寬心合劑對(duì)椎基底動(dòng)脈成形術(shù)后再狹窄的影響

1、寬心合劑對(duì)椎基底動(dòng)脈成形術(shù)后再狹窄的影響    作者：姚紹鑫 尚小明1 李永秋2 盧寶全2    作者單位：1 本院心內(nèi)科 2 本院神經(jīng)內(nèi)科(河北醫(yī)科大學(xué)附屬唐山市工人醫(yī)院放射科， 河北 唐山 063000) 【摘要】  目的 觀察寬心合劑對(duì)于椎基底動(dòng)脈成形術(shù)后再狹窄的影響。方法 住院患者58例隨機(jī)分為寬心合劑組和對(duì)照組，兩組均于椎基底動(dòng)脈成形術(shù)后給予標(biāo)準(zhǔn)化抗血小板治療，寬心合劑組同時(shí)給予寬心合劑口服。觀察術(shù)后6個(gè)月的再狹窄情況，及治療前后的血漿tPA及TXB2水平。結(jié)果 入選患者58例，完成隨訪者49例

2、，其中寬心合劑組患者26例，再狹窄者3例;對(duì)照組23例，再狹窄6例，二者差別顯著(P<0.05)。寬心合劑組tPA活性明顯高于對(duì)照組(P<0.01)，而TXB2兩組間無(wú)明顯差異。結(jié)論 寬心合劑可提高血漿tPA活性，對(duì)TXB2無(wú)明顯影響。對(duì)于半年內(nèi)的血管成形術(shù)后再狹窄有一定抑制作用。 【關(guān)鍵詞】  寬心合劑;支架成形術(shù);再狹窄;腦動(dòng)脈腦血管病介入治療術(shù)后20%50%的再狹窄率嚴(yán)重影響其治療價(jià)值，有效的西醫(yī)藥物與涂層支架的應(yīng)用可使再狹窄率有所降低，但效果不盡如人意1。近來(lái)不斷有研究顯示中醫(yī)藥綜合性調(diào)治防治冠狀動(dòng)脈支架術(shù)后再狹窄的優(yōu)勢(shì)24。補(bǔ)陽(yáng)還五湯是目前治療中風(fēng)等血栓性疾病應(yīng)

3、用頻率最高的方劑，研究較全面地闡明了該方的藥理作用機(jī)制4，5。寬心合劑由黃芪、川芎、赤芍、桃仁、紅花、當(dāng)歸、地龍、丹參、水蛭、半夏組成，該組方由 “補(bǔ)陽(yáng)還五湯”加味而來(lái);臨床主要用于年高體弱，氣虛不能運(yùn)血，氣不能行，血不能榮，氣虛血瘀，痰瘀互結(jié)，脈絡(luò)痹阻，筋脈肌肉失于濡養(yǎng)所致的腦卒中半身不遂，口眼歪斜，苔白脈緩或脈細(xì)數(shù)無(wú)力等癥。動(dòng)物試驗(yàn)已證明寬心合劑對(duì)于缺血性心肌病的治療作用6，本實(shí)驗(yàn)主要觀察其對(duì)于行顱內(nèi)動(dòng)脈支架術(shù)后患者的治療作用。1 材料與方法1.1 病例來(lái)源所有病例均為唐山市工人醫(yī)院2005年9月至2009年3月住院患者。納入條件：年齡3075歲;無(wú)癥狀或有輕微癥狀的患者，血管管徑狹窄&g

4、t;70%，供血區(qū)域可有小腔隙性梗死灶;腦缺血發(fā)作時(shí)神經(jīng)功能缺損癥狀明顯或存在腦梗死客觀證據(jù)者，無(wú)嚴(yán)重神經(jīng)功能障礙遺留，無(wú)大面積梗死灶，血管管徑狹窄>50%;側(cè)支循環(huán)不好;病變血管結(jié)構(gòu)適合血管成型。排除條件：血管管徑狹窄<50%，無(wú)癥狀或輕微癥狀，藥物控制有效;對(duì)阿司匹林、氯匹格雷過(guò)敏或耐受性差;急性期;遠(yuǎn)段狹窄(A2，M2，P2以遠(yuǎn));某些非動(dòng)脈硬化性狹窄(動(dòng)脈炎早期、Moyamoya病);狹窄血管長(zhǎng)度>20 mm;狹窄段血管成角明顯;嚴(yán)重神經(jīng)功能障礙;血管已經(jīng)完全閉塞;有嚴(yán)重全身性疾病(心、肝、腎等衰竭)。血糖>15 mmol/L，經(jīng)積極治療但血壓仍>180/

