第七章__藥品冷凍干燥的GMP工藝驗證

1、第七章藥品冷凍干燥的GMP工藝驗證第一節(jié)GMP對藥品工藝驗證的要求GMP對藥品工藝驗證的原則要求是:1、藥品生產驗證包括廠房、設施及設備安裝確認、運行確認、性能確認和產品驗證。2、產品的生產工藝及關鍵設施、設備應按驗證方案進行驗證。當影響產品質量的主要因素,如工藝、質量控制方法、主要原輔料、主要生產設備等發(fā)生改變時,以及生產一定周期后,應進行驗證。3、應根據驗證對象提出驗證項目、制定驗證方案,并組織實施。驗證工作完成后應寫出驗證報告,由驗證工作負責人審核批準。4、驗證過程中的數據和分析內容應以文件形式歸檔保存。驗證文件應包括驗證方案、驗證報告、評價和建議、批準人等。5、藥品生產過程的驗證內容必

2、須包括:a 空氣凈化系統(tǒng)b 工藝用水及其變更c 設備清洗d 主要原輔材料變更e 滅菌設備和藥液濾過及灌封(分裝系統(tǒng)。(適用于無菌藥品生產過程的驗證第二節(jié)藥品冷凍干燥的GMP驗證方案以南海朗肽公司的“外用重組堿性成纖維細胞生長因子凍干粉生產工藝驗證方案”為例,來說明藥品冷凍干燥的GMP工藝驗證。一、外用重組人堿性成纖維細胞生長因子凍干粉生產工藝驗證方案1、方案起草審批設備名稱設備編號驗證方案編號起草姓名日期起草人審核姓名日期質管部長批準姓名日期驗證委員會主任2、驗證人員名單部門姓名生產管理部質量管理部設備動力部驗證小組組長3 、概述3.1 凍干粉劑培養(yǎng)基無菌灌裝模擬試驗驗證方案已執(zhí)行并得到認可,

3、在此基礎上,對外用重組人基因堿性成纖維細胞生長因子凍干粉生產過程進行全面驗證,證明整個生產系統(tǒng)能夠生產出符合質量標準的產品。3.2 驗證目的:通過本方案的實施證明外用重組人基因堿性成纖維細胞生長因子凍干粉的整個生產過程能進行嚴格的控制,生產工藝具有良好穩(wěn)定性,產品質量符合本公司內控標準。3.3 本方案在車間試產的前三批產品的生產過程中實施。4 、生產工藝流程圖(見附頁5 、相關文件文件名稱生效時間外用重組人基因堿性成纖維細胞生長因子凍干粉工藝規(guī)程外用重組人基因堿性成纖維細胞生長因子凍干粉質量標準外用重組人基因堿性成纖維細胞生長因子凍干粉檢驗操作規(guī)程外用重組人基因堿性成纖維細胞生長因子凍干粉中間

4、產品檢驗操作規(guī)程純化水檢驗操作規(guī)程注射用水檢驗操作規(guī)程無菌檢查法標準操作規(guī)程表面微生物監(jiān)測標準操作規(guī)程手部微生物監(jiān)測標準操作規(guī)程凍干粉針生產過程質量監(jiān)控標準操作規(guī)程注射用無菌粉末裝量差異檢查法標準操作規(guī)程注射用無菌粉末澄明度檢查法標準操作規(guī)程標簽質量標準使用說明書質量標準紙盒質量標準紙箱質量標準原輔料領用標準操作規(guī)程物料稱量標準操作規(guī)程盒簽打印標準操作規(guī)程稀釋除菌崗位標準操作規(guī)程洗瓶崗位標準操作規(guī)程灌裝崗位標準操作規(guī)程凍干崗位標準操作規(guī)程軋蓋崗位標準操作規(guī)程包裝崗位標準操作規(guī)程洗刷崗位標準操作規(guī)程蒸汽滅菌標準操作規(guī)程干熱滅菌標準操作規(guī)程一次性手套使用標準操作規(guī)程微過濾器標準操作規(guī)程微過濾器清洗

