注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)說明書

1、核準(zhǔn)日期:2008 年06 月30 日修改日期:2009 年12 月10 日2010 年09 月29 日2011 年08 月03 日處方用藥注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型說明書請仔細(xì)閱讀說明書并在醫(yī)師指導(dǎo)下使用警示語注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型應(yīng)該在有化療經(jīng)驗的醫(yī)生指導(dǎo)下使用。只有在診斷及治療設(shè)施完善的條件下,治療過程中發(fā)生的并發(fā)癥才能得到及時和準(zhǔn)確的處理。治療前如外周血中性粒細(xì)胞數(shù)低于1500/mm3,則不應(yīng)給藥。用藥期間應(yīng)監(jiān)測患者可能出現(xiàn)的骨髓抑制,重點(diǎn)監(jiān)測外周血中性粒細(xì)胞減少。嚴(yán)重的外周血中性粒細(xì)胞減少會導(dǎo)致感染,建議對接受本藥治療的所有患者定期進(jìn)行外周血細(xì)胞計數(shù)檢查。注:注射用紫杉醇(白蛋白

2、結(jié)合型的藥效特性與其它配方紫杉醇制劑不同,請勿將本藥與其他配方紫杉醇制劑互相替換或混合使用?！舅幤访Q】通用名:注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型英文商品名:Abraxane®英文名稱:Paclitaxel for Injection(Albumin Bound漢語拼音:Zhusheyong Zishanchun(Baidanbai Jiehexing【成份】每瓶含紫杉醇100mg 及人血白蛋白約900mg。紫杉醇是藥物活性成分,人血白蛋白作為輔料起分散、穩(wěn)定微粒和運(yùn)載主藥作用。紫杉醇化學(xué)名稱:5, 20-環(huán)氧-1,2, 4,7,10, 13-六羥基紫杉烷-11-烯-9-酮- 4,10-二乙

3、酸酯-2-苯甲酸酯-13-(2R,3S-N-苯甲酰-3-苯基異絲氨酸酯?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)式:分子式:C47H51NO14分子量:853.91【性狀】本品為白色至淡黃色無菌凍干塊狀物或粉末?！具m應(yīng)癥】適用于治療聯(lián)合化療失敗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌或輔助化療后6 個月內(nèi)復(fù)發(fā)的乳腺癌。除非有臨床禁忌癥,既往化療中應(yīng)包括一種蒽環(huán)類抗癌藥。【規(guī)格】100mgOAcOOHHO OOBzO AcONOHOOH【用法用量】對聯(lián)合化療失敗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌或輔助化療后復(fù)發(fā)的乳腺癌患者,建議使用劑量260mg/m2,靜脈滴注30 分鐘,每3 周給藥一次。肝功能異常:尚未進(jìn)行對肝功能異常患者使用本藥的臨床研究,對血膽紅素>1.5m

4、g/dL 的患者,本藥的適宜劑量尚不清楚。腎功能異常:尚未進(jìn)行對有腎功能損害的患者使用本藥的臨床研究,在隨機(jī)對照試驗中,排除了血肌酐>2mg/dL 的患者。對有腎功能損害的患者,本藥的適宜劑量尚不清楚。降低劑量:治療期間如患者出現(xiàn)嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少(ANC<500/mm3 持續(xù)1周或1 周以上或出現(xiàn)嚴(yán)重感覺神經(jīng)毒性則應(yīng)將后續(xù)療程的治療劑量減到220mg/m2。如再次出現(xiàn)上述嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少或感覺神經(jīng)毒性則應(yīng)再將隨后的治療劑量減到180mg/m2。對于出現(xiàn)3 度感覺神經(jīng)毒性的患者應(yīng)暫停給藥,待神經(jīng)毒性恢復(fù)至2 度后方可繼續(xù)治療,并在后續(xù)治療時需降低劑量。藥物配制和給藥注意事項:本品

5、是一種細(xì)胞毒類抗癌藥物,與其他有潛在毒性的紫杉醇類化合物一樣,應(yīng)小心處理,建議戴手套進(jìn)行操作。如皮膚接觸到本品(凍干粉或已溶解的懸浮液,應(yīng)立即用肥皂和水徹底沖洗。局部接觸后的可能癥狀包括刺痛、燒灼感和紅腫。如粘膜接觸了本品,應(yīng)用流動水徹底沖洗。建議在靜脈滴注過程中,對注射部位密切觀察,警惕任何可能出現(xiàn)的血管滲漏現(xiàn)象。按照要求,應(yīng)將滴注時間控制在30 分鐘,以減少與滴注相關(guān)的局部反應(yīng)。(見注意事項:注射部位反應(yīng)預(yù)處理:本藥給藥前不需給予患者抗過敏藥預(yù)處理。靜脈滴注前藥物配制:本品在分散溶解前是一種無菌凍干塊狀物或粉末,為避免發(fā)生錯誤,在分散溶解前請仔細(xì)閱讀以下藥物配制指導(dǎo):1. 在無菌操作下,每

