多巴胺系統(tǒng)基因和帕金森病的相關(guān)性

1、多巴胺系統(tǒng)基因和帕金森病的相關(guān)性2730多巴胺系統(tǒng)基因和帕金森病的相關(guān)性中國臨床康復(fù)第7卷第9婀2003-08?15出版Chinese.1ournaloyClinicalRehabilitation,hugust152003CoL7No.19CorrelationbetweengenesofdopaminesystemandParkinsondisease孔岳南Yue-NonKong,謝惠君Hui-.1unXie?綜述?孔岳南,無錫市第二人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,江蘇崔無錫市214002謝惠君,解放軍第二軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,上海市200433作者簡介:孔岳南,女,1953年生,江蘇省江陰市人,漢

2、族,1977年皖南醫(yī)學(xué)院醫(yī)療系學(xué)士畢業(yè),主任醫(yī)師,主要從事神經(jīng)內(nèi)科疾病研究,發(fā)表論文l2篇.Telephone:+86.5l0.8842032E.mail”wxzhpublix1.WX孔岳南.謝惠君.多巴胺系統(tǒng)基因和帕金森病的相關(guān)性中國臨床康復(fù),2003,71191:27301KongYN,XieILlCorrelationbelweengenesofdopaminesyslemandParkinsonsdisease.Zhongguo/./nehuangg加rJC/nRehabil)2003:7【19):27301中圈分類號:11742.5文獻(xiàn)標(biāo)識碼:B文章編號:16715926(2003)

3、19273002收稿日期:2003一o422(04/SN)摘要:多巴胺代謝系統(tǒng)的一系列編碼酶蛋白的基因,對于闡明帕金森病(Pkin80118di8ease.PD)的病因與該病的治療有重大作用.兒茶酚胺氧位甲基轉(zhuǎn)移酶(COrdf)G/A多態(tài)已作為一種生物學(xué)標(biāo)記廣泛應(yīng)用于PD的易惠性研究.單胺氧化酶A基因廈多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體基因與PD的相關(guān)性各國結(jié)果也不一致,可能與存在地域或種族差異有關(guān).單胺氧化醇B基因活性的變化可能是導(dǎo)致PD的潛在因素之一.多巴胺13羥化酶基因A2/A2多態(tài)與PD顯著相關(guān).多巴胺受體2基因的內(nèi)含予2中(TG)n二核苷酸重復(fù)多態(tài)的等位基因3已經(jīng)被國外證實(shí)與PD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān).主恿詞:帕

4、金森病/病因?qū)W;多巴胺;受體,多巴胺;基因0引言目前遺傳方面的研究,多集中在帕金森病(Parkinsons由s.ease,PD)遺傳的家系中新基因的篩選以及散發(fā)患者中易感基因的探索.PD的病因至今未明,但是對于其特征性的病理改變:黑質(zhì)紋狀體多巴胺神經(jīng)元的減少,缺失,引起腦內(nèi)多巴胺含量減少.故多巴胺代謝系統(tǒng)的一系列酶蛋白的基因也成為PD遺傳學(xué)研究的熱點(diǎn).散發(fā)PD患者中相關(guān)基因的研究主要集中在對遺傳易感基因的探索,即該種基因的缺陷和突變造成攜帶者對外界毒素的敏感性增強(qiáng),而在誘發(fā)條件下易患PD.目前,人們對多巴胺代謝系統(tǒng)基因(包括兒茶酚胺氧位轉(zhuǎn)移酶基因,多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體基因,多巴胺受體基因,單胺氧化酶基

5、因等)極為重視.多巴胺代謝系統(tǒng)基因的研究為探討PD自理過程提供生物學(xué)指標(biāo),并可應(yīng)用于疾病的預(yù)測和預(yù)防,對高危人群提供可提供可靠的遺傳水平上的預(yù)防措施I.1正常情況下多巴胺的代謝途徑多巴胺的合成過程需要兩種酶的參與,黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元自血流攝入L一酪氨酸,經(jīng)細(xì)胞內(nèi)酪氨酸羥化酶(rI-I)的作用轉(zhuǎn)化為左旋多巴,再經(jīng)多巴胺脫羧酶(AADC)的作用轉(zhuǎn)化為多巴胺.多巴胺合成后貯存于囊泡內(nèi),以胞裂外排方式釋入突觸間隙,與突觸后多巴胺受體(DR)結(jié)合I81,發(fā)揮其生理功能.突觸間隙中的DA主要通過神經(jīng)元再攝取方式失去生物活性,但最終失活仍取決于兩種酶的活性,即單胺氧化酶(MAO)和兒茶酚胺氧位甲基轉(zhuǎn)移酶(C

