阿司匹林對(duì)糖尿病患者心血管事件的一級(jí)預(yù)防

1、阿司匹林對(duì)糖尿病患者心血管事件的一級(jí)預(yù)防糖尿病合并冠心病患者的醫(yī)療經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)巨大。糖尿病患者發(fā)生心腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)是同年齡段和同性別的非糖尿病患者的2-4倍1。年齡超過65歲的糖尿病患者，68死于冠心病（CHD ），16死于腦卒中1。糖尿病患者心血管風(fēng)險(xiǎn)增加的機(jī)制包括：冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓形成傾向增加2、血小板活性增加3以及血管內(nèi)皮功能障礙增加4等。糖尿病患者心血管事件的發(fā)生率和死亡率的增加促使人們對(duì)能降低心血管風(fēng)險(xiǎn)的有效措施尤為關(guān)注。阿司匹林已被證實(shí)能有效降低心血管疾病的發(fā)病率以及心肌梗死（MI ）或腦卒中等高?；颊叩乃劳雎剩ǘ?jí)預(yù)防）。美國(guó)食品藥品管理局（FDA ）還沒有批準(zhǔn)阿司匹林用于糖尿病患者

2、心血管事件的一級(jí)預(yù)防，因?yàn)榘⑺酒チ钟糜跓o心血管病史的糖尿病或非糖尿病患者心血管事件一級(jí)預(yù)防的凈獲益仍有爭(zhēng)議5。最近，美國(guó)預(yù)防服務(wù)工作組更新了關(guān)于阿司匹林一級(jí)預(yù)防的使用建議。工作組建議：推薦4579歲的男性和5579歲的女性應(yīng)用阿司匹林，不推薦阿司匹林應(yīng)用于更年輕的成人，然而工作組的上述推薦并沒有基于是否存在糖尿病作出區(qū)分6,7。2007年，美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)（ADA ）和美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA ）聯(lián)合發(fā)布專家共識(shí)：對(duì)心血管事件危險(xiǎn)增高的糖尿病患者（包括：年齡大于40歲；或有心血管疾病家族史、高血壓、吸煙、血脂異常、蛋白尿等這些額外的危險(xiǎn)因素之一），推薦使用阿司匹林(75162 mg/d作為心血管事件

3、的一級(jí)預(yù)防8。這些建議源于一些較早的試驗(yàn)，其中納入了相對(duì)較小樣本的糖尿病患者。最近，根據(jù)兩個(gè)在糖尿病患者中進(jìn)行的有關(guān)阿司匹林一級(jí)預(yù)防的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果，人們對(duì)阿司匹林用于糖尿病患者以預(yù)防心血管事件是否有效提出了疑問9,10。由于糖尿病患者合并心血管問題較多，加之糖尿病患者服用阿司匹林進(jìn)行一級(jí)預(yù)防是否獲益尚存爭(zhēng)議，ADA 、AHA 、美國(guó)心臟病學(xué)基金會(huì)（ACCF ）召集有關(guān)專家認(rèn)真回顧現(xiàn)有證據(jù)，重新評(píng)估阿司匹林在糖尿病患者心血管事件一級(jí)預(yù)防中的作用，并制定了最新建議。專家組的報(bào)告主要從下列六個(gè)方面進(jìn)行了論述：1 糖尿病患者應(yīng)用阿司匹林用于心血管事件一級(jí)預(yù)防的研究證據(jù)有哪些？2 如何正確認(rèn)識(shí)現(xiàn)有一

4、級(jí)預(yù)防研究結(jié)論之間的差異？3 服用阿司匹林有什么風(fēng)險(xiǎn)，糖尿病與非糖尿病患者服用阿司匹林的風(fēng)險(xiǎn)有什么異同？4 阿司匹林用于糖尿病患者心血管事件一級(jí)預(yù)防的推薦劑量是多少？5 如何權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)獲益比并確定哪些糖尿病患者需要應(yīng)用阿司匹林進(jìn)行心血管事件的一級(jí)預(yù)防？6 還應(yīng)做哪些進(jìn)一步的研究？幾項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)研究了阿司匹林對(duì)心血管事件一級(jí)預(yù)防的作用，它們納入了部分糖尿病患者。我們重新審視了阿司匹林能預(yù)防心血管事件的相關(guān)臨床試驗(yàn)結(jié)果，這些臨床試驗(yàn)中的心血管事件包括缺血性或冠心病事件(心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛 、卒中以及血管性死亡(通常指心臟性猝死或卒中死亡 。迄今，正式公布的有關(guān)阿司匹林用于心血管事件一級(jí)預(yù)防的臨床