6、瓶用0.9%氯化鈉注射液20ml 分散溶解。2. 用無菌注射器將0.9%氯化鈉注射液20ml 沿瓶內(nèi)壁緩慢注入,時間不應(yīng)少于1 分鐘。3. 請勿將0.9%氯化鈉注射液直接注射到凍干塊/粉上,以免形成泡沫。4. 注入完成后,讓藥瓶靜置至少5 分鐘,以保證凍干塊/粉完全浸透。5. 輕輕地?fù)u動藥瓶或緩慢地將藥瓶上下倒置至少2 分鐘,讓瓶內(nèi)所有凍干塊/粉完全分散溶解,避免形成泡沫。6. 如產(chǎn)生泡沫,靜止放置15 分鐘,直到泡沫消退。分散溶解后瓶內(nèi)溶液應(yīng)呈乳白色、無可見微粒的勻質(zhì)液體。如能觀察到微粒,則應(yīng)再次輕輕地將藥瓶上下倒置,以確保滴注前完全分散溶解,無可見微粒。如發(fā)現(xiàn)沉淀應(yīng)將藥液丟棄。分散溶解后每

7、毫升懸浮液含5mg 紫杉醇。準(zhǔn)確計算每例患者總給藥容積:總給藥容積(ml=總劑量(mg÷ 5(mg/ml按計算的給藥容積準(zhǔn)確抽取所需的懸浮液,注入到新的、無菌聚氯乙烯(PVC或非PVC 輸液袋中進(jìn)行靜脈滴注。丟棄任何未用完的藥液。本品在配制及滴注中不必使用特殊的不含二-(2-乙基已基鄰苯二甲酸酯(DEHP的輸液裝置,不建議在輸液管中接裝過濾器。任何經(jīng)血管使用的藥物,在溶液及容器可觀察的條件下,使用前都應(yīng)以肉眼仔細(xì)檢查溶液中有無可見微粒和顏色改變。穩(wěn)定性:本品原包裝未開瓶在2030溫度范圍內(nèi)儲存到標(biāo)簽上所注明的日期是穩(wěn)定的。冰凍或冷藏都不會對產(chǎn)品的穩(wěn)定性造成不良影響。分散溶解后瓶中懸浮

8、液的穩(wěn)定性:本品分散溶解后應(yīng)立刻使用,但如有需要而未能立即使用時,將含懸浮液的藥瓶放回原包裝中以避免光照并放在2°C8°C 冰箱內(nèi),最長可保存8 小時。分散溶解后輸液袋中懸浮液的穩(wěn)定性:按要求配制的懸浮液從藥瓶中轉(zhuǎn)移到輸液袋后應(yīng)立即使用。在室溫(20°C25°C和室內(nèi)光照條件下輸液袋中懸浮液可保存8 小時。丟棄任何未用完的藥液?！静涣挤磻?yīng)】在歐美及中國轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者使用本藥或紫杉醇注射液的隨機(jī)對照臨床試驗中發(fā)生的重要不良事件見表1。表1 每三周給藥隨機(jī)對照臨床試驗中的重要不良事件發(fā)生率a占患者的百分?jǐn)?shù)注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型260mg/m2 /IV

9、30 分鐘b紫杉醇注射液175mg/m2 /IV 3 小時c,d歐美病人(N=229中國病人(N=104歐美病人(N=225中國病人(N=106骨髓中性粒細(xì)胞減少< 2.0x109/L< 0.5x109/L8099278222757血小板減少< 100x109/L< 50x109/L2<12153<116<1貧血< 11g/dL< 8g/dL331711025<1579感染24 5 20 <1中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱2 <1 1 0 出血2 <1 2 0過敏反應(yīng)e全部4 3 12 6嚴(yán)重f 0 0 2 0心血管系統(tǒng)生命體

