源頭阻斷,精準出擊-奧馬珠單抗

1、1MCC批號Xo91901550 有效期2020-01-22，過期資料，視同作廢22IgE與抗IgE治療在哮喘過敏級聯(lián)反應(yīng)中的作用013過敏性疾病的患病率呈上升趨勢1. Pawankar R, Canonica GW, ST Holgate ST, Lockey RF, Blaiss M: The WAO White Book on Allergy (Update. 2013) J. (/UserFiles/file/WhiteBook2-2013-v8.pdf)2. Pawankar R. World Allergy Organ J. 20

2、14 May 19;7(1):12.過敏性鼻炎24億3億哮喘21/10人藥物過敏22-2.5億食物過敏2世界過敏組織(WAO)發(fā)布的白皮書重指出，過敏性疾病的患病率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢，在世界范圍內(nèi)患病率已達1：10%-40%4I型變態(tài)反應(yīng)是臨床上最常見的變態(tài)反應(yīng)類型1. David T. Marc, NeuroScience, Inc. December, 20092. 劉光輝主編. 臨床變態(tài)反應(yīng)學(xué)。出版社:人民衛(wèi)生出版社。IgE肥大細胞嗜堿性粒細胞嗜酸性粒細胞IgGIgM補體巨噬細胞NK細胞IgGIgMIgA補體中性粒細胞肥大細胞嗜堿性粒細胞血小板致敏淋巴細胞單核細胞巨噬細胞主要參與成份

3、主要參與成份I型變態(tài)反應(yīng)：在接觸變應(yīng)原后，肥大細胞和嗜堿性粒細胞發(fā)生脫顆粒，釋放炎性介質(zhì)。5I型變態(tài)反應(yīng)是由變應(yīng)原與IgE為主的抗體相互作用所引起局部或全身反應(yīng)劉光輝主編. 臨床變態(tài)反應(yīng)學(xué)。出版社:人民衛(wèi)生出版社。變應(yīng)原刺激機體誘導(dǎo)產(chǎn)生IgE與肥大細胞/嗜堿性粒細胞表面Fc?RI結(jié)合預(yù)合成的介質(zhì)新合成的介質(zhì)組胺激肽原酶(形成緩激肽)嗜酸粒細胞趨化因子白三烯 前列腺D2血小板活化因子細胞因子毛細血管擴張、通透性增加、平滑肌收縮、腺體分泌增多全身反應(yīng)呼吸道反應(yīng)胃腸道反應(yīng)皮膚反應(yīng)脫顆粒、合成和釋放介質(zhì)過敏性休克過敏性鼻炎支氣管哮喘食物過敏癥蕁麻疹I(lǐng)型變態(tài)反應(yīng)發(fā)生的機制相同變應(yīng)原再次刺激致敏靶細胞表面

4、IgE結(jié)合6IgE產(chǎn)生于過敏性炎癥級聯(lián)反應(yīng)上游Chang TW, et al. Adv Immunol. 2007; 93:63-119.誘導(dǎo)誘導(dǎo)誘導(dǎo)/ / /致敏致敏致敏靜息IgM/IgD B細胞mIgEmIgEmIgE+ + +B B B細胞細胞細胞變應(yīng)原變應(yīng)原變應(yīng)原肥大細胞/嗜堿性粒細胞組胺組胺組胺白三烯白三烯白三烯類胰蛋白酶類胰蛋白酶類胰蛋白酶表現(xiàn)表現(xiàn)表現(xiàn)炎癥炎癥炎癥支氣管痙攣支氣管痙攣支氣管痙攣過敏性鼻炎過敏性鼻炎過敏性鼻炎哮喘哮喘哮喘過敏反應(yīng)過敏反應(yīng)過敏反應(yīng)IgEIgEIgE漿細胞漿細胞漿細胞觸發(fā)觸發(fā)觸發(fā)過敏性鼻炎過敏性鼻炎過敏性鼻炎哮喘哮喘哮喘嚴重過敏反應(yīng)嚴重過敏反應(yīng)嚴重過敏反應(yīng)

5、* * *定義為有致命風(fēng)險的突發(fā)嚴重過敏反應(yīng)7效應(yīng)細胞上結(jié)合的IgE在變應(yīng)原暴露下介導(dǎo)效應(yīng)細胞脫顆粒和炎癥反應(yīng)3FcRI= 高親和力IgE受體1 1. Balbino B et al. Pharmacol Ther. 2018; 191:50-64.2. Wright JD, et al. Sci Rep. 2015; 5:11581. 3. David T. Marc, NeuroScience, Inc. December, 2009FcRI的結(jié)構(gòu)及其與IgE的結(jié)合位點1過敏原釋放介質(zhì)變應(yīng)原與結(jié)合在FcRI受體上的IgE結(jié)合并相互交聯(lián)2肥大細胞IgE8IgE是過敏性哮喘氣道炎癥的核心，引發(fā)