5、試驗(yàn)共有9項(xiàng)，其中6項(xiàng)研究英國(guó)醫(yī)師研究(BMD11、醫(yī)師健康研究(PHS12、血栓形成預(yù)防試驗(yàn)(TPT13、高血壓最佳治療研究(HOT14、一級(jí)預(yù)防研究(PPP15,16和婦女健康研究(WHS17以人群為基礎(chǔ)，并沒有特別關(guān)注糖尿病患者。這些試驗(yàn)中糖尿病患者比例從12（TPT 、BMD 、PHS 試驗(yàn)）到22（PPP 試驗(yàn)）不等。新進(jìn)有2項(xiàng)試驗(yàn)日本糖尿病阿司匹林預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化研究（JPAD ）9、動(dòng)脈疾病和糖尿病進(jìn)展預(yù)防研究（POPADAD ）10以及一項(xiàng)較早的糖尿病視網(wǎng)膜病變?cè)缙谥委熝芯浚‥TDRS ）18則全部納入的是糖尿病患者?，F(xiàn)有的研究（除了ETDRS ）納入的主要是或全部是2型糖尿病

6、患者。ETDRS 研究同時(shí)納入了1型糖尿病和2型糖尿病患者（1型糖尿病比例占31，2型糖尿病比例占31，未分類占38 。BMD 、PHS 以及TPT 這3項(xiàng)研究不包括女性，而WHS 研究則僅針對(duì)女性。其余5項(xiàng)研究中女性所占比例從44到56不等。阿司匹林服用劑從100mg 隔日一次到650mg 每天一次不等。上述9項(xiàng)研究平均隨訪3.710.1年，大多為46年。每項(xiàng)研究均排除了既往有消化性潰瘍病史而存在潛在胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)的患者。因此，基于這些研究的薈萃分析結(jié)果，不能輕易拓展到有胃腸道出血病史的患者。9項(xiàng)研究中僅JPAD 和PPP 這2項(xiàng)研究采用他汀類或其他降脂藥物進(jìn)行降脂治療。在JPAD 研究中，

7、26患者接受他汀類藥物降脂治療，而在PPP 研究中這一比例僅為13。BMD 、PHS 和ETDRS 這3項(xiàng)研究是在他汀使用之前進(jìn)行的，TPT 和HOT 研究則是在他汀廣泛用于一級(jí)預(yù)防之前進(jìn)行的。在最近的POPADAD 和WHS 研究中，患者接受降脂治療的比例尚無報(bào)道。PHS 研究是一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照研究，共納入533例男性糖尿病患者，平均隨訪5年。結(jié)果顯示：阿司匹林組(325mg，隔日一次 發(fā)生致死性和非致死性心肌梗死的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)較安慰劑組降低41( RR=0.59，95CI=0.33-1.06 12。HOT 研究共納入18000名年齡在5080歲的患者，其中糖尿病患者1501例，分別接受阿

8、司匹林(75mg/天 或安慰劑治療。結(jié)果顯示：在糖尿病亞組中，冠心病事件發(fā)生的相對(duì)危險(xiǎn)度(RR降低了23(RR=0.77，95CI =0.44-1.36 14。PPP 研究納入了1031名年齡超過50歲且既往沒有發(fā)生心血管事件的糖尿病患者，結(jié)果顯示：與安慰劑組相比，阿司匹林組（100mg/天）聯(lián)合心肌梗死終點(diǎn)（致死性和非致死性心肌梗死）無顯著性降低(RR=0.50, 95CI=0.17-1.46 15。BMD 和TPT 研究中入選的糖尿病患者相對(duì)較少，且糖尿病患者發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)并沒有明顯降低，它們的可信區(qū)間均很寬11,13。WHS 是一項(xiàng)關(guān)于小劑量阿司匹林(100 mg/天 在女性心血管

