從溶酶體的特性淺談矽肺治療的發(fā)展

1、從溶酶體的特性淺談矽肺治療的研究發(fā)展簡介：溶酶體是一種細(xì)胞器, 最初由Duve C等于1955 年用分級(jí)分離技術(shù)從小鼠肝細(xì)胞分離出來的,這是一種含有多種水解酶,對(duì)蛋白質(zhì)、核酸和多糖等起溶解與消化作用的小體,故名“溶酶體”,溶酶體與人類疾病有著較密切的關(guān)系,如果溶酶體異常,會(huì)引發(fā)很多疾病,如痛風(fēng)、矽肺等。正常人的肺呈暗紅色，邊緣干凈，隨著矽肺病情的發(fā)展，三期矽肺則令人觸目驚心，整個(gè)肺變成了煤炭一樣的黑色，有的肺中間出現(xiàn)空洞，有的肺邊緣出現(xiàn)淺色的厚膜，還有的在黑肺中夾有淺色圓形物體，這表明已經(jīng)出現(xiàn)了肺癌。本文將從溶酶體的一些結(jié)構(gòu)和功能特性上分析矽肺的發(fā)生和治療。關(guān)鍵詞：溶酶體 巨噬細(xì)胞 矽肺 纖維

2、化因子 治療方法一、溶酶體結(jié)構(gòu)和功能溶酶體是由一層單位膜圍成的囊狀小體，內(nèi)含多種水解酶。已經(jīng)證實(shí)，溶酶體內(nèi)含有60多種酶，可分為六大類：蛋白酶、核酸酶、脂酶、磷酸酶、糖苷酶、溶菌酶。這些酶的最適PH是5.0，故均為酸性水解酶，在酸性環(huán)境下可將蛋白質(zhì)、糖類、脂類等物質(zhì)分解。各類細(xì)胞溶酶體所含水解酶也有所不同,如溶菌酶多見于具有防御功能的粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的溶酶體，能催化細(xì)菌細(xì)胞壁的水解,在肝臟或其它組織細(xì)胞的溶酶體中沒有發(fā)現(xiàn)溶菌酶。溶酶體膜的化學(xué)成分主要是脂蛋白,并含有較多的鞘磷脂。大多數(shù)溶酶體里的酶是糖蛋白,但也有例外,如鼠肝細(xì)胞和腎細(xì)胞溶酶體里的酶大部分是脂蛋白。而在肺部細(xì)胞中的溶酶體則含有多

3、種水解酶，其原因在于肺部細(xì)胞參與與外界的氣體交換，而外界氣體在進(jìn)入人體時(shí)會(huì)帶人大量細(xì)菌和粉塵，此時(shí)就需要溶酶體對(duì)這些異物進(jìn)行處理。溶酶體能把眾多水解能力強(qiáng)的酶包含在內(nèi)而不發(fā)生自溶，是因?yàn)槿苊阁w膜上含有高度的、廣泛糖基化的膜整合蛋白，其寡糖鏈伸向溶酶體內(nèi)表面，可保護(hù)膜自身不被水解酶所水解。然而，溶酶體對(duì)于普通細(xì)胞膜具有強(qiáng)水解能力。機(jī)體內(nèi)有一種細(xì)胞叫巨噬細(xì)胞,這種細(xì)胞中因含有大量溶酶體而具有強(qiáng)大的吞噬能力。當(dāng)病原體或異物與巨噬細(xì)胞相遇時(shí),會(huì)導(dǎo)致這類細(xì)胞進(jìn)行趨化移動(dòng),互相接觸并通過吞噬作用將病原體或異物捕捉入細(xì)胞內(nèi)。實(shí)際上,這些被捕捉到細(xì)胞內(nèi)的病原體或異物對(duì)機(jī)體通常具有抗原的特性,初級(jí)溶酶體將與它們