6、哮喘癥狀和急性發(fā)作1. Rabe KF, et al. Allergy. 2011 Sep;66(9):1142-51. 2. Holgate ST. Nat Med. 2012;18(5):673-83. 3. Olin JT, et al. BMJ. 2014;349:g5517. 4. Stone KD, et al. J Allergy Clin Immunol. 2010;125(2 S2): S73S80. . Holgate ST, et al. Allergy. 2009; 64(12):17281736. 6. Fahy JV, et al. Am J Respir Crit

7、 Care Med. 1997; 155(6):18281834. 7. Cromheecke JL, et al. Curr Allergy Asthma Rep. 2014;14(1):408. 8. Galli SJ , et al. Nat Med. 2012;18(5):693704. 9. Roth M, et al. PLoS ONE. 2013;8(2):e56015. 10. Singh Am, et al. Thorax. 2006; 61(9):809816. 11. Bousquet J, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2000;1

8、61(45):17201745. 12. Amin K. Resp Med. 2012;106(1):914. 13. Pelaia G, et al. J Asthma Allergy. 2011;4:49-59.FcRI肥大細胞IgE上皮細胞漿細胞變應(yīng)原樹突狀細胞IgEIgEFcRIB細胞慢性氣道炎癥慢性支氣管收縮重塑高反應(yīng)性遲發(fā)相反應(yīng)細胞因子(IL4, IL5, GM-CSF), 趨化因子, 生長因子TH2細胞IL4, IL13嗜酸性粒細胞GM-CSF, IL3, IL5GM-CSF, IL3, IL5GM-CSF, IL13IgE嗜堿性粒細胞FcRI組胺、白三烯、血小板活化因子、類胰蛋

9、白酶、前列腺素D2、細胞因子支氣管痙攣水腫黏液分泌速發(fā)相反應(yīng)9IgE是過敏性哮喘炎癥反應(yīng)的核心，貫穿氣道炎癥的全程Palomares , et al. Int J Mol Sci. 2017;18(6). pii: E1328.臨床期臨床前期致敏階段早發(fā)相遲發(fā)相慢性期重建降低粉功能急性發(fā)作急性慢性樹突狀細胞嗜堿性粒細胞嗜酸性粒細胞巨噬細胞肥大細胞中性粒細胞10總IgE水平與哮喘密切相關(guān)1. Burrows B, et al. N Engl J Med. 1989 Feb 2;320(5):271-7. 2. Anupama N, et al. Thai J Physiol Sci. 2005;

10、18(3):35-40.3. Tanaka A,et al. Respir Res. 2014 Nov 20;15:144. 4. Maneechotesuwan K, et al. J Med Assoc Thai. 2010 Jan;93 Suppl 1:S71-85. Carroll WD, et al. Arch Dis Child. 2006 May;91(5):405-9. 哮喘的患病風(fēng)險增加1哮喘急性發(fā)作的比例增加3哮喘的嚴重程度增加2哮喘患者的住院風(fēng)險增加5哮喘患者的ICS處方增加5哮喘的控制水平降低3,4與無哮喘人群相比，哮喘患者的IgE水平顯著升高（P0.0001）1在哮喘

11、患者中， IgE水平更高與哮喘嚴重程度及控制不佳相關(guān)2-511Busse et al, J Allergy Clin Immunol 2001;108:184-90“由于IgE是過敏性反應(yīng)發(fā)生與發(fā)展的一個早期和重要介質(zhì)，因此它是治療哮喘的一個有前景的治療靶點“阻斷IgE的一個明顯好處是在介質(zhì)釋放之前的啟動階段過敏級聯(lián)反應(yīng)就被中斷。因此，炎癥能夠被阻止而不是被抑制“12抗IgE人源化單克隆抗體由人IgG組成，互補決定區(qū)來源于鼠抗IgE抗體“人源化”使得來源于鼠的分子序列占奧馬珠單抗分子的比例5%，使發(fā)生免疫反應(yīng)的可能性最小化茁樂(奧馬珠單抗)：抗IgE人源化單克隆抗體1. Ledford DK,