9、疾病一級(jí)預(yù)防中作用的研究，全組以及糖尿病亞組(N=1027，RR=1.34, 95CI=0.85- 2.12 分析結(jié)果顯示：阿司匹林組發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)與安慰劑組相比，并無顯著性差異，然而阿司匹林組發(fā)生腦卒中風(fēng)險(xiǎn)降低(RR=0.45，95CI=0.25 -0.8217。ETDRS 、POPADAD 以及JPAD 這3項(xiàng)研究只針對(duì)糖尿病患者。ETDRS 研究的目的是為了觀察阿司匹林對(duì)早期糖尿病視網(wǎng)膜病變患者心血管事件發(fā)生率和死亡率的影響。該項(xiàng)研究共納入了3711名年齡在1870歲并患有不同程度的糖尿病視網(wǎng)膜病變的1型或2型糖尿病患者，分別接受阿司匹林650 mg/天和安慰劑治療。其中近半數(shù)的受

10、試者有心血管病史(包括接受降壓藥物治療者 ，不到10的受試者既往有心肌梗死或腦卒中病史以及9的受試者有跛行病史。研究結(jié)果顯示：與安慰劑組相比，阿司匹林能減低早期糖尿病視網(wǎng)膜病變患者致死性或非致死性心肌梗死發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)(RR=0.85，95CI=0.73-1.00。然而，阿司匹林組發(fā)生腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加，盡管兩組之間無顯著性差異(RR=1.18, 99CI=0.88 - 1.58 。在阿司匹林預(yù)防心肌梗死方面，男性患者似乎比女性患者獲益更明顯(男性：RR=0.74，99CI=0.54 - 1.00；女性：RR=0.91，99CI=0.65- 1.28，但兩者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能只是隨機(jī)誤差18。PO

11、PADAD 研究的目的是探討阿司匹林和/或抗氧化治療與安慰劑比較是否能更加有效地降低糖尿病患者和無癥狀外周動(dòng)脈疾病患者心血管事件的發(fā)生率。該試驗(yàn)為隨機(jī)、多中心、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，共納入1276例40歲以上的1型或2型糖尿病患者。所有受試者踝臂指數(shù)小于0.99，但無顯示出癥狀的心血管疾病。以2×2析因設(shè)計(jì)的方式隨機(jī)接受阿司匹林(100mg/天 、抗氧化治療、同時(shí)接受兩者或兩者都不接受。2個(gè)聯(lián)合一級(jí)終點(diǎn)為：1 冠心病或腦卒中所致的死亡、非致死性心肌梗死或腦卒中、因嚴(yán)重肢端缺血所致的踝關(guān)節(jié)以上截肢；2 冠心病或腦卒中所致的死亡。研究過程中停藥率很高：1年停藥率為14，5年停藥率高達(dá)50

12、。研究結(jié)果顯示：阿司匹林組638名患者中有116人發(fā)生一級(jí)終點(diǎn)事件，安慰劑組638名患者中有117人發(fā)生一級(jí)終點(diǎn)事件(18.2vs 18.3，HR=0.98，95CI=0.76-1.26。冠心病或腦卒中引起的死亡，阿司匹林組有43例，安慰劑組35例(6.7vs 5.5；HR=1.23，95CI=0.79-1.93。兩組間二級(jí)終點(diǎn)事件(包括：全因死亡、非致死性心肌梗死、或發(fā)生其他血管事件包括腦卒中、短暫腦缺血發(fā)作、冠狀動(dòng)脈或外周動(dòng)脈旁路手術(shù)、冠狀動(dòng)脈或外周動(dòng)脈血管成形術(shù)、惡化性心絞痛、間歇性跛行或嚴(yán)重的下肢缺血 和不良反應(yīng)的發(fā)生率無顯著性差異。接受或不接受抗氧化治療之間無顯著性差異，且兩治療組間

13、無交互效應(yīng)。JPAD 研究是小劑量阿司匹林一級(jí)預(yù)防2型糖尿病患者動(dòng)脈粥樣硬化事件的隨機(jī)開放試驗(yàn)。在該研究中，2539 例無冠心病病史的2 型糖尿病日本患者隨機(jī)分入阿司匹林組(81或100mg/ 天 或?qū)φ战M治療，平均隨訪4.4年。一級(jí)聯(lián)合終點(diǎn)事件為動(dòng)脈粥樣硬化性事件，包括致死性或非致死性缺血性心臟病、致死性或非致死性腦卒中以及外周動(dòng)脈性疾病。二級(jí)終點(diǎn)事件包括一級(jí)終點(diǎn)事件中的每一個(gè)終點(diǎn)、一級(jí)終點(diǎn)的聯(lián)合事件以及任何原因死亡。隨訪結(jié)果顯示：所有患者共發(fā)生154例一級(jí)終點(diǎn)事件，其中阿司匹林組68例(5.4 ，對(duì)照組86例(6.7(HR=0.80，95CI=0.58-1.10 。阿司匹林組中僅1例患者發(fā)

