SNP與舒尼替尼葉烈夫ppt課件

1、SNP與舒尼替尼與舒尼替尼福建省立醫(yī)院泌尿外科葉烈夫SNP之前言之前言l 有的人吸煙喝酒卻長(zhǎng)壽，也有人自幼就病痛纏身；同一種治療腫瘤的藥物對(duì)一些人非常有效，對(duì)另一些人那么完全無(wú)效。這是為什么？l 答案是他們基因組中存在的差別。這種差別很多表現(xiàn)為單個(gè)堿基上的變異，也就是單核苷酸的多態(tài)性SNP。人類基因組方案98.77% 人和猩猩之間的一樣DNA序列99.99% 人和人之間的一樣DNA序列何為何為SNP？single nucleotide polymorphism SNP單核苷酸多態(tài)性單核苷酸多態(tài)性定義：同一物種不同個(gè)體基因組DNA的等位序列上單個(gè)核苷酸存在差別的景象 l SNP主要是指在基因組程

2、度上由單個(gè)核苷酸的變異所引起主要是指在基因組程度上由單個(gè)核苷酸的變異所引起的的DNA序列多態(tài)性。序列多態(tài)性。l 它是人類可遺傳的變異中最常見(jiàn)的一種，占一切知多態(tài)性它是人類可遺傳的變異中最常見(jiàn)的一種，占一切知多態(tài)性的的90%以上。以上。l SNP在人類基因組中廣泛存在，平均每在人類基因組中廣泛存在，平均每5001000個(gè)堿基個(gè)堿基對(duì)中就有對(duì)中就有1個(gè)，估計(jì)其總數(shù)可達(dá)個(gè)，估計(jì)其總數(shù)可達(dá)300萬(wàn)個(gè)甚至更多。萬(wàn)個(gè)甚至更多。 SNP與突變的關(guān)系與突變的關(guān)系多態(tài)性是一個(gè)群體概念,多態(tài)性指這個(gè)差別占群體的1%以上，否那么就叫突變小于1%SNP是多態(tài)性中的一種,只是進(jìn)一步限定了差別只是單堿基SNP普通來(lái)說(shuō),是

3、全部體細(xì)胞一樣的基因型除開嵌合體突變普通不是一個(gè)個(gè)體全部細(xì)胞的變化假設(shè)突變發(fā)生在生殖細(xì)胞,那么可以遺傳，但是只需這個(gè)突變?nèi)簺](méi)有到達(dá)總?cè)后w的1%，它就只是一個(gè)突變株/系。到達(dá)了1%就是多態(tài)性了SNP圖解圖解l類型：SNP1%)l內(nèi)容：A/T為G/C所替代l位點(diǎn)命名：rsl分型：僅三種類型GG型/GC型/CC型A C G T G T C G G T C T T A A A 父親來(lái)源染色體父親來(lái)源染色體A C G T G T C C G T C T T A A A 母親來(lái)源染色體母親來(lái)源染色體A C G T G T C G G T C T T A A A 父親來(lái)源染色體父親來(lái)源染色體 A C G T

4、 G T C G G T C T T A A A 母親來(lái)源染色體母親來(lái)源染色體A C G T G T C C G T C T T A A A 父親來(lái)源染色父親來(lái)源染色體體A C G T G T C C T A C T T A A A 母親來(lái)源染色母親來(lái)源染色體體患者患者1患者患者2患者患者3SNP三種不同的類型三種不同的類型GC型CC型GG型SNP與腫瘤與腫瘤l 與個(gè)體人群對(duì)腫瘤的易感性有關(guān)l 吸煙與肺癌：rs1051730 ，rs8034191肺癌風(fēng)險(xiǎn)升高77%l SNP與乳腺癌：BRCA1 SNP與30%乳腺癌發(fā)病相關(guān)l RET與甲狀腺癌：外顯子634 SNP與85%髓樣甲狀腺癌相關(guān)，在有

5、家族性甲狀腺癌病史的青年女性中，如表達(dá)RET codon 634，目前引薦預(yù)防性甲狀腺切除 l 預(yù)測(cè)藥物對(duì)抗腫瘤藥物的不良反響l 開普拓：UGT1A1l 預(yù)測(cè)抗血管生成藥物的療效 ？SNP與腫瘤與腫瘤l 與個(gè)體人群對(duì)腫瘤的易感性有關(guān)l 吸煙與肺癌：rs1051730 ，rs8034191肺癌風(fēng)險(xiǎn)升高77%l SNP與乳腺癌：BRCA1 SNP與30%乳腺癌發(fā)病相關(guān)l RET與甲狀腺癌：外顯子634 SNP與85%髓樣甲狀腺癌相關(guān)，在有家族性甲狀腺癌病史的青年女性中，如表達(dá)RET codon 634，目前引薦預(yù)防性甲狀腺切除 l 預(yù)測(cè)藥物對(duì)抗腫瘤藥物的不良反響l 開普拓：UGT1A1l 預(yù)測(cè)抗血