10、征改變g心動過緩<1 <1 <1 0低血壓5 7 5 8嚴(yán)重心血管事件f 3 <1 4 0心電圖異常全部60 ND 52 ND占患者的百分?jǐn)?shù)注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型260mg/m2 /IV 30 分鐘b紫杉醇注射液175mg/m2 /IV 3 小時c,d歐美病人(N=229中國病人(N=104歐美病人(N=225中國病人(N=106治療前正常者35 ND 30 ND 呼吸系統(tǒng)咳嗽7 2 6 2呼吸困難12 2 9 <1感覺神經(jīng)病變?nèi)魏伟Y狀71 76 56 74嚴(yán)重癥狀f 10 7 2 6肌肉痛/關(guān)節(jié)痛任何癥狀44 49 49 47嚴(yán)重癥狀f 8 2 4 2乏力任

11、何癥狀47 17 39 22嚴(yán)重癥狀f 8 <1 3 2體液潴留任何癥狀10 0 8 <1嚴(yán)重癥狀f 0 0 <1 0胃腸道惡心任何癥狀30 23 22 19嚴(yán)重癥狀f 3 0 <1 <1嘔吐任何癥狀18 14 10 13嚴(yán)重癥狀f 4 0 1 <1腹瀉任何癥狀27 15 15 15嚴(yán)重癥狀f <1 <1 1 0粘膜炎任何癥狀7 8 6 5嚴(yán)重癥狀f <1 <1 0 0占患者的百分?jǐn)?shù)注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型260mg/m2 /IV 30 分鐘b 紫杉醇注射液175mg/m2 /IV 3 小時c,d 歐美病人(N=229中國病人(N=

12、104歐美病人(N=225中國病人(N=106脫發(fā)90 76 94 81皮疹任何癥狀8 26 6 8嚴(yán)重癥狀f 0 0 0 1皮膚瘙癢6 21 3 9肝功能異常(基線正常者膽紅素增高7 3 7 8堿性磷酸酶增高36 12 31 14AST(SGOT增高39 24 32 21注射部位反應(yīng)<1 0 1 <1a: 根據(jù)最差情況分析b: 注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型260mg/m2 /靜脈30 分鐘給藥c: 紫杉醇注射液175mg/m2 /靜脈3 小時給藥d: 紫杉醇注射液組給藥前使用抗過敏預(yù)處理e: 包括給藥當(dāng)日發(fā)生與治療相關(guān)的過敏反應(yīng),如面部潮紅、呼吸困難、胸痛、低血壓、皮疹f: 至少3

13、 度的嚴(yán)重不良事件g: 在給藥時出現(xiàn)ND: 無資料全身各系統(tǒng)出現(xiàn)的不良事件:除特殊指出外,以下討論均為本藥單藥治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的隨機(jī)對照臨床試驗的安全性資料。主要不良事件的發(fā)生頻率及嚴(yán)重程度已在表1 中列出。討論中的某些罕見嚴(yán)重不良事件是引自紫杉醇注射液安全性資料,因在使用本藥時也有可能出現(xiàn)。血液學(xué):中性粒細(xì)胞減少是最重要的血液學(xué)毒性,與給藥劑量相關(guān),一般很快可恢復(fù)正常。在轉(zhuǎn)移性乳腺癌病人的隨機(jī)對照臨床試驗中,注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型組給藥劑量為260mg/m2,每3 周給藥一次;紫杉醇注射液組給藥劑量為175mg/m2,每3 周給藥一次。歐美病人本藥治療后中性粒細(xì)胞計數(shù)低于500/mm3(

14、4 度減少發(fā)生率為9%,紫杉醇注射液組治療后4 度中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率為22%。中國病人本藥治療后及紫杉醇注射液治療后4 度中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率均為7%。在歐美轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者隨機(jī)對照臨床試驗中,本藥治療后24%患者發(fā)生感染?？谇荒钪榫腥尽⒑粑栏腥竞头窝资亲畛Ｒ姷母腥静l(fā)癥。歐美病人本藥治療后有2%患者出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱;中國患者本藥治療后出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱發(fā)生率<1%。歐美病人接受本藥治療后出現(xiàn)3 度血小板減少者<1%,中國病人出現(xiàn)3 度血小板減少者為5%。歐美病人本藥治療期間有33%出現(xiàn)貧血(血紅蛋白<11g/dL,其中1%為嚴(yán)重貧血(血紅蛋白<8g