5、105 mmHg。1.2 分組設(shè)計(jì)采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和寬心合劑組。入選患者共58例，完成隨訪49例，其中寬心合劑組26例，男16例，女10例;對(duì)照組23例，男15例，女8例。有高血壓病史28例，其中寬心合劑組13例，對(duì)照組15例;所有患者中有糖尿病史者12 例，其中寬心合劑組7例，對(duì)照組5例;共有高脂血癥19例，其中寬心合劑組10例，對(duì)照組9例;共有吸煙者21例，其中寬心合劑組12例，對(duì)照組9例;23例患者曾患腦梗死，其中寬心合劑組13例，對(duì)照組10例;9例曾出現(xiàn)短暫性腦缺血發(fā)作，其中寬心合劑組5例，對(duì)照組4例;共有20例患者存在多支腦動(dòng)脈狹窄，其中寬心合劑組11例，對(duì)照組9例。兩組患

6、者在一般情況、診斷、腦動(dòng)脈狹窄支數(shù)、狹窄病變部位及狹窄類型等方面基本相似，無(wú)顯著性差異，具可比性。1.3 治療方法所有患者基礎(chǔ)治療為每天給予氯匹格雷70 mg+阿司匹林300 mg，3個(gè)月后改為每天服阿司匹林300 mg。寬心合劑組在以上治療基礎(chǔ)上加用寬心合劑20 ml，3次/d;對(duì)照組則給予復(fù)方乳酸鈉山梨醇液20 ml，3次/d。所有患者均于術(shù)后6個(gè)月復(fù)查DSA或頭CTA，統(tǒng)計(jì)再狹窄出現(xiàn)的情況。寬心合劑由唐山市工人醫(yī)院制劑室提供。1.4 手術(shù)方法全面了解患者的病史，進(jìn)行詳細(xì)的神經(jīng)功能查體;常規(guī)CT、MRI評(píng)價(jià)腦組織損傷狀況;應(yīng)用血管超聲和TCD技術(shù)評(píng)價(jià)血流動(dòng)力學(xué)，包括狹窄段、狹窄遠(yuǎn)端血流速度

7、以及遠(yuǎn)端波動(dòng)指數(shù)(PI指數(shù));實(shí)驗(yàn)室檢查包括血凝相、肝腎功能、心臟功能和血糖水平等;術(shù)前1 w給予抗血小板藥物(每日給予波利維75 mg+拜阿司匹林300 mg);顱內(nèi)外血管造影評(píng)價(jià)，包括對(duì)血管的準(zhǔn)確測(cè)量、狹窄遠(yuǎn)端及對(duì)側(cè)循環(huán)狀況、側(cè)支循環(huán)的狀況。血管造影機(jī)應(yīng)用Siemens公司的Coroskop;支架應(yīng)用Metronic公司的AVE支架和Cordis公司的BX支架;微導(dǎo)絲應(yīng)用Boston公司生產(chǎn)的Luge導(dǎo)絲;導(dǎo)引導(dǎo)管使用Cordis公司的Envoy導(dǎo)管。1.5 觀察指標(biāo)所有患者于術(shù)前及術(shù)后每個(gè)月化驗(yàn)血漿組織型纖溶酶原激活劑(tPA)活性和血漿血栓素B2(TXB2)。術(shù)后6個(gè)月復(fù)查DSA或CT

8、A，了解支架成形術(shù)后動(dòng)脈再狹窄情況。以動(dòng)脈內(nèi)徑狹窄50%以上作為再狹窄指標(biāo)。1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析所測(cè)數(shù)據(jù)以x±s表示。應(yīng)用SPSS10.0軟件，組間均衡性檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用2檢驗(yàn)或確切概率法檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，手術(shù)前后兩組資料間比較采用重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)方差分析，若差異有顯著性進(jìn)一步兩兩比較。2 結(jié) 果2.1 手術(shù)血管情況所有49例患者均行單個(gè)支架置入，其中椎動(dòng)脈顱外段18例，寬心合劑組9例，對(duì)照組9例;椎動(dòng)脈顱內(nèi)段19例，其中寬心合劑組10例，對(duì)照組9例;基底動(dòng)脈12例，其中寬心合劑組7例，對(duì)照組5例。病變長(zhǎng)度寬心合劑組(14.9±6.1)mm，對(duì)照組(14.8±