14、生致死性心腦血管事件(腦卒中 ，而對(duì)照組中有10例患者發(fā)生致死性心腦血管事件(5例致死性心肌梗死和5例致死性腦卒中 (HR=0.10，95CI=0.01-0.79。兩組間其他二級(jí)終點(diǎn)事件無顯著性差異。總之，阿司匹林組死亡34例，對(duì)照組38例(HR=0.90，95CI=0.57-1.14。然而，亞組分析顯示，對(duì)于65歲及以上的糖尿病患者(N=1363，小劑量阿司匹林能顯著降低動(dòng)脈粥樣硬化事件發(fā)生率(HR=0.68，95CI=0.46-0.999。綜上所述，目前僅有三項(xiàng)專門以糖尿病為研究對(duì)象進(jìn)行的阿司匹林預(yù)防糖尿病患者心血管事件的研究，其它六項(xiàng)為糖尿病亞組分析。沒有一個(gè)研究能提供決定性的結(jié)論。因此

15、，我們?cè)噲D通過薈萃分析來協(xié)調(diào)上述一級(jí)預(yù)防試驗(yàn)的研究結(jié)果。2 如何正確認(rèn)識(shí)現(xiàn)有一級(jí)預(yù)防研究結(jié)論之間的差異？為了全面協(xié)調(diào)現(xiàn)有的阿司匹林對(duì)糖尿病患者心血管事件的一級(jí)預(yù)防試驗(yàn)的結(jié)果，我們重新審視了現(xiàn)有的關(guān)于阿司匹林預(yù)防試驗(yàn)薈萃分析結(jié)果（包括研究對(duì)象為所有人群以及只針對(duì)糖尿病患者的研究），并對(duì)上述數(shù)據(jù)進(jìn)行新的薈萃分析?？顾ㄔ囼?yàn)者（A TT ）協(xié)作組新近發(fā)表了一篇薈萃分析。該薈萃分析應(yīng)用了阿司匹林在普通人群中進(jìn)行一級(jí)預(yù)防的6項(xiàng)大型試驗(yàn)的數(shù)據(jù)。該薈萃分析是病例水平（patient-level ）薈萃分析，共納入了95000例患者，包括4000例糖尿病患者。該薈萃分析結(jié)果表明：阿司匹林將發(fā)生血管事件的風(fēng)險(xiǎn)降低

16、了12(RR=0.88, 95CI=0.82-0.94，風(fēng)險(xiǎn)降低幅度最大的是非致死性心肌梗死(RR=0.77，95CI=0.67-0.89；但對(duì)冠心病的死亡率(RR 0.95, 95CI 0.78 to 1.15 和總的腦卒中發(fā)生率(RR 0.95, 95CI 0.85 to 1.06 無顯著影響；對(duì)總的腦卒中的凈效益中，發(fā)生缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)減少14，但出血性腦卒中的發(fā)生率相對(duì)增加32。阿司匹林的效應(yīng)存在性別差異。阿司匹林減少男性患者發(fā)生CHD 事件的風(fēng)險(xiǎn)(RR=0.77，95CI =0.67-0.89，而女性患者未能從中獲益(RR= 0.95，95CI 0.77=1.17；與之相反，對(duì)

17、于腦卒中的預(yù)防，男性患者未能從中受益(RR=1.01，95CI=0.74-1.39，但能減少女性患者發(fā)生腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)(RR=0.77，95CI=0.59-0.99。這種性別差異處于具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的邊緣，而且受其中一個(gè)試驗(yàn)（WHS 研究）的結(jié)果影響很大，所以，阿司匹林的效應(yīng)是否存在性別差異尚不能定論。值得注意的是，尚未在阿司匹林二級(jí)預(yù)防的研究中發(fā)現(xiàn)這種性別差異5。盡管一些建議指出，對(duì)于阿司匹林的一級(jí)預(yù)防，吸煙者獲益小于非吸煙者，但是A TT 協(xié)作組并未發(fā)現(xiàn)其它因素所致的異質(zhì)性。在A TT 協(xié)作組所審視的6項(xiàng)研究中，阿司匹林預(yù)防糖尿病患者(RR=0.88，95CI=0.67-1.15或非糖尿病患者