15、/dL。中國病人本藥治療期間有71%出現(xiàn)貧血,其中10%為嚴(yán)重貧血。在臨床試驗和本藥上市后安全性監(jiān)測中全血細(xì)胞減少罕見。過敏反應(yīng):在歐美病人進(jìn)行的隨機(jī)對照臨床試驗中,本藥給藥當(dāng)天有患者出現(xiàn)1 度或2 度過敏反應(yīng),表現(xiàn)為呼吸困難(發(fā)生率1%,皮膚潮紅、低血壓、胸痛和心律不齊(發(fā)生率均<1%。在中國進(jìn)行的隨機(jī)對照臨床試驗中,3%病人在本藥給藥當(dāng)天出現(xiàn)1 度或2 度皮膚過敏反應(yīng),表現(xiàn)為皮膚瘙癢、皮疹。尚無對紫杉醇或人血白蛋白有過敏史的患者使用本藥的研究資料。在上市后安全性資料中,本藥嚴(yán)重過敏反應(yīng)報告罕見。尚無對紫杉醇或人血白蛋白有過敏史的患者使用本藥的研究資料。發(fā)生嚴(yán)重過敏反應(yīng)的患者,不應(yīng)再使

16、用本藥。心血管系統(tǒng):在歐美轉(zhuǎn)移性乳腺癌病人隨機(jī)對照的臨床試驗中,5%患者在30分鐘給藥期間出現(xiàn)血壓下降,<1%患者出現(xiàn)心動過緩。在中國病人中有7%患者在給藥過程中出現(xiàn)血壓下降,<1%病人出現(xiàn)心動過緩。這些生命指征的改變通常無癥狀,既不需要特殊處理,也不需要終止治療。在歐美病人中,約3%患者出現(xiàn)和本藥單藥治療可能相關(guān)的嚴(yán)重心血管不良事件,包括胸痛、心臟驟停、室上性心動過速、水腫、血栓、肺血栓栓塞、肺梗塞和高血壓。腦血管意外(中風(fēng)和短暫性腦缺血發(fā)作則罕見。中國患者本藥治療后出現(xiàn)嚴(yán)重心血管事件者<1%。歐美病人治療前心電圖異常者常見。治療期間的心電圖異常通常無癥狀,與給藥劑量無關(guān),

17、對治療無影響。全部患者中觀察到的心電圖異常占60%。治療前心電圖正常的病人中,有35%在治療期間出現(xiàn)心電圖改變。最常報告的心電圖改變?yōu)榉翘禺愋猿龢O化異常、竇性心動過緩和竇性心動過速。在本藥上市后安全性監(jiān)測中,罕見充血性心力衰竭和左心室功能障礙的個例報告,這些病例大部分既往使用過心臟毒性藥物,如蒽環(huán)類藥物,或有基礎(chǔ)心臟病史。呼吸系統(tǒng):在歐美轉(zhuǎn)移性乳腺癌病人隨機(jī)對照臨床試驗中,報告出現(xiàn)呼吸困難者占12%、咳嗽者占7%、發(fā)生氣胸者罕見(<1%。在中國轉(zhuǎn)移性乳腺癌病人的隨機(jī)對照臨床試驗中,本藥治療后有2%病人出現(xiàn)咳嗽或呼吸困難。紫杉醇注射液安全性持續(xù)監(jiān)測中罕見報告的間質(zhì)性肺炎、肺纖維化、肺栓塞,

18、也有可能在使用本藥的患者中出現(xiàn)。接受紫杉醇注射液同時進(jìn)行放射治療時,曾有罕見病例出現(xiàn)放射性肺炎。本藥聯(lián)合放射治療的研究尚未進(jìn)行。神經(jīng)系統(tǒng):神經(jīng)系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)的頻率和嚴(yán)重程度受既往是否使用過神經(jīng)毒性藥物或是否與神經(jīng)毒性藥物伴隨使用影響。通常情況下,單用本藥治療的患者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的頻率和嚴(yán)重性有劑量依賴性。在歐美轉(zhuǎn)移性乳腺癌病人的隨機(jī)對照臨床試驗中,注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型組71%患者出現(xiàn)感覺神經(jīng)毒性,嚴(yán)重者10%;感覺神經(jīng)毒性發(fā)生率在紫杉醇注射液組為56%,嚴(yán)重者2%。感覺神經(jīng)病變的發(fā)生頻率與累積給藥劑量呈正相關(guān)。由于感覺神經(jīng)毒性而中止治療的病例占全部患者的3%(7/229。在24 例(10

19、%出現(xiàn)3 度外周感覺神經(jīng)毒性患者中,14 例在22 天(中位數(shù)后癥狀改善,其中10 例患者降低劑量后繼續(xù)治療,2 例退出治療。在10 例未有記錄癥狀改善的患者中,4 例因感覺神經(jīng)病變而終止治療。在中國進(jìn)行的轉(zhuǎn)移性乳腺癌隨機(jī)對照臨床試驗中,注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型組有76%患者出現(xiàn)感覺神經(jīng)毒性,其中3 度7%(7/104。接受紫杉醇注射液的對照組病人,有74%患者出現(xiàn)感覺神經(jīng)毒性,3 度6%。注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型組7 例出現(xiàn)3 度感覺神經(jīng)毒性的患者癥狀緩解時間為833 天,其中1 例病人由于感覺神經(jīng)毒性退出治療,4 例患者需要降低劑量。在歐美病人及中國病人中均未發(fā)現(xiàn)4 度感覺神經(jīng)毒性。歐

