口蹄疫疫苗比對(duì)評(píng)價(jià)指導(dǎo)原則

1、口蹄疫疫苗比對(duì)評(píng)價(jià)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）根據(jù)口蹄疫、高致病性禽流感疫苗生產(chǎn)企業(yè)設(shè)置規(guī)劃（農(nóng)醫(yī)發(fā)201637號(hào)）創(chuàng)新要求，基于國(guó)內(nèi)已批準(zhǔn)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)，參考世界動(dòng)物衛(wèi)生組織（OIE）相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，制定了口蹄疫疫苗比對(duì)評(píng)價(jià)指導(dǎo)原則（以下簡(jiǎn)稱(chēng)指導(dǎo)原則）。一、適用范圍本指導(dǎo)原則僅適用于按口蹄疫、高致病性禽流感疫苗生產(chǎn)企業(yè)設(shè)置規(guī)劃提出申請(qǐng)的新企業(yè)擬生產(chǎn)的的口蹄疫新疫苗與現(xiàn)有疫苗的比對(duì)評(píng)價(jià)。新疫苗應(yīng)與現(xiàn)有疫苗進(jìn)行安全性、有效性的比對(duì)評(píng)價(jià)，生產(chǎn)種毒為口蹄疫活病毒的，應(yīng)可實(shí)現(xiàn)免疫動(dòng)物與感染動(dòng)物鑒別診斷或生產(chǎn)工藝有重大突破；采用非口蹄疫活病毒生產(chǎn)工藝的，應(yīng)無(wú)生物安全風(fēng)險(xiǎn)。二、產(chǎn)品類(lèi)別（一）口蹄疫新疫苗。指2016

2、年11月11日后取得新獸藥注冊(cè)證書(shū)的口蹄疫新疫苗。（二）口蹄疫現(xiàn)有疫苗。指已獲準(zhǔn)生產(chǎn)、銷(xiāo)售和使用的口蹄疫疫苗。三、樣品來(lái)源新疫苗由申請(qǐng)人提供，可在自建的或其他企業(yè)的符合口蹄疫疫苗生產(chǎn)條件的車(chē)間生產(chǎn)，經(jīng)檢驗(yàn)合格且在有效期內(nèi)?，F(xiàn)有疫苗根據(jù)批簽發(fā)報(bào)告選取現(xiàn)有生產(chǎn)企業(yè)留存的、在有效期內(nèi)的相同血清型的批簽發(fā)樣品。四、評(píng)價(jià)指標(biāo)（一）安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)1.用本動(dòng)物評(píng)價(jià)（1）全身不良反應(yīng)。按新疫苗和現(xiàn)有疫苗質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中安全檢驗(yàn)規(guī)定劑量接種適齡靶動(dòng)物，在固定時(shí)間對(duì)免疫動(dòng)物的精神狀態(tài)、體溫等指標(biāo)進(jìn)行觀察和記錄，按各指標(biāo)出現(xiàn)頻次、出現(xiàn)動(dòng)物數(shù)量、持續(xù)時(shí)間等對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行判定。（2）局部不良反應(yīng)。按新疫苗和現(xiàn)有疫苗各自質(zhì)量標(biāo)