18、(RR=0.87，95CI=0.79-0.96發(fā)生主要血管事件的效應(yīng)相似。因?yàn)樗{入糖尿病患者樣本量小以及發(fā)生CVD 事件的例數(shù)少，從而糖尿病組的CI 相對(duì)較寬。我們將3項(xiàng)專門針對(duì)糖尿病患者(JPAD、POPADAD 和ETDRS 9,10,18的研究結(jié)果與A TT 薈萃分析中所有納入的6項(xiàng)糖尿病亞組臨床研究分析結(jié)果相結(jié)合，進(jìn)行了新的薈萃分析。通過采用隨機(jī)效果模型分析（random-effects model ），結(jié)果顯示：阿司匹林可使冠心病事件（致死性或非致死性心肌梗死）的發(fā)生率降低9，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.91，95CI=0.79-1.05，同時(shí)無顯著的異質(zhì)性(2=8.71，P=0

19、.367，I2=8.2 ，但該結(jié)論的得出在很大程度上受ETDRS 研究的影響。將ETDRS 研究結(jié)果排除在外后，阿司匹林對(duì)心血管事件的影響要小得多。對(duì)于腦卒中而言，用9項(xiàng)臨床試驗(yàn)所作的隨機(jī)效果模型薈萃分析結(jié)果則顯示：阿司匹林使腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)減少15(RR=0.85，95CI=0.66-1.11，該差異同樣沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但結(jié)果有一定的異質(zhì)性(2=12.48，P=0.131，I2=35.9 。上述結(jié)果與A TT 薈萃分析結(jié)果是相一致的，即糖尿病患者服用阿司匹林似乎只能稍微降低發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，但因現(xiàn)有數(shù)據(jù)有限，我們不可能對(duì)該效應(yīng)作出確切的估計(jì)。同樣，由于我們不能獲得糖尿病患者在病例層面的數(shù)據(jù)

20、，所以我們的薈萃分析結(jié)果尚不能明確阿司匹林預(yù)防冠心病和腦卒中的效果是否因性別、劑量或其它臨床因素而有不同。最近，其它幾項(xiàng)薈萃分析審視了阿司匹林對(duì)糖尿病患者心血管事件的一級(jí)預(yù)防中的作用。DeBerardis 等19同樣納入了上述9項(xiàng)研究中的6項(xiàng)（但不包括HOT 、BMD 和TPT 研究，因原著缺乏糖尿病患者數(shù)據(jù)）對(duì)糖尿病患者服用阿司匹林預(yù)防CVD 事件進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果與我們的研究結(jié)果相似：阿司匹林使心肌梗死發(fā)生率降低(RR=0.86，95CI=0.61-1.21，但主要由于受WHS 和PHS 研究的影響而存在中度異質(zhì)性(I2=62.2 。對(duì)于腦卒中而言，通過對(duì)5項(xiàng)研究（不包括PHS 研究）的薈

21、萃分析結(jié)果表明：同樣因?yàn)槭躓HS 研究結(jié)果的影，阿司匹林亦能使腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)減少(RR=0.83，95CI=0.60-1.14，亦存在中度異質(zhì)性(I2=52.5 。DeBerardis 等同樣發(fā)現(xiàn)了阿司匹林的效應(yīng)存在性別差異，阿司匹林減少男性患者發(fā)生心肌梗死事件的風(fēng)險(xiǎn)(RR=0.57，95CI =0.34-0.94，而女性患者未能從中獲益(RR= 1.08，95CI =0.71-1.65。Zhang 等20的薈萃分析納入了7項(xiàng)研究（不包括BMD 和TPT 研究），同樣得出了相似的結(jié)論：阿司匹林減少發(fā)生心肌梗死（RR=0.85，95CI=0.65-1.11）和腦卒中(RR=0.83，95CI=0