5、標準操作規(guī)程超聲波洗瓶機標準操作規(guī)程超聲波洗瓶機維修保養(yǎng)標準操作規(guī)程超聲波洗瓶機清潔標準操作規(guī)程半加塞灌裝機標準操作規(guī)程半加塞灌裝機維修保養(yǎng)標準操作規(guī)程半加塞灌裝機清潔標準操作規(guī)程軋蓋機使用、清潔、維護保養(yǎng)標準操作規(guī)程噴霧劑灌裝旋蓋機標準操作規(guī)程噴霧劑灌裝旋蓋機維修保養(yǎng)標準操作規(guī)程噴霧劑灌裝旋蓋機清潔標準操作規(guī)程凈化熱風循環(huán)烘箱標準操作規(guī)程凈化熱風循環(huán)烘箱維修保養(yǎng)標準操作規(guī)程凈化熱風循環(huán)烘箱清潔標準操作規(guī)程純蒸汽滅菌柜標準操作規(guī)程純蒸汽滅菌柜清潔標準操作規(guī)程純蒸汽滅菌柜維修保養(yǎng)標準操作規(guī)程冷凍干燥機標準操作規(guī)程冷凍干燥機維修保養(yǎng)標準操作規(guī)程冷凍干燥機清洗標準操作規(guī)程貼標機標準操作規(guī)程折紙機使用

6、、清潔、維護保養(yǎng)標準操作規(guī)程噴碼機標準操作規(guī)程6 、外用重組人基因堿性成纖維細胞生長因子凍干粉生產條件驗證6.1 目的:驗證凍干粉制劑生產線的生產要素滿足外用重組人基因堿性成纖維細胞生長因子凍干粉生產條件,從而保證用該生產線生產的外用重組人基因堿性成纖維細胞生長因子凍干粉符合公司的內控標準。6.2 原輔材料確認:所有的原輔材料必須符合內控質量標準。項目合格標準實際情況bFGF原液符合內控質量標準人血白蛋白符合內控質量標準甘露醇符合內控質量標準注射用水符合內控質量標準偏差:結論:日期:檢查人:復核人:6.3 生產人員項目合格標準實際情況所有生產人員已接受無菌生產標準操作規(guī)程培訓稀釋過濾人員手衛(wèi)生

7、檢測合格灌裝人員手衛(wèi)生檢測合格偏差:結論:日期:檢查人:復核人:6.4 主要生產設備設備名稱合格標準實際情況超聲波清洗機設備驗證方案已執(zhí)行并得到認可灌裝加塞機設備驗證方案已執(zhí)行并得到認可微濾器濾芯清潔,起泡點試驗合格,已滅菌冷凍真空干燥系統(tǒng)設備驗證方案已執(zhí)行并得到認可6.5 空氣凈化系統(tǒng)項目合格標準實際情況制劑凈化空調系統(tǒng)驗證已執(zhí)行并得到認可灌裝室層流罩符合100級要求精濾層流罩符合100級要求偏差:結論:日期:檢查人:復核人:6.6 注射用水質量取樣點合格標準實際情況洗瓶間符合注射用水質量標準稀釋過濾室符合注射用水質量標準洗滌間符合注射用水質量標準偏差:結論:日期:檢查人:復核人:6.7 清

8、場檢查項目合格標準實際情況稀釋過濾室房間清潔,無任何前一批生產的污物洗烘間房間清潔,無任何前一批生產的污物超聲波清洗機設備清潔,無任何前一批生產的污物凈化熱風循環(huán)烘箱腔室、擱板光潔,無塵粒純蒸汽滅菌柜腔室、擱板光潔,無塵粒灌裝室房間清潔,無任何前一批生產的污物灌裝加塞機設備清潔,無任何前一批生產的污物軋蓋間房間清潔,無任何前一批生產的污物軋蓋機設備清潔,無任何前一批生產的污物偏差:結論:日期:檢查人:復核人:6.7 滅菌工藝項目合格標準實際情況衛(wèi)生級蒸汽滅菌柜驗證方案已執(zhí)行并得到認可滅菌程序 121,30分鐘凈化熱風循環(huán)烘箱驗證方案已執(zhí)行并得到認可滅菌程序 250,1小時偏差:結論:日期:檢查

9、人:復核人:6.8 生產工藝文件項目合格標準實際情況現行處方及工藝規(guī)程已批準并正確簽發(fā)生產指令清楚、明確、充分標準操作規(guī)程正確簡潔易行,不易引起誤操作偏差:結論:日期:檢查人:復核人:7 、工藝過程驗證7.6 目的:證明并保證由此工藝過程生產的外用重組人基因堿性成纖維細胞生長因子凍干粉符合公司內控標準,尤其是符合無菌性、裝量控制標準。7.7 稀釋過濾【工藝過程】物料在物料解包凈化室按物料進入生產區(qū)標準操作規(guī)程解包、凈化后放入傳遞柜?！掘炞C方法】驗證人員按人員進入潔凈區(qū)操作規(guī)程進入萬級走廊,目檢凈化后物料內包裝表面清潔程度并記錄,按表面微生物檢驗操作規(guī)程在物料內包裝表面按每100cm2一個取樣點