3、準(zhǔn)中安全檢驗(yàn)規(guī)定劑量接種適齡靶動(dòng)物，在固定時(shí)間內(nèi)對(duì)免疫動(dòng)物注射部位進(jìn)行觀察，記錄出現(xiàn)紅腫、潰爛等炎癥反應(yīng)的動(dòng)物數(shù)量和持續(xù)時(shí)間，并在試驗(yàn)觀察期結(jié)束當(dāng)日對(duì)所有試驗(yàn)動(dòng)物進(jìn)行剖檢，觀察注射部位炎癥反應(yīng)、疫苗吸收情況等大體病理學(xué)指標(biāo)，記錄每只動(dòng)物出現(xiàn)的炎癥反應(yīng)情況及大體病理學(xué)指標(biāo)，綜合對(duì)其判定。2.用豚鼠評(píng)價(jià) 按新疫苗和現(xiàn)有疫苗各自質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中安全檢驗(yàn)規(guī)定劑量進(jìn)行接種，在固定時(shí)間內(nèi)對(duì)豚鼠注射部位進(jìn)行觀察，記錄出現(xiàn)紅腫、潰爛等炎癥反應(yīng)的動(dòng)物數(shù)量和持續(xù)時(shí)間，并在試驗(yàn)觀察期結(jié)束當(dāng)日對(duì)所有試驗(yàn)動(dòng)物進(jìn)行剖檢，觀察注射部位炎癥反應(yīng)、疫苗吸收情況等大體病理學(xué)指標(biāo)，記錄每只動(dòng)物出現(xiàn)的炎癥反應(yīng)情況及大體病理學(xué)指標(biāo)，同時(shí)注意

4、觀察有無(wú)水泡等口蹄疫特征性病癥，綜合對(duì)其判定。3.用小鼠評(píng)價(jià) 按新疫苗和現(xiàn)有疫苗各自質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中安全檢驗(yàn)規(guī)定劑量進(jìn)行接種，在固定時(shí)間內(nèi)對(duì)小鼠注射部位進(jìn)行觀察，記錄出現(xiàn)紅腫、潰爛等炎癥反應(yīng)的動(dòng)物數(shù)量和持續(xù)時(shí)間，并在試驗(yàn)觀察期結(jié)束當(dāng)日對(duì)所有試驗(yàn)動(dòng)物進(jìn)行剖檢，觀察注射部位炎癥反應(yīng)、疫苗吸收情況等大體病理學(xué)指標(biāo)，記錄每只動(dòng)物出現(xiàn)的炎癥反應(yīng)情況及大體病理學(xué)指標(biāo)，綜合對(duì)其判定。（二）有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)對(duì)口蹄疫新疫苗與現(xiàn)有疫苗的有效性評(píng)價(jià)應(yīng)采用中和抗體效價(jià)測(cè)定和PD50進(jìn)行評(píng)價(jià)，采用流行毒株攻毒。選擇符合要求的試驗(yàn)用動(dòng)物，按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)注明劑量進(jìn)行接種。選擇12株全國(guó)范圍內(nèi)具有代表性的口蹄疫病毒流行毒株，由國(guó)家口蹄疫

5、參考試驗(yàn)室和農(nóng)業(yè)部批準(zhǔn)的專(zhuān)業(yè)試驗(yàn)室推薦并提供，攻毒劑量不少于104 ID50。攻毒前進(jìn)行抗體測(cè)定，采集全部免疫動(dòng)物血清，用病毒中和試驗(yàn)測(cè)定血清與所用攻毒病毒的抗體效價(jià)，新疫苗應(yīng)不低于現(xiàn)有疫苗。新疫苗對(duì)流行毒株攻毒的PD50測(cè)定結(jié)果應(yīng)不低于現(xiàn)有疫苗對(duì)流行毒株攻毒的PD50測(cè)定結(jié)果。（三）在生產(chǎn)工藝以及可實(shí)現(xiàn)鑒別診斷等方面存在明顯創(chuàng)新或優(yōu)勢(shì)的新制品，針對(duì)其優(yōu)勢(shì)進(jìn)行比較。重大生產(chǎn)工藝突破包括制苗種毒、病毒培養(yǎng)、佐劑種類(lèi)五、比對(duì)原則（一）若已有同類(lèi)疫苗，則進(jìn)行同類(lèi)疫苗比對(duì)。同類(lèi)疫苗是指用于相同靶動(dòng)物、制苗毒株血清型相同、疫苗類(lèi)型相同的口蹄疫疫苗。如：滅活疫苗與滅活疫苗比、標(biāo)記疫苗與標(biāo)記疫苗比。（二）若