22、.63-1.10的風(fēng)險(xiǎn)，并且多元回歸分析證實(shí)服用阿司匹林的獲益存在性別差異。而且，他們進(jìn)行了漏斗圖分析，經(jīng)Begg 和Egger 檢驗(yàn)，未發(fā)現(xiàn)存在發(fā)表偏倚。Calvin 等21 納入7項(xiàng)糖尿病患者的研究（不包括TPT 和BMD 研究 ，分析結(jié)果顯示：發(fā)生心肌梗死的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)度為0.86（95CI=0.67-1.11；而通過對(duì)WHS 和JPAD 這兩項(xiàng)研究進(jìn)行的分析表明：發(fā)生缺血性腦卒中的的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)度為0.62 (95CI=0.31-1.24。上述所有薈萃分析中，對(duì)照組冠心病事件的發(fā)生率變化很大。如果相對(duì)危險(xiǎn)度的下降在潛在的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)不一致的病人中保持一致，如二級(jí)預(yù)防研究和從患者層面所作的單個(gè)薈萃分

23、析所顯示的那樣5，那么上述分析結(jié)果就可能合理?？傊?，上述多項(xiàng)薈萃分析結(jié)果進(jìn)一步佐證了我們的結(jié)論：阿司匹林能稍微降低糖尿病患者心肌梗死和腦卒中的發(fā)生率，但目前的證據(jù)并非確鑿無疑。因?yàn)楝F(xiàn)有研究中終點(diǎn)事件的發(fā)生例數(shù)少，從而難以對(duì)其效應(yīng)作出確切的估計(jì)。同時(shí)，我們的結(jié)論依賴于幾個(gè)大型臨床研究中的糖尿病亞組分析，因而存在偏倚的可能性較大?，F(xiàn)有的研究資料顯示阿司匹林的效應(yīng)存在性別差異，但這需要進(jìn)一步研究證實(shí)。3 服用阿司匹林有什么風(fēng)險(xiǎn)，糖尿病與非糖尿病患者服用阿司匹林的風(fēng)險(xiǎn)有什么異同？阿司匹林治療的主要不良反應(yīng)包括顱內(nèi)出血（出血性腦卒中）和顱外出血（其主要為消化道出血）?；谠诨旌先巳?包括糖尿病患者和非糖

24、尿病患者 中進(jìn)行的一級(jí)和二級(jí)預(yù)防試驗(yàn)數(shù)據(jù)，使用低劑量阿司匹林出血性腦卒中的發(fā)生率為每年大約1/萬人22。對(duì)一級(jí)預(yù)防試驗(yàn)進(jìn)行分析亦分別得出類似的結(jié)果5,23。該結(jié)果來自對(duì)阿司匹林在預(yù)防腦卒中作用的評(píng)估（見問題2）。對(duì)6項(xiàng)阿司匹林一級(jí)預(yù)防試驗(yàn)結(jié)果的薈萃分析結(jié)果顯示：阿司匹林使顱外出血（主要是胃腸道出血）的風(fēng)險(xiǎn)增加了54（RR=1.54，95CI=1.30-1.82），中年入組的患者發(fā)生出血的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)增加，為每年3/萬人。A TT 協(xié)作組發(fā)現(xiàn)一些CVD 的危險(xiǎn)因素同樣使阿司匹林引起顱外出血的風(fēng)險(xiǎn)增加，這表明具有更高心血管風(fēng)險(xiǎn)的人發(fā)生阿司匹林副作用的風(fēng)險(xiǎn)亦更高。與非糖尿病患者相比，阿司匹林使糖尿病患者

25、發(fā)生顱外出血的風(fēng)險(xiǎn)增加了55（RR=1.55，95CI=1.33-2.14）。因?yàn)锳 TT 協(xié)作組的薈萃分析所用的一級(jí)預(yù)防試驗(yàn)排除了有消化性潰瘍病史的病人，所以本結(jié)論不能拓展到這類人群。值得注意的是，一項(xiàng)大型的隊(duì)列研究結(jié)果表明24：阿司匹林相關(guān)消化道出血的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)率在生活無拘束的年齡較長(zhǎng)的成人比較高，為每年110/千人。盡管有證據(jù)支持質(zhì)子泵抑制劑（PPI ）可以降低阿司匹林相關(guān)消化道出血復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)25，但尚不清楚常規(guī)使用PPI 的成本-效益比如何，也不清楚是否應(yīng)該將PPI 推薦用于消化道出血的一級(jí)預(yù)防。4 阿司匹林用于糖尿病患者心血管事件一級(jí)預(yù)防的推薦劑量是多少？從已有的文獻(xiàn)來看，阿司匹林對(duì)心