12、et al.Expert Opin Biol Ther 2009;9(7):933-943. 2. Boushey HA Jr.J Allergy Clin Immunol 2001;108(2):S77-83.3. Presta LG,et al.J Immunol 1993;151(5):2623-2632. 4. XOLAIR (omalizumab) for subcutaneous use Prescribing Information. Genentech, Inc. January 2010奧馬珠單抗分子結(jié)構(gòu)1鼠CDR(互補決定區(qū))(95%分子）高度人源化，高度親和力，高度特異性

13、13奧馬珠單抗的作用機制13核心作用機制其他潛在機制與游離IgE結(jié)合，阻斷IgE與FcRI的結(jié)合降低FcRI表達奧馬珠單抗可能通過增加干擾素分泌，減少病毒復(fù)制，從而預(yù)防病毒感染誘發(fā)的哮喘急性發(fā)作12減少IgE+ B細胞數(shù)量和抑制IgE合成4奧馬珠單抗-IgE復(fù)合物可捕獲變應(yīng)原5314奧馬珠單抗與IgE結(jié)合，減少游離IgE水平，阻斷其與受體結(jié)合1. Sutton BJ & Gould HJ. Nature. 1993;366(6454):421-8.2. Holgate ST. World Allergy Organ J. 2014;7(1):17.3. Pelaia G, et al.

14、 J Asthma Allergy. 2011;4:49-59. 4. Holgate ST, et al. Allergy. 2009; 64(12):17281736. 變應(yīng)原肥大細胞嗜堿性粒細胞嗜酸性粒細胞B細胞活化的B細胞IgE介導(dǎo)的記憶T細胞活化表達FcRI奧馬珠單抗與游離IgE結(jié)合，阻斷其與受體FcRI的結(jié)合，從而減少IgE對過敏級聯(lián)反應(yīng)的影響與游離IgE結(jié)合奧馬珠單抗IgE0115奧馬珠單抗治療顯著降低游離IgE，并且在多次給藥期間維持低水平Zielen S, et al. Int Arch Allergy Immunol. 2013;160(1):102-10.本研究納入了50

15、例成人哮喘患者，根據(jù)IgE水平分為2組并按2:1隨機分為奧馬珠單抗或安慰劑，每2/4周一次，治療12-14周。血清游離IgE水平為藥效學(xué)終點，旨在評估高劑量奧馬珠單抗阻斷過敏原誘導(dǎo)的支氣管收縮的可能性。175游離IgE的定量上限0合用安慰劑奧瑪珠單抗 (低IgE組)奧瑪珠單抗 (高IgE組)2505012575100150游離IgE (ng/ml)治療時間（周）246810121416治療結(jié)束低IgE組：篩查時IgE水平為30-300 IU/ml；高IgE組：篩查時IgE水平為700-2,000 IU/ml。16奧馬珠單抗減少細胞表面高親和力受體(Fc?RI)的表達，長期應(yīng)用或可改善過敏體質(zhì)

16、1. Beck LA, et al. J Allergy Clin Immunol. 2004; 114(3): 527-30.2. Prussin C, et al. J Allergy Clin Immunol. 2003;112(6):1147-1154.3. Chang TW. Chan MA. Nat Biotechnol. 2000;18(2):157-62.治療前治療前治療前(A)(A)(A)：嗜堿性粒細胞被嗜堿性粒細胞被嗜堿性粒細胞被IgEIgEIgE- - -受體復(fù)合物緊密包圍，受體復(fù)合物緊密包圍，受體復(fù)合物緊密包圍，處于高度敏感狀態(tài)處于高度敏感狀態(tài)處于高度敏感狀態(tài)治療后治療

17、后治療后(B)(B)(B)：游離游離游離IgEIgEIgE被奧馬珠單抗捕獲，導(dǎo)致受體被奧馬珠單抗捕獲，導(dǎo)致受體被奧馬珠單抗捕獲，導(dǎo)致受體FcFcFc R1R1R1因無法結(jié)合因無法結(jié)合因無法結(jié)合IgEIgEIgE而被加速內(nèi)吞，導(dǎo)致而被加速內(nèi)吞，導(dǎo)致而被加速內(nèi)吞，導(dǎo)致細胞表面受體逐漸數(shù)量下調(diào)細胞表面受體逐漸數(shù)量下調(diào)細胞表面受體逐漸數(shù)量下調(diào)，細胞脫敏，細胞脫敏，細胞脫敏嗜堿性粒細胞受體FcRIIgE與奧馬珠單抗的復(fù)合物游離IgE給予奧馬珠單抗治療后， 嗜堿性粒細胞肥大細胞、嗜堿性粒細胞和樹突狀細胞表面FcRI表達下調(diào)1,2細胞脫敏炎癥介質(zhì)釋放減少 速發(fā)相和遲發(fā)相反應(yīng)均下降10217奧馬珠單抗可減少F