6、無(wú)同類(lèi)疫苗，則第一個(gè)DNA疫苗、亞單位疫苗、活載體疫苗、病毒樣顆粒疫苗及其他類(lèi)型疫苗應(yīng)與滅活疫苗進(jìn)行比對(duì)。后續(xù)研發(fā)的則與同類(lèi)疫苗比對(duì)。（三）無(wú)同類(lèi)疫苗的聯(lián)苗，其中含有已上市產(chǎn)品組份的，應(yīng)與已上市疫苗相同組份進(jìn)行比較。六、結(jié)果判定在安全性、效力比對(duì)試驗(yàn)中任一項(xiàng)評(píng)價(jià)指標(biāo)優(yōu)于現(xiàn)有疫苗，且其它項(xiàng)不低于現(xiàn)有疫苗，即表明新疫苗優(yōu)于現(xiàn)有疫苗。其他評(píng)價(jià)指標(biāo)應(yīng)符合要求。高致病性禽流感疫苗比對(duì)評(píng)價(jià)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）根據(jù)口蹄疫、高致病性禽流感疫苗生產(chǎn)企業(yè)設(shè)置規(guī)劃（農(nóng)醫(yī)發(fā)201637號(hào)）創(chuàng)新要求，基于國(guó)內(nèi)已批準(zhǔn)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)，參考世界動(dòng)物衛(wèi)生組織（OIE）相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，制定了高致病性禽流感疫苗比對(duì)評(píng)價(jià)指導(dǎo)原則（以下

7、簡(jiǎn)稱(chēng)指導(dǎo)原則）。一、適用范圍本指導(dǎo)原則僅適用于符合口蹄疫、高致病性禽流感疫苗生產(chǎn)企業(yè)設(shè)置規(guī)劃創(chuàng)新要求的高致病性禽流感新疫苗與現(xiàn)有疫苗開(kāi)展比對(duì)評(píng)價(jià)。新疫苗應(yīng)與現(xiàn)有疫苗進(jìn)行安全性、有效性的比對(duì)評(píng)價(jià)，并符合以下要求：生產(chǎn)種毒為高致病性禽流感活病毒的，應(yīng)可實(shí)現(xiàn)免疫動(dòng)物與感染動(dòng)物鑒別診斷或生產(chǎn)工藝有重大突破；采用非高致病性禽流感活病毒生產(chǎn)工藝的，應(yīng)無(wú)生物安全風(fēng)險(xiǎn)。二、產(chǎn)品類(lèi)別（一）高致病性禽流感新疫苗。指2016年11月11日后取得新獸藥注冊(cè)證書(shū)的高致病性禽流感新疫苗，包括H5亞型、H7亞型等高致病性禽流感病毒滅活疫苗、重組病毒載體疫苗、DNA疫苗、亞單位疫苗、病毒樣顆粒疫苗及其他類(lèi)型疫苗等，尤其是在制

8、苗毒株、生產(chǎn)工藝、佐劑以及制品效力等方面有所創(chuàng)新的制品。（二）高致病性禽流感現(xiàn)有疫苗。指已獲準(zhǔn)生產(chǎn)、銷(xiāo)售和使用（獲得產(chǎn)品批準(zhǔn)文號(hào)）的高致病性禽流感疫苗。三、樣品來(lái)源新疫苗由申請(qǐng)人提供，應(yīng)在符合高致病性禽流感疫苗生產(chǎn)條件的按規(guī)定的生產(chǎn)工藝生產(chǎn)，經(jīng)檢驗(yàn)合格且在有效期內(nèi)?，F(xiàn)有疫苗根據(jù)批簽發(fā)報(bào)告選取現(xiàn)有生產(chǎn)企業(yè)留存的、在有效期內(nèi)的相同血清型的批簽發(fā)樣品。四、評(píng)價(jià)指標(biāo)（一）安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)1.全身不良反應(yīng)。按新疫苗和現(xiàn)有疫苗質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中安全檢驗(yàn)規(guī)定劑量接種適齡SPF雞，在固定時(shí)間對(duì)免疫動(dòng)物的精神狀態(tài)、體重變化等指標(biāo)進(jìn)行觀察和記錄，按各指標(biāo)出現(xiàn)頻次、出現(xiàn)動(dòng)物數(shù)量、持續(xù)時(shí)間等對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行判定。2.局部不良反應(yīng)

