極干預(yù)，提高患者的生存質(zhì)量；2.進(jìn)一步篩選作用于特定黏附分子的選擇性藥物，達(dá)到更好的治療效果；3.明確基礎(chǔ)研究和臨床表現(xiàn)的相互關(guān)系，進(jìn)一步深入指導(dǎo)臨床，積累治療經(jīng)驗(yàn)；4.進(jìn)一步研究黏附分子與冠狀動脈支架植入術(shù)后再狹窄的關(guān)系，以及卡維地洛在其中所起的作用。八、合作形式、內(nèi)容和合作科室意見1、合作形式和內(nèi)容1.中科院具有流式細(xì)胞儀，可利用間接免疫熒光法可對中性粒細(xì)胞細(xì)胞和單核細(xì)胞膜表面黏附分子的表達(dá)水平進(jìn)行精確測定；2.同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院超聲心動圖室的彩色多普勒超聲系統(tǒng)可對左室功能進(jìn)行客觀評價

34、；3.同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院檢驗(yàn)科可以對肌鈣蛋白I定量分析；4.同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院核醫(yī)學(xué)與放射醫(yī)學(xué)科擁有先進(jìn)的單光子發(fā)射計算機(jī)掃描系統(tǒng)（SPECT）可對心肌斷層顯像從而對圖像半定量分析。2、合作科室意見（對合作內(nèi)容、形式、參加人員素質(zhì)及保證工作條件等）簽署具體意見：本課題為中科院與同濟(jì)醫(yī)院合作項(xiàng)目，醫(yī)院內(nèi)部超聲心動圖室、檢驗(yàn)科、核醫(yī)學(xué)與放射醫(yī)學(xué)科等科室將全力予以協(xié)助協(xié)助，選派專門人員保證實(shí)驗(yàn)的順利進(jìn)行。有簽名如下：負(fù)責(zé)人簽章中科院細(xì)胞室同濟(jì)醫(yī)院超聲心動圖室 同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院檢驗(yàn)科 同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科年 月 日九、課題組成員登記表姓 名性別出生年月職稱(職務(wù))單位（部門）課題中分工

35、每年從事本項(xiàng)目的工作月數(shù)本人簽名課題主要研究人員蔣金法男1958.4.29主任醫(yī)師同濟(jì)醫(yī)院實(shí)驗(yàn)指導(dǎo)工作協(xié)調(diào)6徐文俊男1963.10.1副主任醫(yī)師同濟(jì)醫(yī)院介入治療6鄧兵男副主任醫(yī)師同濟(jì)醫(yī)院干預(yù)研究6課 題 參 加 人 員杜蕾女1980.11研究生同濟(jì)醫(yī)院具體實(shí)施8羅明男主任醫(yī)師同濟(jì)醫(yī)院實(shí)驗(yàn)指導(dǎo)工作協(xié)調(diào)2鄧良男研究生同濟(jì)醫(yī)院機(jī)制研究4錢琦女研究生同濟(jì)醫(yī)院協(xié)助實(shí)施4許嘉鴻男副主任醫(yī)師同濟(jì)醫(yī)院協(xié)助實(shí)施2劉曉鴻女主管護(hù)師同濟(jì)醫(yī)院協(xié)助實(shí)施4張維楨女主管護(hù)師同濟(jì)醫(yī)院協(xié)助實(shí)施8瞿曉懿女護(hù)師同濟(jì)醫(yī)院協(xié)助實(shí)施8十、課題主要負(fù)責(zé)人情況學(xué)歷：大專以上起止年月院校專業(yè) 畢業(yè)論文題目1978-1982 蘇州醫(yī)學(xué)院 臨床醫(yī)學(xué) 1987-1990 上海鐵道醫(yī)學(xué)院 心血管內(nèi)科 病毒心肌炎與擴(kuò)張型心肌病關(guān)系探討工作簡歷起止年月工作單位 部門行政及專業(yè)技術(shù)職務(wù)1982-1987 常熟市第一人民醫(yī)院 心內(nèi)科 1990-2004 同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院 心內(nèi)科 心內(nèi)科副主任 導(dǎo)管室主任課題論文情況（近三年重要論著、成果及獲獎情