6、OIT).在神經(jīng)元內(nèi)的多巴胺主要由MAO轉(zhuǎn)化為3,4一二羥基苯乙酸(DOPAC),再由神經(jīng)元外的COMT轉(zhuǎn)化為高香草酸(HVA);由神經(jīng)末梢釋放的多巴胺首先由COMT轉(zhuǎn)化為3一氧甲基酪氨酸(3-MT),再由MAO轉(zhuǎn)化為高香草酸祥見圖1.近年來,人們逐步認(rèn)識到到多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體(DAT)和囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)體(VMAT2)在PD發(fā)病過程中的作用.DAT的主要功能就是再攝取釋放到突觸間隙的DA和DA類似物,而YMAT2的作用是將位于胞質(zhì)的各種毒性物質(zhì),包括DA的代謝產(chǎn)物和MPP+,轉(zhuǎn)入囊泡中減少其毒性.DAT和VMAT2兩者相互配合調(diào)節(jié)胞質(zhì)和囊泡中毒性物質(zhì).COMT一3ONDL一酪氨酸一一一LDA一一一一一11

7、AADCDBHr一一一一NEDA一一一一一HVACOMT/MAOB圖1多巴胺的正常代謝途徑2多巴胺系統(tǒng)基因和PD的相關(guān)性研究意義現(xiàn)行的觀點(diǎn)普遍認(rèn)為,PD的發(fā)病受到環(huán)境因素與遺傳因素的共同影響,且當(dāng)遺傳缺陷與環(huán)境毒素共存時(shí)可使PD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加.但暴露于相同的環(huán)境因素中的人并不都出現(xiàn)PD癥狀,提示個(gè)體的遺傳素質(zhì)也決定了PD的發(fā)生.目前,對PD遺傳易感基因的研究主要集中于多巴胺受體系統(tǒng)基因.多巴胺代謝系統(tǒng)相關(guān)蛋白的數(shù)量和活性高低,對由DA降低引起的PD的病理生理過程起著舉足輕重的作用,故而很有必要對編碼這些蛋白的基因的多態(tài)及突變和PD的相關(guān)性做進(jìn)一步的研究.3多巴胺系統(tǒng)代謝的酶蛋白的基因與PD的相

8、關(guān)性3.1兒茶酚胺氧住轉(zhuǎn)移酶基因I1人類COMT基因位于常染色體22ql1.1q11.COMT基因的第1947核苷酸存在G/A多態(tài),造成氨基酸Val158Met突變.該多態(tài)可以改變兒茶酚胺氧位甲基轉(zhuǎn)移酶的活性,其中VaI(COMT-H)活性可比Met(COMT.L)高三四倍.至今,COMT基因G/A多態(tài)已作為一種生物學(xué)標(biāo)記廣泛應(yīng)用于神經(jīng)精神疾病的病因?qū)W及疾病易患性的研究.通過比較其他人種與中國上海地區(qū)漢族人群G/A等位基因頻率之間的差異,發(fā)現(xiàn)中國人群與歐洲,高加索和北美人群間存在差異有非常顯著性意義(P<0.O1).而廣州漢人和日本人群差異無顯著性意義(P>0.05

9、).在歐洲,高加索及北美白人中,COMTG/A多態(tài)分布無異(P>0.05),兩種等位基因在人群中的分布基本相等,分別為50%左右,基因型也以G/A為主;而在中國,日本的亞洲人群中,G等位基因則占了主要地位(70%左右),基因型則以G/G型為主,約50%左右.低活性的COMT.A等位基因可能增強(qiáng)了PD的易患性.多巴胺是由單胺氧化酶B和COMT共同代謝的.如果COMT的活性低,則多巴胺的代謝主要由MAOB擔(dān)任,而多巴胺由MAOB降解后則產(chǎn)生更多的自由基和過氧化氫,增強(qiáng)了氧化應(yīng)激反應(yīng),損傷黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng).而有作者則在另一日本人群中發(fā)現(xiàn),G/G型在PD中顯著增加,G/A型則顯著減少.并提