10、取樣依法培養(yǎng),檢查培養(yǎng)結果,記錄下表?？刂祈椖繕藴蕦嶋H情況目測凈化后物料內包裝表面清潔、無塵粒、無污跡物料內包裝表面微生物取樣點平均菌落數<2個偏差:結論:日期:崗位負責人:檢查人:復核人:【工藝過程】按稀釋過濾崗位操作規(guī)程準備好配料用具,做好原液解凍工作,根據工藝規(guī)程計算并稱量好各種物料?！掘炞C方法】配料人員備料完畢,驗證人員按下表控制要求逐項檢查并記錄?？刂祈椖繕藴蕦嶋H情況原液解凍 30±1水浴物料稱量準確,操作者、復核者均簽名備料完畢物料存放符合定置要求備料完畢物料臺帳賬目清楚、經手人簽名物料灑落情況不得有灑落現象偏差:結論:日期:崗位負責人:檢查人:復核人:【工藝過程】

11、配料人員按稀釋過濾崗位標準操作規(guī)程及工藝規(guī)程進行制品稀釋?！掘炞C方法】驗證人員按下表驗證項目分別進行驗證,記錄驗證結果,并取樣檢測。驗證項目標準驗證結果時間控制從原液解凍至簽名稀釋完的時間<4hr稀釋液外觀無色澄明液體偏差:結論:日期:崗位負責人:檢查人:復核人:【操作過程】操作人員按稀釋過濾崗位操作規(guī)程及微濾器標準操作規(guī)程操作規(guī)程進行藥液精濾?！掘炞C方法】驗證人員按下表控制項目檢查精濾過程并抽檢濾液質量?？刂祈椖繕藴蕦嶋H情況使用前濾器起泡點壓力不小于0.40MPa濾器使用前 121,30分鐘蒸汽滅菌濾液質量活性標示量的150-200%澄明度符合工藝要求含菌量 <0個/ml使用后濾

12、器起泡點壓力不小于0.4MPa稀釋過濾操作是否執(zhí)行本崗位標準操作規(guī)程偏差:結論:日期:崗位負責人:檢查人:復核人:7.8 西林瓶洗烘【工藝過程】洗瓶人員按洗瓶洗塞崗位操作規(guī)程和超聲波洗瓶機標準操作規(guī)程、凈化熱風循環(huán)烘箱標準操作規(guī)程完成西林瓶的洗烘?？刂祈椖繕藴蕦嶋H情況洗瓶機的操作參數符合工藝要求清洗后瓶子澄明度符合工藝要求瓶子的滅菌溫度 250滅菌時間 1小時洗瓶烘瓶操作是否執(zhí)行本崗位標準操作規(guī)程偏差:結論:日期:崗位負責人:檢查人:復核人:【驗證方法】驗證人員檢查各步操作參數,從每盤取樣3瓶,檢查瓶子澄明度,記錄檢查結果。7.9 膠塞清洗【工藝過程】洗瓶人員按洗瓶洗塞崗位操作規(guī)程蒸汽滅菌柜標

13、準操作規(guī)程對膠塞進行清洗滅菌?！掘炞C方法】驗證人員檢查各步操作參數,取最后一次注射用水檢查其澄明度,記錄檢查結果。滅菌完畢后,取100個膠塞做無菌檢查?？刂祈椖繕藴蕦嶋H情況純化水清洗次數 3次注射用水清洗次數 3次膠塞最后洗水澄明度符合工藝要求滅菌程序 121,30分鐘膠塞無菌檢查無菌膠塞清洗與滅菌操作是否執(zhí)行本崗位標準操作規(guī)程偏差:結論:日期:崗位負責人:檢查人:復核人:7.10 灌裝【工藝過程】按灌裝崗位操作規(guī)程和半加塞灌裝機標準操作規(guī)程進行藥液灌裝?！掘炞C方法】驗證人員按下表控制項目檢查灌裝過程并抽檢灌封質量?？刂祈椖繕藴蕦嶋H情況裝量 1.0±0.02ml半加塞高度膠塞兩側孔露

14、在瓶口上沿澄明度符合工藝要求灌裝操作是否執(zhí)行本崗位標準操作規(guī)程偏差:結論:日期:崗位負責人:檢查人:復核人:7.11 凍干工藝驗證項目合格標準實際情況凍結速度從常溫至-40±2用時1.5小時升華干燥階段品溫控制開始升華時機-40±2保溫1小時-40-25每半小時升2-25-15每半小時升1.5-15-0每半小時升2.5升華時間 10小時完成升華二次干燥品溫控制 0-36 7小時內由0升至3636±1保溫3小時冷凝器溫度控制開始降溫時間前箱溫度達-40±2升華階段 <-45二次干燥階段 <-45保溫階段 <-45真空度的控制開始抽真空時間