18、c?RI數(shù)量，并降低其表達1. Chanez P, et al. Respir Med 2010;104(11):1608-17. 2. Gomez G, et al. J Immunol 2007;179(2):1353-61.MFI = mean fluorescence intensity 平均熒光密度.-100-80-60-40-2000481216周FcRI MFI 自基線變化的比例(均值)樹突狀細胞Fc?RI水平FcRI MFI 自基線變化的比例 (均值)嗜堿性粒細胞Fc?RI水平-100-80-60-40-2000481216周18奧馬珠單抗可能通過增加干擾素分泌，減少病毒復(fù)制，

19、從而預(yù)防病毒感染誘發(fā)的哮喘急性發(fā)作18J Allergy Clin Immunol Pract 2017;5:918-27 干擾素-游離IgEFc?RI 病毒復(fù)制健康人群鼻病毒鼻病毒 干擾素- 病毒復(fù)制游離IgEFc?RI哮喘急性發(fā)作過敏性哮喘變應(yīng)原 干擾素- 病毒復(fù)制游離IgE Fc?RI哮喘急性發(fā)作過敏性哮喘+奧馬珠單抗治療鼻病毒奧馬珠單抗變應(yīng)原*在中國，奧馬珠單抗僅獲批用于治療中重度過敏性哮喘03DC：這里指的是漿細胞樣樹突狀細胞19奧馬珠單抗可能降低IgE合成 1. Chang TW. Nat Biotechnol. 2000;18(2):157-62.2. Chan MA, et a

20、l. Clin Transl Allergy. 2013; 3: 29.奧馬珠單抗可能降低IgE+ B細胞數(shù)量，使B細胞進入“無效能”狀態(tài)* 猜想抑制B細胞向漿細胞轉(zhuǎn)化，漿細胞自然凋亡，降低IgE的合成1,2*以上機制僅經(jīng)體外實驗發(fā)現(xiàn)0420奧馬珠單抗降低mIgE+ B細胞數(shù)量，使B細胞進入”無效能”狀態(tài)的機制20OMA可能通過與B細胞表面的膜型IgE結(jié)合，抑制IgE的合成1,21.OMA可與B細胞表面的膜型IgE結(jié)合2. 接受OMA治療的過敏性哮喘氣道黏膜下IgE+ B細胞數(shù)量下降3. 體外試驗提示，OMA可能降低IgE+ B細胞數(shù)量，通過使B細胞進入”無效能”狀態(tài)的機制*體外研究顯示，OM

21、A不會誘導(dǎo)B細胞凋亡。在OMA環(huán)境下的IgE+ B細胞增殖降低，猜測與“無效能”B細胞存活期短有關(guān)（3-4天）4. 猜想OMA影響B(tài)細胞向漿細胞轉(zhuǎn)化，漿細胞自然凋亡，減少IgE生成OMA降低IgE+ B細胞數(shù)量OMA降低IL-4R mRNA和胚系C mRNA水平說明OMA可能使B細胞進入“無效能”狀態(tài) IL-4調(diào)節(jié)B細胞Ig類別轉(zhuǎn)換; 胚系C的表達是成熟C轉(zhuǎn)錄的 先前步驟一項體外試驗，在存在或不存在奧馬珠單抗的情況下，通過IL-4/anti-CD40抗體刺激扁桃體B細胞合成IgE，觀察奧馬珠單抗對B細胞表達IgE的影響并探索其機制1. Chang TW. Nature Biotechnol 1

22、8 (2000)2. Chan, et al. Clinical and Translational Allergy. 2013; 3: 29.0.00E+003.00E+046.00E+049.00E+041.20E+051.50E+051.80E+05NTIL-4/CD40IL-4/CD40/OmP=0.0400.811.21.4IL-4/CD40IL-4/CD40/Om差異倍數(shù)P=0.03P=0.005組1 組2組2組1胚系CIL-4R21奧馬珠單抗-IgE復(fù)合物可捕獲變應(yīng)原*奧馬珠單抗-IgE復(fù)合物過敏原奧馬珠單抗-IgE復(fù)合物可捕獲變應(yīng)原，抑制炎癥介質(zhì)釋放 1. C