20、美兩治療組患者中各有1 例2 度運(yùn)動神經(jīng)毒性報告。本藥美國上市后的安全性持續(xù)監(jiān)測中,曾有患者報告出現(xiàn)顱神經(jīng)麻痹和聲帶麻痹。但由于這些個案報告發(fā)生于非臨床研究的臨床治療中,未能對其確切的發(fā)生率作出分析,也未能對該副作用與本藥的因果關(guān)系作出分析。紫杉醇注射液的安全性持續(xù)監(jiān)測中曾發(fā)現(xiàn)有患者因自主神經(jīng)病變而導(dǎo)致麻痹性腸梗阻。在歐美患者進(jìn)行的臨床研究中,眼/視覺不良反應(yīng)占全部患者(N = 366的13%,嚴(yán)重者占1%,癥狀包括角膜炎和視力模糊,見于接受超出臨床推薦劑量的患者(300mg/m2 或375mg/m2 的患者,通常是可逆的。然而,文獻(xiàn)曾報告使用紫杉醇注射液有造成視神經(jīng)永久性損傷可能的罕見病例。

21、在中國患者進(jìn)行的本藥I 期臨床研究中,1 例接受350mg/m2 劑量的患者治療后出現(xiàn)一過性3 度視力模糊/復(fù)視;在中國轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者隨機(jī)對照臨床試驗中,4 例(4%患者報告出現(xiàn)輕度視力模糊,癥狀表現(xiàn)均為一過性,可自愈。肌肉痛/關(guān)節(jié)痛:在歐美患者進(jìn)行的臨床研究中,44%患者出現(xiàn)肌肉痛/關(guān)節(jié)痛,嚴(yán)重者占8%,通常為一過性,在給藥后23 天出現(xiàn),幾天后可恢復(fù)。肌肉痛、關(guān)節(jié)痛癥狀在中國患者的發(fā)生率是49%,嚴(yán)重者為2%。皮膚反應(yīng):在歐美及中國的隨機(jī)對照臨床試驗中,本藥治療后有8%歐美病人及26%中國病人報告出現(xiàn)皮疹;6%歐美病人及21%中國病人報告出現(xiàn)皮膚瘙癢。皮膚癥狀多在開始的幾個療程用藥后23

22、 天出現(xiàn),通常在數(shù)天后能自行緩解或僅需對癥處理。肝功能:治療前肝功能正常的患者接受本藥治療后,7%歐美患者及3%中國患者出現(xiàn)膽紅素增高,36%歐美患者及12%中國患者出現(xiàn)堿性磷酸酶增高,39%歐美患者及24%中國患者出現(xiàn)AST(SGOT增高。在紫杉醇注射液安全性持續(xù)監(jiān)測中所報告的某些罕見的嚴(yán)重不良事件,如肝壞死、肝性腦病并導(dǎo)致死亡,亦有可能在使用本品時出現(xiàn)。腎功能:11%的歐美患者本藥治療后出現(xiàn)肌酐增高,嚴(yán)重者占1%。<1%中國患者給藥后出現(xiàn)輕度肌酐增高。未出現(xiàn)由于腎毒性而導(dǎo)致終止治療、減低劑量或推遲給藥。胃腸道:歐美患者接受本藥治療后出現(xiàn)惡心/嘔吐、腹瀉和口腔粘膜炎的發(fā)生率分別為30%

23、/18%、27%和7%。中國患者上述反應(yīng)的發(fā)生率分別為23%/14%、15%和8%。在紫杉醇注射液安全性持續(xù)監(jiān)測中所觀察到的某些罕見不良事件,如腸梗阻、腸穿孔、胰腺炎和缺血性結(jié)腸炎,亦有可能在使用本品時出現(xiàn)。有報道表明,少數(shù)病人使用紫杉醇注射液單藥治療、聯(lián)合化療,即使同時輔用G-CSF,也可出現(xiàn)因中性粒細(xì)胞減少引起的小腸結(jié)腸炎。注射部位反應(yīng):使用本藥時注射部位反應(yīng)較輕微,且不常見。當(dāng)某部位滴注紫杉醇注射液出現(xiàn)血管滲漏皮膚反應(yīng),更換部位后重復(fù)出現(xiàn)這種皮膚反應(yīng)者罕見。紫杉醇注射液安全性持續(xù)監(jiān)測報告有罕見病例出現(xiàn)靜脈炎、蜂窩織炎、皮膚硬結(jié)、表皮脫落、壞死和纖維化。注射部位反應(yīng)可以在長時間的滴注過程中