6、管生成藥物的療效 ？SNP與舒尼替尼抗血管生成作用相關(guān)與舒尼替尼抗血管生成作用相關(guān)PDGFRVEGFRFGFREndothelial cell 抑制腫瘤新生血抑制腫瘤新生血管生成管生成RETPDGFRCSF1Rc-KIT促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，阻斷細(xì)胞增殖周期阻斷細(xì)胞增殖周期 SunitinibTumor cell SunitinibAdapted from Bjornsti, Houghton. Nat Rev Cancer 2019抗血管生成雙重抑制，對(duì)抗腫瘤雙重抑制，對(duì)抗腫瘤抗細(xì)胞增殖兩種不同的兩種不同的DNASNP決議血管內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)抗腫瘤藥物的反響決議血管內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)抗腫瘤藥

7、物的反響血管內(nèi)皮細(xì)胞，正?；蜓軆?nèi)皮細(xì)胞，正?；蚪M組DNA決議，決議，SNP腫瘤細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞腫瘤細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞DNA決議，突變或易位等決議，突變或易位等SNP與舒尼替尼：目前進(jìn)展與舒尼替尼：目前進(jìn)展藥物代謝類藥物代謝類SNP與不良反響相關(guān)與不良反響相關(guān)藥效類藥效類SNP 與療效相關(guān)與療效相關(guān)SNP與舒尼替尼：目前進(jìn)展與舒尼替尼：目前進(jìn)展藥物代謝類藥物代謝類SNP與不良反響相關(guān)與不良反響相關(guān)藥效類藥效類SNP 與療效相關(guān)與療效相關(guān)RCC中的中的VEGF SNPs：與舒尼替尼療效的相關(guān)性：與舒尼替尼療效的相關(guān)性l 刊號(hào)：刊號(hào)：Lancet Oncol 2019; 12: 114350；Pub

8、lished Online October 18, 2019SNP與舒尼替尼一線治療進(jìn)展期腎細(xì)胞癌患者的療效和毒副反響的相關(guān)性分析2019年影響因子：年影響因子：17.764l 一項(xiàng)多中心、察看性、前瞻性研討西班牙一項(xiàng)多中心、察看性、前瞻性研討西班牙 l 9個(gè)基因的個(gè)基因的16個(gè)關(guān)鍵個(gè)關(guān)鍵SNP多態(tài)性位點(diǎn)多態(tài)性位點(diǎn) l 評(píng)價(jià)了評(píng)價(jià)了SNP作為作為101例晚期例晚期RCC患者接受舒尼替患者接受舒尼替尼一線治療的療效和毒性預(yù)測(cè)目的的效果尼一線治療的療效和毒性預(yù)測(cè)目的的效果 VEGFR3 rs307826與舒尼替尼與舒尼替尼AA型患者疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)型患者疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)下降下降72%50中位中位PFS：5

9、個(gè)月個(gè)月 vs 13個(gè)月左右個(gè)月左右AA型：約型：約30%患者患者PFS超越超越40個(gè)月個(gè)月AG型：型：15月左右，一切患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展月左右，一切患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展AA型：型：83.1%AG型：型：16.9%舒尼替尼舒尼替尼DCR：84%，巧合還是必然？，巧合還是必然？VEGFR3 rs307821與舒尼替尼與舒尼替尼GG型患者疾病進(jìn)展型患者疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)下降風(fēng)險(xiǎn)下降70%SNP與舒尼替尼：目前進(jìn)展與舒尼替尼：目前進(jìn)展藥物代謝類藥物代謝類SNP與不良反響相關(guān)與不良反響相關(guān)藥效類藥效類SNP 與療效相關(guān)與療效相關(guān)SNP與舒尼替尼不良反響與舒尼替尼不良反響CYP3A5 rs776746與舒尼替尼不良