9、。按新疫苗和現(xiàn)有疫苗各自質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的安全檢驗(yàn)劑量接種SPF雞，在固定時(shí)間內(nèi)對(duì)免疫動(dòng)物注射部位進(jìn)行觀察，記錄出現(xiàn)紅腫、潰爛等炎癥反應(yīng)的動(dòng)物數(shù)量和持續(xù)時(shí)間，并在試驗(yàn)觀察期結(jié)束當(dāng)日對(duì)所有試驗(yàn)動(dòng)物進(jìn)行剖檢，觀察注射部位炎癥反應(yīng)、疫苗吸收情況等大體病理學(xué)指標(biāo)，記錄每只動(dòng)物出現(xiàn)的炎癥反應(yīng)情況及大體病理學(xué)指標(biāo)，綜合對(duì)其判定。3.毒種安全性。 （二）有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)1.HI抗體效價(jià)。按新疫苗和現(xiàn)有疫苗使用說(shuō)明書(shū)規(guī)定的使用劑量，接種適齡SPF雞。按各自質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的測(cè)定HI抗體時(shí)間，對(duì)血清HI抗體進(jìn)行檢測(cè)。測(cè)定HI抗體時(shí)，新疫苗與現(xiàn)有疫苗應(yīng)同時(shí)采用新疫苗的HI抗原和現(xiàn)有疫苗的HI抗原同時(shí)進(jìn)行試驗(yàn)。新疫苗與現(xiàn)有疫

10、苗均應(yīng)符合各自質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的評(píng)價(jià)指標(biāo)。新疫苗利用本制品檢測(cè)抗原測(cè)定的HI抗體效價(jià)應(yīng)不低于現(xiàn)有疫苗的HI抗體效價(jià)，且新疫苗利用現(xiàn)有疫苗抗原測(cè)定的HI抗體效價(jià)高于現(xiàn)有疫苗利用新疫苗抗原測(cè)定的HI抗體效價(jià)。2.免疫攻毒。選擇24株全國(guó)范圍內(nèi)具有代表性的高致病性禽流感病毒流行毒株，代表毒株由國(guó)家禽流感參考試驗(yàn)室和農(nóng)業(yè)部批準(zhǔn)的專(zhuān)業(yè)試驗(yàn)室分別推薦并提供，攻毒劑量為106 EID50（參照OIE標(biāo)準(zhǔn)）或者100LD50（現(xiàn)在疫苗標(biāo)準(zhǔn)）。根據(jù)新疫苗和現(xiàn)有疫苗使用說(shuō)明書(shū)規(guī)定的使用劑量，設(shè)置不同免疫劑量組，接種適齡SPF雞。攻毒后3、5、7日分別采集喉頭、泄殖腔拭子樣品進(jìn)行病毒分離，病毒分離陰性的需盲傳12代。新疫苗對(duì)流行毒株攻毒的免疫保護(hù)結(jié)果應(yīng)不低于現(xiàn)有疫苗對(duì)流行毒株的免疫保護(hù)結(jié)果。（三）在制苗毒株、生產(chǎn)工藝以及可實(shí)現(xiàn)鑒別診斷等方面存在明顯創(chuàng)新或優(yōu)勢(shì)的新制品，針對(duì)其優(yōu)勢(shì)進(jìn)行比較。五、比對(duì)原則（一）若已有同類(lèi)疫苗，則進(jìn)行同類(lèi)疫苗比對(duì)。同類(lèi)疫苗是指用于相同靶動(dòng)物、制苗毒株血清型相同、疫苗類(lèi)型相同的高致病性禽流感疫苗。如：滅活疫苗與滅活疫苗比、活疫苗與活疫苗比、標(biāo)記疫苗與標(biāo)記疫苗比。（二）若無(wú)同類(lèi)疫苗，則