24、出現(xiàn),或在給藥1 周至10 天后出現(xiàn)。考慮到可能出現(xiàn)的藥液外滲,建議在給藥過程中密切觀察注射部位的反應(yīng)。乏力:歐美患者本藥治療后報告出現(xiàn)全身乏力者占全部患者的47%,嚴(yán)重者為8%;中國患者治療后17%出現(xiàn)乏力,嚴(yán)重者<1%。其他臨床事件:與使用本藥可能相關(guān)的心肌缺血/梗塞和血栓/栓塞的病例罕見。幾乎所有的患者都有脫發(fā)。指甲改變(色澤改變或甲床顏色變淺不常見。約10%歐美患者治療后出現(xiàn)水腫(體液潴留,無嚴(yán)重水腫病例報告。中國患者中則未見水腫(體液潴留病例報告。在臨床試驗和上市后安全性監(jiān)測中,脫水常見,發(fā)熱非常常見。以下在紫杉醇注射液安全性持續(xù)監(jiān)測中曾報告的罕見不良事件也有可能在使用本品時出

25、現(xiàn):與放療相關(guān)的皮膚異常、斑丘疹、Stevens-Johnson 綜合征、中毒性表皮壞死松解癥、結(jié)膜炎和流淚。本藥美國上市后的安全性持續(xù)監(jiān)測中,有患者報告用藥后出現(xiàn)皮膚反應(yīng),其中包括泛發(fā)性皮疹、斑丘疹、紅斑及瘙癢。另外,有患者報告出現(xiàn)光敏反應(yīng)、放射回憶現(xiàn)象,以及在某些曾使用過卡培他濱的患者中報告出現(xiàn)掌跖痛性紅斑(PPE。由于這些事件都是在非臨床試驗的臨床治療中出現(xiàn)的個案報告,未能對其發(fā)生率及與本藥的因果關(guān)系作出評估。意外接觸:尚未收到意外接觸本藥的報告。但曾有文獻(xiàn)報道吸入紫杉醇后出現(xiàn)呼吸困難、胸痛、眼灼痛、咽痛和惡心。局部接觸可能會出現(xiàn)刺痛、燒灼感和局部紅腫?！窘伞恐委熐叭缁颊咄庵苎行粤＜?xì)

26、胞數(shù)低于1500/mm3,不應(yīng)給予本藥治療。【注意事項】血液學(xué):治療前如患者的外周血中性粒細(xì)胞數(shù)低于1500/mm3,不應(yīng)給藥。為監(jiān)測患者在給藥期間可能出現(xiàn)的骨髓毒性,建議對使用本藥的所有患者定期進(jìn)行外周血細(xì)胞計數(shù)檢查。如在給藥前中性粒細(xì)胞數(shù)低于1500/mm3 或血小板數(shù)低于100,000/mm3,不應(yīng)繼續(xù)給藥。治療期間如出現(xiàn)嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少(低于500/mm3 達(dá)7 日或更長時間,建議在后續(xù)治療時降低給藥劑量(見用法用量:降低劑量。神經(jīng)系統(tǒng):用藥后有可能出現(xiàn)感覺神經(jīng)毒性。一般1 度或2 度感覺神經(jīng)毒性不需調(diào)整用藥劑量,出現(xiàn)3 度感覺神經(jīng)毒性需要停止治療,直到恢復(fù)至2 度或小于2 度,并

27、在后續(xù)治療中需降低用藥劑量(見用法用量:降低劑量。注射部位反應(yīng):注射部位反應(yīng)較輕微,且不常見。考慮到可能出現(xiàn)藥液外滲,建議在給藥過程中密切觀察注射部位的反應(yīng)。男性患者用藥:實驗顯示雄性大鼠接受不同劑量的本藥后與未給藥的雌性大鼠交配,發(fā)現(xiàn)雄鼠生育功能下降,表現(xiàn)為雌鼠受孕率降低和孕鼠流產(chǎn)數(shù)量增加,胎鼠骨骼和軟組織異常。在單次給藥毒性研究中,分別給予嚙齒動物及犬本藥54mg/m2 和175mg/m2,觀察到動物睪丸萎縮和生育功能下降。因此,男性病人如接受本藥治療,建議在治療期間采取避孕措施。人血白蛋白:本品含有源自人血的血清白蛋白,但由于對獻(xiàn)血者的嚴(yán)格篩選和生產(chǎn)過程中的嚴(yán)格質(zhì)量控制,通過本品治療而感