9、4.3)mm;最小血管直徑寬心合劑組(1.08±0.64)mm，對(duì)照組(1.12±0.42)mm?；A(chǔ)血管情況兩組無(wú)顯著性差異。2.2 各組血漿tPA活性及TXB2水平所有患者于支架置入術(shù)后血漿tPA活性均增高，術(shù)后1個(gè)月為高峰，后逐漸降低，寬心合劑組較對(duì)照組增高的更為明顯，持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)?；颊逿XB2均增高，術(shù)后2個(gè)月最高，兩組無(wú)明顯差別。見(jiàn)表1。表1 兩組血漿tPA活性及TXB2水平比較2.3 影像學(xué)觀察動(dòng)脈再狹窄置入支架后6個(gè)月復(fù)查，共發(fā)現(xiàn)9例患者出現(xiàn)再狹窄。其中寬心合劑組3例，對(duì)照組6例，經(jīng)確切概率法檢驗(yàn)二者有顯著性差異(P<0.05)。3 討 論腦動(dòng)脈支架置入

10、術(shù)后動(dòng)脈內(nèi)膜均有不同程度的損傷。一般認(rèn)為，支架置入術(shù)后再狹窄的形成包括三個(gè)相對(duì)獨(dú)立又互有聯(lián)系的環(huán)節(jié)，即血栓形成、內(nèi)膜增生及血管重塑。首先，球囊擴(kuò)張及支架置入使血管內(nèi)皮細(xì)胞的完整性受到破壞，導(dǎo)致內(nèi)皮下基質(zhì)暴露于血流中，血小板功能激活,引發(fā)血小板的聚集、黏附繼而形成富含血小板的血栓，這是支架置入后損傷血管早期的病理生理過(guò)程。此后，隨著血栓的逐漸機(jī)化，內(nèi)膜增生開始在再狹窄的形成中起主導(dǎo)作用。內(nèi)膜增生主要是指血管平滑肌細(xì)胞(VSMCs)在多種生長(zhǎng)因子和血管活性物質(zhì)的刺激下，開始由動(dòng)脈中層向內(nèi)膜遷移、增殖并同時(shí)分泌細(xì)胞外基層從而最終形成新生內(nèi)膜的過(guò)程。在這一過(guò)程中，除有VSMCs參與外，大量白細(xì)胞與內(nèi)皮

11、下基質(zhì)的黏附及向新生內(nèi)膜的浸潤(rùn)亦對(duì)新生內(nèi)膜的形成和維持發(fā)揮了重要的作用。血管重塑主要在再狹窄形成的晚期發(fā)揮作用，表現(xiàn)為血管的代償性增粗受限，其機(jī)制目前仍不清楚。人體血小板是TXA2的主要來(lái)源，當(dāng)血小板活化時(shí)，激活血小板膜上的磷脂酶，催化磷脂使花生四烯酸游離，經(jīng)環(huán)氧化酶作用轉(zhuǎn)變?yōu)榄h(huán)內(nèi)過(guò)氧化物，再在血栓素合成酶作用下轉(zhuǎn)為TXA2，致使血漿中其代謝產(chǎn)物TXB2含量增高。本研究提示TXB2在術(shù)后持續(xù)升高，23個(gè)月達(dá)高峰，以后逐漸下降，至半年后逐漸降低至正常水平，表明血小板活化持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，血管內(nèi)皮受損在2個(gè)月已相對(duì)較輕。雖然動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)寬心合劑聯(lián)合應(yīng)用血小板抑制劑能降低血管緊張素，但臨床研究未證明對(duì)T

12、XB2有明顯抑制作用，說(shuō)明寬心合劑對(duì)于血小板功能抑制作用較弱。阿司匹林可抑制血小板TXB2合成，因此術(shù)前及術(shù)后3月內(nèi)服用阿司匹林及氯匹格雷，以減少TXB2合成，減輕再狹窄的發(fā)生。tPA是由內(nèi)皮細(xì)胞合成、分泌的纖溶系統(tǒng)中纖溶酶的特異性激活劑，與其抑制物對(duì)血栓形成、組織修復(fù)、溶栓療效有直接關(guān)系。本研究提示腦動(dòng)脈支架成形術(shù)后tPA有短期升高，寬心合劑組更明顯，說(shuō)明寬心合劑能夠提高術(shù)后tPA活性。目前腔內(nèi)血管成形術(shù)后預(yù)防再狹窄主要是口服血小板抑制劑氯匹格雷及阿司匹林，亦有學(xué)者提倡加用其他藥物如抗凝藥物等，效果有待進(jìn)一步驗(yàn)證。其他非藥物治療主要有涂層支架、血管內(nèi)放射治療、光分離置換法、補(bǔ)充NO供體、再次