10、反響與舒尼替尼不良反響GG型患者因不良反響而型患者因不良反響而減量的風(fēng)險(xiǎn)下降減量的風(fēng)險(xiǎn)下降73%l CYP3A5為舒尼替尼代謝酶，能代謝舒尼替尼，導(dǎo)致活性產(chǎn)物和長(zhǎng)效代謝產(chǎn)物SU12662添加，產(chǎn)生毒性作用 l rs776746 GG型表達(dá)可抑制CYP3A5與CYP3A4同底物活性小結(jié)小結(jié)l 單個(gè)核苷酸序列的差別稱為SNPl 編碼人類一切的正常細(xì)胞，血白細(xì)胞=人血管內(nèi)皮細(xì)胞l 決議人與人之間的特征差別l 經(jīng)過(guò)調(diào)控血管內(nèi)皮細(xì)胞功能和構(gòu)造，SNP可預(yù)測(cè)舒尼替尼的療效和毒副作用l VEGFR3與療效相關(guān)l CYP3A5與不良反響相關(guān)l 在腎癌患者中，VEGFR3 SNP rs307826野生型(AA型

11、)發(fā)生率高l VEGFR3 SNP：83.1%可靠性及缺乏之處可靠性及缺乏之處l 本研討的可靠性l 對(duì)象僅選擇初治的腎透明細(xì)胞癌患者l 且數(shù)據(jù)由獨(dú)立的監(jiān)視人員審核l 在校正多重分析后，結(jié)果仍具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差別l 本研討缺乏之處l 用藥方案與劑量并不一致l 影像學(xué)評(píng)價(jià)及周期由各中心自評(píng)價(jià)l 與舒尼替尼治療結(jié)果相關(guān)的SNP的基因頻率相對(duì)較低rs307821為9%, rs307826為8%, rs776746為6%，使得本研討壓服力缺乏。l 短少前瞻性外部驗(yàn)證l 入選患者以白種人為主，故在其他人種中仍需進(jìn)一步研討該研討著重討論了中國(guó)人群舒尼替尼藥效學(xué)和藥代學(xué)途徑上該研討著重討論了中國(guó)人群舒尼替尼藥效

12、學(xué)和藥代學(xué)途徑上ABCG2、FLT3、VEGFR2 等基因多態(tài)性與舒尼替尼治療后等基因多態(tài)性與舒尼替尼治療后血小板減少之間的相關(guān)性血小板減少之間的相關(guān)性 l 82 例接受舒尼替尼單藥治療的晚期腎透明細(xì)胞癌患者l 治療前進(jìn)展ABCG2 ( rs2231、rs2231142) ，F(xiàn)LT3( rs1933437) 和VEGFR2( rs2305948) 基因多態(tài)性檢測(cè) l 82 例患者，3 4 級(jí)血小板減少者占36. 6%( 30 /82) ，相當(dāng)部分患者由于減量或停藥降低了療效，3 4 級(jí)血小板減少者比例明顯高于歐美人群。l ABCG2 421C A rs2231142 的AA 基因型血液學(xué)毒性發(fā)

13、生率高于其他基因型， AA/AC 基因型患者發(fā)生3 4 級(jí)血小板減少能夠性高于CC 基因型。l ABCG2421C /A 的基因多態(tài)性高于歐美人群(10.5%)， AA+AC 42例( 51. 2%) ，CC 40 例( 48. 8%)。l 推測(cè)當(dāng)ABCG2 421C A 基因存在A 等位基因( AA + AC) 時(shí)能夠添加舒尼替尼的口服吸收，而添加血液學(xué)毒性 l FLT3 738T /C rs1933437 CC /CT 基因型患者中僅25. 6%患者發(fā)生3 4 級(jí)血小板減少，明顯低于TT型患者( 48. 7%)l FLT3 738T /C 的C 等位基因被以為在舒尼替尼導(dǎo)致血小板減少中具有“維護(hù)效應(yīng)SNPl最適宜的藥物l最適宜的劑量目前：透明細(xì)胞癌：按照預(yù)后模型治療的方式目前：透明細(xì)胞癌：按照預(yù)后模型治療的方式危險(xiǎn)類別危險(xiǎn)類別一線治療一線治療二線治療二線治療低危低危中危中危高危高危HD IL2(選擇患者選擇患者)以以VEGF為靶點(diǎn)為靶點(diǎn)mTORimTORi以以VEGF為靶點(diǎn)為靶點(diǎn)初始評(píng)價(jià)初始評(píng)價(jià)預(yù)后要素組預(yù)后要素組未來(lái)：透明細(xì)胞癌：按分子生物學(xué)特征的治療方式未來(lái)：透明細(xì)胞癌：按分子生物學(xué)特征的治療方式生物學(xué)資料生物學(xué)資料一線治療一線治療后續(xù)治療后續(xù)治療對(duì)