26、血管事件一級(jí)預(yù)防的最佳劑量尚不明確。在糖尿病受試者一級(jí)預(yù)防試驗(yàn)中阿司匹林平均劑量為50650mg/天。來自A TT 協(xié)作組的間接證據(jù)表明：低劑量（75162mg/天）阿司匹林降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的程度與更高劑量（5001500mg/天）相當(dāng)，但大于少數(shù)幾個(gè)試驗(yàn)所用的極低劑量（<75mg/天26。更高劑量的阿司匹林并不進(jìn)一步減少血栓性事件，其原因可能部分是由于阿司匹林對(duì)血小板的抑制是永久性的，因?yàn)檫@樣，即使是低劑量也會(huì)在連續(xù)服藥數(shù)天后對(duì)血小板產(chǎn)生充分的抑制效應(yīng)。此外，阿司匹林對(duì)血小板的抑制效應(yīng)在門靜脈系統(tǒng)就開始了，即在進(jìn)入體循環(huán)前就開始起效，這就避免了肝代謝的影響，后者是氯吡格雷等其它藥物存

27、在藥代動(dòng)力學(xué)個(gè)體差異的主要原因27-28。雖然人們發(fā)現(xiàn)糖尿病患者的血小板功能發(fā)生了改變，但尚不清楚，究竟是什么因素使血小板功能發(fā)生改變和影響阿司匹林在糖尿病患者起心臟保護(hù)作用的必需劑量29。血小板激活和聚集除了TXA2途徑外，尚有許多不依賴TXA2的替代途徑（如ADP 、凝血酶、腎上腺素、vWF 等），這使得血小板對(duì)阿司匹林不敏感30。因此，盡管通過多種體內(nèi)、體外方法對(duì)血小板聚集性和TXB2進(jìn)行檢測(cè)顯示，糖尿病患者阿司匹林抵抗的發(fā)生率更高，但單純這些觀察性的證據(jù)尚不足以作為糖尿病患者經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用高劑量阿司匹林的理由31-33。5如何權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)獲益比并確定哪些糖尿病患者需要應(yīng)用阿司匹林進(jìn)行心血管事件

28、的一級(jí)預(yù)防？根據(jù)現(xiàn)有的臨床試驗(yàn)證據(jù)，阿司匹林能使糖尿病患者發(fā)生心血管事件的危險(xiǎn)輕度降低（相對(duì)危險(xiǎn)度降低約10），而心血管事件的絕對(duì)減少取決于基礎(chǔ)的CVD 風(fēng)險(xiǎn)（基礎(chǔ)風(fēng)險(xiǎn)較高者絕對(duì)獲益也更大）。阿司匹林的主要不良反應(yīng)是胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)增高，其發(fā)生率約每年15/千人。在發(fā)生心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)大于每年1的成年人群中，阿司匹林所預(yù)防的心血管事件數(shù)相當(dāng)于或多于其所誘發(fā)的出血事件數(shù)34，當(dāng)然這些事件（心肌梗死、腦中風(fēng)以及胃腸道出血）對(duì)健康的長(zhǎng)期影響不盡相同。我們就是基于這些數(shù)據(jù)和考慮來制定用藥建議的。迄今為止，阿司匹林在糖尿病患者心血管事件的一級(jí)預(yù)防中的作用仍不清楚，相關(guān)的臨床試驗(yàn)結(jié)果也比較含混，但總體上顯示阿

29、司匹林能輕度降低糖尿病患者發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。需要更多的研究來更好地明確阿司匹林對(duì)糖尿病患者的特殊效應(yīng)，包括療效的性別差異。目前，我們作如下推薦：5.1 成人糖尿病患者具備以下情況使用低劑量阿司匹林（75162 mg/d）用于心血管事件的一級(jí)預(yù)防是合理的無血管疾病史，但心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加（10年心血管病風(fēng)險(xiǎn)大于10），同時(shí)無出血風(fēng)險(xiǎn)增高（既往胃腸道出血，或者消化性潰瘍，或者同時(shí)使用其他增加出血風(fēng)險(xiǎn)的藥物如NSAIDS 或者華法林）。心血管病風(fēng)險(xiǎn)增高的成人糖尿病患者包括50歲以上的男性和60歲以上的女性，同時(shí)具備以下一項(xiàng)或者以上的額外的主要危險(xiǎn)因素者：吸煙、高血壓、血脂異常、早發(fā)心血管病家族史