13、進(jìn)行支架植入等，但均有不同弊端。中藥的現(xiàn)代研究已經(jīng)證明中藥可以起到降脂、抗過(guò)氧化損傷、保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞、抑制血小板聚集、防止血栓形成、抑制 平滑肌細(xì)胞增殖、防止細(xì)胞外基質(zhì)堆積、調(diào)節(jié)血管活性多肽和細(xì)胞生長(zhǎng)因子分泌等作用。近來(lái)中醫(yī)藥防治冠狀動(dòng)脈支架置入術(shù)后再狹窄的進(jìn)展是喜人的，也顯示了中醫(yī)藥綜合性調(diào)治的優(yōu)勢(shì)7。中藥在防治動(dòng)脈支架置入術(shù)后再狹窄中可以起到多方面作用。如：大蒜、黃芪、絞股藍(lán)、麝香草、續(xù)斷、枸杞等中藥均有較好的抗過(guò)氧化損傷作用;丹皮酚、葛根素、黃芩莖葉總黃酮、川芎嗪、雷公藤多甙，阿魏酸鈉等有抑制血管平滑肌增殖的作用;葛根素、川芎嗪，丹參等可抑制細(xì)胞外基質(zhì)堆積;對(duì)可抑制血小板聚集、抗凝及抑制血

14、栓形成的中藥的研究，我國(guó)開展的較早也較多，且不單局限于傳統(tǒng)的活血化瘀類中藥，對(duì)行氣祛痰化濁、祛濕、補(bǔ)氣、養(yǎng)陰等多類中藥的活血化瘀作用都有研究，如枳實(shí)、赤芍、大黃、黃連、銀杏葉、山楂、徐長(zhǎng)卿、茶葉、葛根、靈芝、陳皮抗血小板聚集作用優(yōu)于或和阿司匹林相當(dāng),除銀杏葉外其余10種中藥還能降低紅細(xì)胞聚集，且均具有降脂作用;丹皮酚、銀杏葉提取物、當(dāng)歸、葛根素、丹參和山楂、穿心蓮、黃芪、川芎嗪、西紅花總甙、銀杏總黃酮甙等通過(guò)調(diào)節(jié)血管活性多肽和細(xì)胞生長(zhǎng)因子分泌等多種途徑對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞起到了良好的保護(hù)作用。寬心合劑主要由赤勺、水蛭、丹參等十味中藥組成。赤勺主要含苯甲酸、鞣質(zhì)、芍藥甙等，芍藥甙具有一定的擴(kuò)張心臟冠狀

15、動(dòng)脈的作用。丹參主要含丹參酮甲、丹參酮乙、丹參酮丙、隱丹參酮、維生素E等，能擴(kuò)張外周血管，降低血壓，抗凝及抑制血小板聚集的作用。水蛭素是水蛭唾液的提取物之一,有很強(qiáng)的抗血栓抗血小板作用。周小明等8通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)水蛭能減輕損傷血管的內(nèi)膜增生,水蛭素均抑制SMC的增殖以及對(duì)氚?脫氧胸腺嘧啶(3H?TdR)的攝取,且呈劑量依賴性。張濤等9利用兔實(shí)驗(yàn)性動(dòng)脈粥樣硬化狹窄模型并進(jìn)行PTCA術(shù)后,飼入水蛭粉,也發(fā)現(xiàn)水蛭有抑制PTCA術(shù)后SMC增生,減輕內(nèi)膜增生,降低再狹窄率的作用。水蛭含組織胺樣物質(zhì)、肝素和抗血栓素等，具有抗凝血，擴(kuò)張外周血管，改善微循環(huán)的作用。動(dòng)物試驗(yàn)已證明寬心合劑有抑制球囊擴(kuò)張后再狹窄作用，主要機(jī)理可能為提高動(dòng)脈血管成形術(shù)后血漿tPA水平，抑制動(dòng)脈中層平滑肌細(xì)胞增殖及膠原增生，預(yù)防血管成形術(shù)后再狹窄。本文從臨床實(shí)際需要出發(fā)，以動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果為基礎(chǔ)，進(jìn)行臨床試驗(yàn)。從結(jié)果可以觀察到，服用寬心合劑的腦動(dòng)脈支架置入術(shù)后患者，再狹窄發(fā)生率明顯降低，而未出現(xiàn)明顯的副作用。至此我們可以初步認(rèn)為術(shù)后服用阿司匹林、氯吡格雷加服寬心合劑能有效抑制腦動(dòng)脈支架置入術(shù)后再狹窄，且副反應(yīng)少，值得推薦。這為動(dòng)脈支架置入術(shù)的患者預(yù)防再狹窄提供了一種新的選擇。但本試驗(yàn)僅觀察了椎?基底動(dòng)脈系統(tǒng)血管，