23、hang TW. Nat Biotechnol. 2000 Feb;18(2):157-62.2. Hsu CL et al. Int Immunopharmacol. 2010;10(4):533-9.降低變應(yīng)原與嗜堿性粒細胞表面IgE結(jié)合導(dǎo)致的脫顆粒，抑制變應(yīng)原介導(dǎo)的炎癥介質(zhì)的釋放*以上機制僅經(jīng)體外實驗發(fā)現(xiàn)0522奧馬珠單抗-IgE復(fù)合物可捕獲抗原抑制過敏原與嗜堿性粒細胞表面IgE結(jié)合導(dǎo)致的脫顆粒Hsu CL, et al. Int Immunopharmacol. 2010 Apr;10(4):533-9.一項體外試驗，研究奧馬珠單抗與IgE復(fù)合物在捕獲過敏原及抑制嗜堿性粒細胞激活中的作

24、用。研究通過混合不同比例的由U266細胞分泌的抗原非特異性IgE和抗原特異性IgE，SE44 IgE（可識別合成的15 a.a.肽，R15K）?？乖牵≧15K）（8）-ova，即卵白蛋白與每個分子平均8個拷貝的R15K綴合。固相FcepsilonRI是代表FcepsilonRI受體復(fù)合物的鏈的細胞外部分的重組蛋白。模型FcepsilonRI（+）嗜堿性細胞系是RBL.SX-38，一種用人類FcepsilonRI的，和亞基基因轉(zhuǎn)染的大鼠嗜堿性粒細胞系。奧馬珠單抗-IgE復(fù)合物可捕獲抗原，且程度隨濃度增加而增大奧馬珠單抗-IgE復(fù)合物抑制炎癥介質(zhì)的釋放，程度隨復(fù)合物濃度增大而增加*P0.001奧

25、馬珠單抗-IgE免疫復(fù)合物相對濃度抗原濃度下降情況（%）1501005000 282030104免疫復(fù)合物中IgE的組成：100% U266 IgE10% SE44 IgE90% U266 IgE30% SE44 IgE70% U266 IgE*(R15K)8OVA(g/ml)251510000.1110-氨基己糖苷酶釋放活性(%)*P0.001, *P0.01, *P0.05520奧馬珠單抗:IgE復(fù)合物10%的SE44-IgE：1倍2倍4倍8倍16倍32倍32倍 U266 IgE*U266 IgE: 非抗原特異性IgE(不結(jié)合抗原)SE44 IgE: 抗原特異性IgE(結(jié)合抗原)2323I

26、型變態(tài)反應(yīng)的常用檢測0224過敏原檢測的目的1.向莉. 中國實用兒科雜志, 2009(11):840-843.2.魏雪,等.臨床肺科雜志, 2018;23(3):551-3.過敏原檢測能夠明確導(dǎo)致過敏反應(yīng)的過敏原種類過敏原檢測是診斷過敏性疾病的必要條件過敏原檢測幫助篩選抗IgE治療的適用對象過敏原檢測是實施脫敏治療的前提25I型變態(tài)反應(yīng)性疾病的常用檢測手段25劉光輝主編. 臨床變態(tài)反應(yīng)學(xué)。出版社:人民衛(wèi)生出版社。體外檢測不受用藥影響，無過敏反應(yīng)的風(fēng)險，無創(chuàng)傷性痛苦，是一種更為安全、患者樂于接受的檢測方法檢測手段簡介體外（血清學(xué)檢測）最大優(yōu)點是安全主要缺點價格昂貴血清總IgEIgE是I型變態(tài)反應(yīng)

27、性疾病發(fā)病機制中最重要的免疫分子，因而是實驗室檢查的首選檢測項目總IgE水平增高提示I型變態(tài)反應(yīng)性疾病的可能性較大特異性IgE間接檢測血清中針對某種變應(yīng)原的特異性IgE分子，從而判斷是否對某種變應(yīng)原過敏特異性IgE檢測是目前最常用的檢測變應(yīng)原的體外實驗方法體內(nèi)（皮膚試驗）兒童不易接受；皮損面積較大者不適合；有些藥物影響結(jié)果過敏原皮膚點刺試驗（SPT）操作簡便，觀察直觀，患者痛苦小，易接受皮內(nèi)試驗特異性較低，可能出現(xiàn)假陽性引發(fā)全身嚴重變態(tài)反應(yīng)的風(fēng)險較點刺試驗高劃痕試驗與點刺試驗相似，該法可用于兒童斑貼試驗?zāi)壳爸饕糜跈z測診斷接觸性皮膚過敏反應(yīng)26總IgE的檢測方法1. 趙俊芳, 等.醫(yī)學(xué)綜述, 2007, 13(18):1432-1434.2. 劉光輝主編.