10、出觀點(diǎn),認(rèn)為高活性的COMT.G方構(gòu)成PD的易患因素,且G/A雜合型對于PD具有保護(hù)作用.高活性的COMT從理論上講可使多巴胺在突觸間隙中的降解加速,導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元突觸前回收減少,從而使多巴胺的更新率加快,產(chǎn)生過量的氧自由基.邵明等”“于中國廣州地區(qū)漢族人群中的資料亦顯示純合基因型(G/G或A/A)與PD的遺傳易患性有關(guān),A/G型則是保護(hù)性因素.在上海地區(qū)漢族人群中的病例對照研究結(jié)果顯示jPD患者與正常人間沒有COMTG/A多態(tài)基因型與等位基因頻率的差異.按年齡分層后,也沒發(fā)現(xiàn)該多態(tài)在患者和對照之間的任何差異.于其他人種和人群中的類似研究也未獲得該多態(tài)與PD間的明顯ISSN16715926

11、CN211470/Rwzglckfcom多巴胺系統(tǒng)基因和帕金森病的相關(guān)性相關(guān).因此有關(guān)COMT基因在PD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)及疾病易患性中的作用尚未形成定論,還有待于進(jìn)一步研究和重復(fù)論證.3.2單胺氧化酶基因MAOA基因:MAO.A基因位于x染色體pl1.311.4區(qū),有人認(rèn)為多態(tài)T等位基因與PD的發(fā)病呈顯著正相關(guān),但其他作者卻未能重復(fù)這一結(jié)果.在中國上海人群中的研究并不支持該多態(tài)在PD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)中的作用,這與國外部分作者的結(jié)果是相一致的.按性別分層后,也不出現(xiàn)MAO.A基因EcoRV多態(tài)與PD的任何關(guān)聯(lián).進(jìn)一步分析后發(fā)現(xiàn),上海地區(qū)漢人群中EcoRV多態(tài)性位點(diǎn)的分布與北美高加索人群存在顯著差異:在中國人群中

12、T等位基因頻率分布高于北美人群,而c等位基因則相反,這提示MAOA該位點(diǎn)多態(tài)分布存在地域或是種族性差異.由此,人群或地域上MAOA基因ECORV多態(tài)的分布差異很可能是造成各研究結(jié)果不一致的主要原因.MAO.B基因:PD的病理變化過程中,MAOB水平增高,這可加速多巴胺的分解并對神經(jīng)元產(chǎn)生毒性作用.另外,由于年齡增長的過程中腦組織內(nèi)的MAOB比例也會(huì)逐步升高,而衰老又是PD的另一致病因子,因而MAO.B活性的變化可能是導(dǎo)致PD的潛在因素之一.MAOB基因位于x染色體.關(guān)于MAOB基因與PD相關(guān)性的研究主要集中在兩個(gè)位點(diǎn):第13內(nèi)含子的G/A多態(tài)位點(diǎn)和第2內(nèi)含子中的(GT)n微衛(wèi)星多態(tài)位點(diǎn).13內(nèi)

13、含子的G/A多態(tài)的兩種等位基因均被報(bào)道與PD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān).Tivol等”l在美國白人中的研究,A等位基因可使PD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)升高約2倍,而有人于美國,中國臺灣的研究中發(fā)現(xiàn),G等位基因和G/G基因型與PD顯著關(guān)聯(lián)ll41.但來自日本,英國,澳大利亞的研究均不支持MAOB基因A/G多態(tài)在PD易患性中的作用.關(guān)于第2內(nèi)含子中的(GT)n微衛(wèi)星多態(tài)位點(diǎn),有人曾在澳大利亞人群中發(fā)現(xiàn),(GT)n微衛(wèi)星多態(tài)位點(diǎn)大片段等位基因(大于等于186bp)與PD易患性相關(guān).但在美國高加索人群和中國香港人群中的研究表明,該多態(tài)位點(diǎn)與PD無關(guān).上海地區(qū)漢族人群研究表明,MAOB基因(GT)n多態(tài)位點(diǎn)的大于等于186bp和小

14、于等于170bp的等位基因與PD易患性明顯有關(guān).提示MAOB基因(GT)n微衛(wèi)星較少重復(fù)和較高重復(fù)多態(tài)可能是PD的風(fēng)險(xiǎn)因子.不同的研究結(jié)果提示MAOB基因在PD發(fā)病易患性中的作用存在人種和種群差異1.3.3多巴胺13羥化酶基因”“多巴聵13羥化酶(DBH)是多巴胺系統(tǒng)的另一種代謝酶,催化多巴胺氧化脫羧生成去甲腎上腺素(NE),是NE生物合成的限速酶.已有研究顯示,PD患者的腦脊液中DBH活性明顯降低,提示DBH可能也參與了PD神經(jīng)病理過程.DBH基因位于9q34,目前DBH基因已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的多態(tài)性位點(diǎn),均被證明與血漿中的DBH的活性顯著相關(guān).此外,還有第5內(nèi)含子中的A1/A2多態(tài)和內(nèi)含子1中的TC