28、染病毒性疾病的風(fēng)險極低,感染克-雅綜合征(CJD的理論風(fēng)險也極低。至今為止未見有感染病毒或克雅病的病例報告。對駕駛和機(jī)器操作能力的影響:疲勞、嗜睡和不適等不良事件可能會對駕駛和機(jī)器操作造成影響?！驹袐D及哺乳期婦女用藥】孕婦用藥:妊娠期用藥對胎兒危險屬D 類。孕婦使用本藥可對胎兒造成嚴(yán)重?fù)p害。在一組對大鼠生殖發(fā)育毒性研究中顯示,母鼠在受孕第717 日接受本藥6mg/m2(相當(dāng)于人用最大推薦劑量的2%,出現(xiàn)胎鼠發(fā)育不良或重吸收(50%,母鼠的產(chǎn)鼠數(shù)量/存活胎鼠減少,胎鼠體重減輕、畸形或變異。胎鼠畸形包括軟組織和骨骼異常,如眼球突出、視網(wǎng)膜褶皺、眼裂小和腦室擴(kuò)張。在接受本藥3mg/m2(相當(dāng)于人用最

29、大推薦劑量的1%的孕鼠中,也觀察到胎鼠軟組織和骨骼異常。未在孕婦中進(jìn)行足夠和充分的臨床研究。如孕婦使用本藥或患者在用藥期間懷孕,應(yīng)權(quán)衡對胎兒造成的潛在危險。育齡婦女如接受本藥治療,應(yīng)建議患者避免懷孕。哺乳期婦女:尚不清楚紫杉醇是否分泌到人乳。有報告給產(chǎn)后第910 日的大鼠靜脈滴注C14 標(biāo)記的紫杉醇,其放射性活性在乳汁中高于血漿,隨后其放射性活性與血漿水平平行下降。由于許多藥物可分泌到人乳,有導(dǎo)致嬰兒發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的潛在危險,建議接受本藥治療的婦女停止哺乳?！緝和盟帯可袩o兒童患者使用本藥的安全性和療效資料?！纠夏暧盟帯吭跉W美的多中心隨機(jī)對照臨床研究,注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型組229 例患

30、者中大于65 歲的患者占11%,大于75 歲的患者<2%;在中國進(jìn)行的多中心隨機(jī)對照臨床研究,注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型組104 例患者中大于65 歲的患者占7%。接受本藥治療的老年患者,發(fā)生毒性反應(yīng)的頻率并無增加?！舅幬锵嗷プ饔谩课催M(jìn)行本藥的藥物相互作用研究。紫杉醇是由細(xì)胞色素CYP2C8 和CYP3A4 代謝。由于未進(jìn)行本藥的藥物相互作用研究,當(dāng)本藥與已知的細(xì)胞色素CYP2C8 和CYP3A4 底物或抑制劑類藥物(見藥代動力學(xué)。在以往的臨床試驗中,尚未對作為CYP3A4 底物的紫杉醇和作為CYP3A4 底物和/或抑制劑的蛋白酶抑制劑(Ritonavir, Saquinavir, In

31、dinavir 和Nelfinavir間的潛在藥物相互作用進(jìn)行觀察和評價。【藥物過量】本藥過量時,尚無解毒藥物可用,其主要可預(yù)料的并發(fā)癥包括骨髓抑制、感覺神經(jīng)病變和粘膜炎?！九R床試驗】轉(zhuǎn)移性乳腺癌單組、開放標(biāo)簽II 期臨床研究:本藥以靜脈給藥30 分鐘,每3 周給藥一次的方案進(jìn)行了兩項II 期臨床試驗。兩項試驗設(shè)計類似,但給藥劑量不同,175mg/m2組有病例數(shù)43 人,300mg/m2 組有病例數(shù)63 人,兩項試驗均觀察到客觀療效。隨機(jī)對照臨床試驗:與紫杉醇注射液隨機(jī)對照的臨床研究共進(jìn)行了兩項,一項在歐美多國進(jìn)行,共460 例轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者參加了研究。另一項在中國進(jìn)行,共210 例轉(zhuǎn)移性乳