30、和白蛋白尿。(ACCF/AHA Class IIa, Level of Evidence: B (ADA Level of Evidence: C5.2 對(duì)于心血管病風(fēng)險(xiǎn)低的成人糖尿病患者（男性<50歲、女性<60歲并且不合并其它心血管病危險(xiǎn)因素；10年心血管病風(fēng)險(xiǎn)小于5），不應(yīng)該推薦使用阿司匹林預(yù)防心血管疾病，因?yàn)槌鲅斐傻臐撛诘牟涣挤磻?yīng)抵消了可能的獲益。(ACCF/AHA Class III, Level of Evidence: C (ADA Level of Evidence: C5.3 中等心血管病危險(xiǎn)的糖尿病患者可以考慮使用低劑量阿司匹林（75162 mg/d）預(yù)防心血

31、管疾?。贻p病人、1個(gè)或者以上的危險(xiǎn)因素，或者年老病人無危險(xiǎn)因素，或者病人10年心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)在510）。(ACCF/AHA Class IIb, Level of Evidence: C (ADA Level of Evidence: E5.4 心血管風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估這些推薦依賴于準(zhǔn)確的心血管病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，后者是使用阿司匹林決策的一部分。盡管有一些早先的指南指出，糖尿病患者心血管病風(fēng)險(xiǎn)高，但并非所有糖尿病患者心血管病風(fēng)險(xiǎn)都高35。我們所提出的這個(gè)阿司匹林治療指導(dǎo)是以同時(shí)考慮年齡、性別和其他危險(xiǎn)因素，或者以絕對(duì)心血管風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估為基礎(chǔ)。隨著時(shí)間的推移，病人可能獲得另外的危險(xiǎn)因素，因此需要 重新評(píng)估其心血管病

32、的總體風(fēng)險(xiǎn)。 以絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為依據(jù)的治療推薦需要使用風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)工具。 可 用于糖尿病患者的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)工具有好幾個(gè)，例如： UKPDS 風(fēng)險(xiǎn)引擎 http:/www.dtu.ox.ac.uk/riskengine/index.php ARIC 冠心病風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算器 ADA 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具，糖尿病個(gè)體健康決策(PHD評(píng)估 /phd 5.5 并行治療 病人是否有足夠的心血管病風(fēng)險(xiǎn)以根據(jù)前述相關(guān)假設(shè)合理應(yīng)用阿司匹林， 還取決于其它能減 36,37 少心血管病風(fēng)險(xiǎn)的有效措施的應(yīng)用，包括降脂、降壓、戒煙等 。這些治療措施也可降低 心血管病事件風(fēng)險(xiǎn)， 在決定是否使用阿司匹林時(shí)應(yīng)

33、于考慮。 如果之前已經(jīng)采用了其它這些能 有效降低心血管病風(fēng)險(xiǎn)的治療措施，那么，考慮到阿司匹林的副作用，剩余下來的、仍有較 高風(fēng)險(xiǎn)而應(yīng)接受阿司匹林治療的糖尿病患者就不多了。 例如， 一名由于高血壓合并血脂異常 而致 10 年心血管病風(fēng)險(xiǎn)達(dá) 20的患者，服用他汀后其風(fēng)險(xiǎn)可能從 20降至 13， 有效的 控制血壓可能使其風(fēng)險(xiǎn)從 13進(jìn)一步降到 10，這就使得是否應(yīng)使用阿司匹林變得更為復(fù) 雜。 雖然其它這些治療措施所致的心血管病風(fēng)險(xiǎn)降低不會(huì)立刻顯現(xiàn)， 但我們應(yīng)該想到其作用 會(huì)較快出現(xiàn)，并在做出最初的治療決策時(shí)綜合考慮這些治療措施。 6 還應(yīng)做哪些進(jìn)一步的研究？ 正在進(jìn)行的兩項(xiàng)關(guān)于低劑量阿司匹林在糖尿病患者心血管事件預(yù)防中的作用的前瞻性研究 將會(huì)填補(bǔ)這塊亟需信息的空白。糖尿病患