15、冷凝器溫度達-45前箱抽真空速度從常壓至10Pa用1小時升華階段前箱<10Pa二次干燥階段品溫<5時,前箱<10Pa,品溫>5時,前箱20±2 Pa 保溫階段前箱<10Pa壓塞前箱30Pa干燥終點的確定壓力上升<5 Pa/min壓塞壓力 4MPa凍干操作是否執(zhí)行本崗位標準操作規(guī)程偏差:結論:日期:檢查人:復核人:7.12 軋蓋【工藝過程】按軋蓋崗位操作規(guī)程和軋蓋機標準操作規(guī)程進行軋蓋?！掘炞C方法】驗證人員按下表控制項目檢查軋蓋過程并抽檢軋蓋質量?？刂祈椖繕藴蕦嶋H情況全開鋁塑組合蓋的處理 121,30分鐘蒸汽滅菌軋蓋質量緊固,平整軋蓋操作是否執(zhí)行本崗

16、位標準操作規(guī)程偏差:結論:日期:崗位負責人:檢查人:復核人:8 、包裝過程驗證8.6 目的:證明凍干粉針生產線包裝系統(tǒng)生產要素及工藝過程符合外用重組人基因堿性成纖維細胞生長因子凍干粉包裝生產的工藝條件,從而保證在此條件下包裝的外用重組人基因堿性成纖維細胞生長因子凍干粉符合公司內控標準。8.7 清場檢查項目合格標準實際情況燈檢室房間清潔,無任何前一批生產的污物燈檢臺設備清潔,無任何前一批生產的污物貼簽室房間清潔,無任何前一批生產的污物貼標機設備清潔,無任何前一批生產的污物噴碼機設備清潔,無任何污物包裝室房間清潔,無任何前一批生產的污物包裝臺設備清潔,無任何前一批生產的污物偏差:結論:日期:檢查人

17、:復核人:8.8 貼簽與噴碼每隔15分鐘抽檢一次產品貼標質量及包裝盒噴碼質量項目合格標準實際情況貼標質量標簽批號清晰正確,貼簽位置正確噴碼質量字體清晰正確,噴碼位置合適偏差:結論:日期:檢查人:復核人:8.9 包裝 每隔半小時抽檢一次燈檢中間產品的澄明度。 每隔半小時抽檢一次包裝中間產品。 項目 合格標準 實際情況 澄明度檢查 符合工藝要求 標簽印字質量 清晰、正確 包裝內容物檢查 符合工藝要求 偏差： 結論： 日期： 檢查人： 復核人： 8.10 物料平衡 審核產成品物料平衡 審核包裝材料的物料平衡 項目 允許偏差 實際情況 灌裝數 3% 凍干數 0% 軋蓋數 1% 外檢數 1% 貼標數 1

18、% 標簽 1% 包裝數 1% 小盒 1% 說明書 1% 中盒 0% 裝箱單 1% 大箱 0% 偏差： 結論： 日期： 檢查人： 復核人： 9 、 產品質量驗證 9.6 目的：驗證現行工藝生產出來的外用重組人基因堿性成纖維細胞生長因子 凍干粉符合公司內控 標準。 9.7 質量保證 復核工藝過程中 QA 檢查結果是否正確并記錄成正式文件。 審核所有的分析檢驗過程是否按標準操作規(guī)程進行。 審核全部生產工藝過程中 QA 檢驗結果是否在規(guī)定標準范圍內。 項目 合格標準 實際情況 QA 文件 全部完整正確 檢驗方法 所有的檢驗方法均按標準操作規(guī)程進行 檢驗結果 所有的檢驗結果均符合標準要求 偏差： 結論： 日期： 檢查人： 復核人： 9.8 產品的最終檢驗 取樣進行成品檢驗，審核檢驗報告 項目 合格標準 實際情況 檢驗結果 檢驗結果均符合內控標準要求 偏差： 結論： 日期： 檢查人： 復核人： 二、 驗證報告 2001 年 11 月 22 日，生產工藝驗證小組根據已批準的“V-2-201-01”驗證方案，進行了外用重組人 堿性成纖維細胞生長因子凍干粉制劑生產全過程的工藝驗證工作，現將驗證工作報告如