32、腺癌患者參加了研究。患者被隨機(jī)分配到注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型組,260mg/m2,30 分鐘滴注,每3 周給藥一次;或紫杉醇注射液組,175mg/m2,3 小時滴注,每3 周給藥一次?；颊呷脒x時,64%歐美患者及47%中國患者體能狀況評分異常(ECOG=1 或2;79%歐美患者及70%中國患者有臟器轉(zhuǎn)移;76%歐美患者及61%中國患者有3 處以上的轉(zhuǎn)移灶;14%歐美患者及17%中國患者未接受過化療;27%歐美患者及64%中國患者接受過輔助化療;42%歐美患者及59%中國患者是將研究藥物作為轉(zhuǎn)移性乳腺癌一線治療;58%歐美患者及41%中國患者是將研究藥物作為一線以上治療;77%歐美患者及58%

33、中國患者曾用過蒽環(huán)類抗癌藥。在此兩項隨機(jī)對照臨床研究中,歐美病人注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型組確認(rèn)的靶病灶緩解率(為該試驗的主要療效指標(biāo)為21.5%(95%可信區(qū)間:16.2% 26.7%,紫杉醇注射液組的為11.1%(95%可信區(qū)間:6.9% 15.1%;中國病人注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）組的緩解率為54% （95%可信區(qū)間：44.3% 63.4%），紫杉醇注射液組的為29%（95%可信區(qū)間：20.6% 37.9%）。兩項研究患 者的療效對比見表2。歐美病人試驗中兩個試驗組間總生存期數(shù)據(jù)差異無統(tǒng)計學(xué)意 義。中國病人試驗尚未獲得總生存期方面的數(shù)據(jù)。 表2 多中心隨機(jī)對照臨床試驗療效比較 注射用

34、紫杉醇 （白蛋白結(jié)合型） (260 mg/m2 紫杉醇注射液 (175 mg/m2 歐美病人確認(rèn)的療效資料a 全部病例 緩解率 95%可信區(qū)間 50/233（21.5%） 16.19%，26.73% 25/227（11.1%） 6.94%，15.09% P 值b 0.003 化療失敗或輔助化療后 6 個月復(fù)發(fā)的病例c 緩解率 95%可信區(qū)間 20/129（15.5%） 9.26%，21.75% 12/143（8.4%） 3.85%，12.94% 中國病人確認(rèn)的療效資料d 全部病例 緩解率 95%可信區(qū)間 56/104（54%） 44.3%，63.4% 31/106（29%） 20.6%，37.

35、9% P 值b <0.001 初治病人 （研究藥物作為一線治療） 緩解率 95%可信區(qū)間 34/61（56%） 43.3%，68.2% 17/64（27%） 15.7%，37.4% 復(fù)治病人 （研究藥物作為一線以上治療） 緩解率 95%可信區(qū)間 22/43（51%） 36.2%，66.1% 14/42（33%） 19.1%，47.6% a 經(jīng)6 個療程治療確認(rèn)的目標(biāo)病灶緩解率(TLRR是由放射實驗室醫(yī)生根據(jù)臨床方案規(guī)定進(jìn) 行獨(dú)立 評定。由獨(dú)立放射實驗室診斷的TLRR 低于臨床醫(yī)生的療效判斷，因為后者是基于患者接受 全 部療程后進(jìn)行評價。 b 采用Cochran-Mantel-Haensz

36、el 檢驗，患者以一線或一線以上治療分層 c 除非有臨床禁忌癥，既往化療中應(yīng)包含一種蒽環(huán)類抗腫瘤藥物 d 臨床研究者結(jié)合放射診斷醫(yī)師診斷結(jié)果評定 【藥理毒理】 本藥是一種抗微管藥物，它能誘導(dǎo)和促進(jìn)微管裝配，具有聚合和穩(wěn)定微管作 用，干擾微管再排列，導(dǎo)致有絲分裂停止，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長。 尚未進(jìn)行本藥潛在致癌作用的研究。體外實驗顯示，紫杉醇可導(dǎo)致人淋巴細(xì) 胞染色體畸變， 體內(nèi)實驗顯示可導(dǎo)致小鼠微核實驗異常。Ames 實驗或 CHO/HGPRT 基因突變實驗顯示本藥無致突變作用。 【藥代動力學(xué)】 本藥臨床藥代動力學(xué)研究顯示，劑量范圍80mg/m2 375mg/m2，滴注時間30 分鐘和180 分鐘，血漿紫杉醇濃度呈雙相下降，初始的快速下降代表藥物迅速分布 到周邊室中，后期緩慢下降代表藥物的清除，終末半衰期約為27 小時。在 80mg/m2 300mg/m2 劑量范圍，曲線下面積（AUC）與給藥劑量成比例增加，但 與給藥時間無關(guān)。 在歐美及中國患者中進(jìn)行的以臨床推薦劑量260