15、突變,后者產(chǎn)生了一個(gè)提前終止密碼,已被證明和去甲腎上腺素缺乏癥有關(guān).在上海人群中的多態(tài)性分析表明,DBH基因A2/A2多態(tài)與PD顯著相關(guān).3.4多巴胺受體基因”.目前用于研究與PD相關(guān)性的DR主要有DRD2,DRD3和DRD5.DRD2基因位于染色體11q2223區(qū)域,其中存在多種多態(tài).其內(nèi)含子2中的(TG)n二核苷酸重復(fù)多態(tài)的等位基因3已在歐洲人群中被證實(shí)與PD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增高有關(guān).但來自西班牙的研究卻不支持這一結(jié)果.DRD2基因的另一種TaqI多態(tài)也不出現(xiàn)與PD的關(guān)聯(lián).DRD3主要位于大腦的邊緣系統(tǒng),控制人的行為和情緒.但遺傳關(guān)聯(lián)研究未能顯示DRD3基因第1外顯子的Bali多態(tài)在PD的遺傳易

16、患性的作用.來自廣州的研究顯示,DRD5基因T798C多態(tài)與PD的易患性無關(guān).27313.5多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體基因I一17,t91人類DAT基因位于染色體5pl5.3,一些作者對高加索人的研究發(fā)現(xiàn),DAT基因3一VNTR多態(tài)ll一拷貝等位基因與PD的易患性有關(guān).中國廣州的研究重復(fù)這一結(jié)果,其中DAT基因ll/l0基因型及l(fā)l一重復(fù)片段等位基因可使PD的患病危險(xiǎn)度提高3.62倍和4.08倍.推斷DAT基因l1一重復(fù)等位基因可能導(dǎo)致基因表達(dá)的增強(qiáng),進(jìn)而轉(zhuǎn)運(yùn)更多的MPP+一樣神經(jīng)毒素進(jìn)入多巴胺能神經(jīng)元內(nèi),最終導(dǎo)致神經(jīng)元變性死亡.該等位基因也可能與DAT的活性降低有關(guān),這可能增加細(xì)胞外多巴胺的含量,增強(qiáng)對神

17、經(jīng)元的氧化損傷,同時(shí)也可能影響MPP+樣內(nèi)源性的神經(jīng)毒素從胞質(zhì)的清除,導(dǎo)致神經(jīng)元的變形死亡.但部分研究結(jié)果不支持DAT基因3一VNTR多態(tài)與PD的關(guān)聯(lián),其原因可能在于人種和種群差異.4小結(jié)由于多巴胺代謝失衡和PD的發(fā)生發(fā)展有著直接的關(guān)系,該系統(tǒng)一直是人們研究這一疾病的焦點(diǎn).目前在臨床上,采用左旋多巴的多巴胺替代療法仍然是PD的主要治療手段,所以研究參與這一代謝系統(tǒng)的一系列蛋白和蛋白相互作用以及編碼這些蛋白的基因,對闡明PD的病因和應(yīng)用于PD的臨床治療有著重大的意義.多巴胺系統(tǒng)的各基因中,幾乎每一種基因的多態(tài)及突變都曾被報(bào)道和PD的易患性有關(guān),特別是一些能夠影響到酶表達(dá)量或者活性的位點(diǎn),但是國內(nèi)

18、外各地的報(bào)道又不盡一致,這可能基于種群的差異,也不能排除由于樣本量小引起的假陽性結(jié)果.PD是一種有著復(fù)雜病因的疾病,至今沒有一種理論能夠解釋其病因,單一的研究某一種基因已經(jīng)成為過去,通過多種相鄰位點(diǎn)的基因或作用相關(guān)蛋白的編碼基因的聯(lián)合分析,并合并環(huán)境因素的影響,將為揭示PD的發(fā)病原因和發(fā)病機(jī)制尋找新的啟示.5參考文獻(xiàn)【1】WszolekZK,MarkopoulouK.Moleculargeneticsoffamilialparkinson-ism.ParkinsonismRelatedDisorders1999;5:14555【2】RiessO,JakesR,KrugerR.Geneticdi

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