4、融合形成異噬性溶酶體,異噬溶性酶體一般可降解90 %左右的抗原物質(zhì),剩下10 %左右的抗原物質(zhì)則不被降解,但是有可能被加工成一種遠(yuǎn)比病原菌或異物強(qiáng)的免疫原性復(fù)合物,此過程叫抗原加工。加工后的抗原復(fù)合物被轉(zhuǎn)移到巨噬細(xì)胞膜上并被T淋巴細(xì)胞識(shí)別,T淋巴細(xì)胞受此抗原刺激后,會(huì)出現(xiàn)活躍的免疫應(yīng)答現(xiàn)象。機(jī)體能在滿布細(xì)菌和粉塵的空氣中自由呼吸，是因?yàn)楹粑烙姓{(diào)節(jié)吸入氣體的溫、濕度，吸附和過濾空氣的作用，同時(shí)肺部巨噬細(xì)胞也具有一定的抵抗能力。二、矽肺的產(chǎn)生矽肺是由于長期吸入石英粉塵所致的以肺部彌漫性纖維化為主的全身性疾病，是我國目前常見的且危害較為嚴(yán)重的職業(yè)病。肺泡巨噬細(xì)胞吞噬矽塵后，二氧化硅表面的硅烷醇基團(tuán)

5、與肺泡巨噬細(xì)胞內(nèi)的次級(jí)溶酶體膜上脂蛋白手提形成氫鏈，改變了膜的通透性和穩(wěn)定性，使膜裂解，次級(jí)溶酶體中的塵粒和水解酶被釋放進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，損害線粒體的同時(shí)溶解細(xì)胞膜，使細(xì)胞死亡，被釋放的硅顆粒又被其他巨噬細(xì)胞吞噬，這種過程反復(fù)進(jìn)行，導(dǎo)致大量巨噬細(xì)胞死亡，死亡的巨噬細(xì)胞釋放出巨噬細(xì)胞纖維化因子，刺激成纖維化細(xì)胞分泌大量膠原，這些膠原纖維在肺部大量沉積形成纖維化結(jié)節(jié)，使肺的彈性降低，肺功能受損。三、矽肺治療研究的發(fā)展我國從20世紀(jì)70年代開始，臨床上已普遍應(yīng)用了克矽平、漢防己甲素、羥基磷酸喹哌(同類藥物為磷酸喹哌簡稱抗矽14)和檸檬酸鋁等藥物，“八五”和“九五”期間又進(jìn)行了聯(lián)合用藥的方案研究，以期達(dá)到減

6、少原藥用量，降低毒副作用，提高療效的目的。同時(shí)，臨床上也使用手術(shù)方法來治療矽肺。50年代對(duì)癥治療，包括定期療養(yǎng)、呼吸體操、服用酸牛奶、維生素等。當(dāng)時(shí)對(duì)矽肺病認(rèn)識(shí)不足，經(jīng)驗(yàn)不夠，剛起步，不能從根本上認(rèn)識(shí)矽肺的病因。60年代，國外學(xué)者報(bào)告，聚乙烯吡啶氮氧化物(PVN0)對(duì)石英粉塵致吞噬細(xì)胞毒性有阻滯作用。我國學(xué)者實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示PVN0不僅在試管中能阻滯石英對(duì)巨噬細(xì)胞的毒性作用，并且在活體即大鼠矽肺的治療中也有明顯的抑制纖維化進(jìn)展的作用。已應(yīng)用于臨床并取得一定療效的藥物如克矽平（PVNO）、檸檬酸鋁等有保護(hù)肺泡巨噬細(xì)胞，抑制肺纖維化的作用。但是克矽平在臨床應(yīng)用多年仍有不同意見。李宏等學(xué)者認(rèn)為：“克矽平

7、是 一種保護(hù)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的聚合物，在美國認(rèn)為不能用于人類?！秉S曉軍等學(xué)者認(rèn)為，根據(jù)氧化應(yīng)激在肺損傷發(fā)病機(jī)制中的重要作用，從理論上講補(bǔ)充外源性抗氧化劑或抗氧化酶。重建機(jī)體內(nèi)氧化與抗氧化平衡，可以起到治療肺損傷的作用。目前已有大量的研究證實(shí)抗氧化劑包括N-乙酰半胱氨酸、安溴索、維生素類和硒元素等在肺損傷中有保護(hù)的作用。70年代眾多學(xué)者開始了對(duì)喹哌類及漢防乙甲素的研究,我國學(xué)者在研究抗瘧新藥時(shí)發(fā)現(xiàn)多種抗瘧藥對(duì)結(jié)締組織或纖維細(xì)胞的發(fā)育有抑制作用，進(jìn)而對(duì)膠原纖維的形成有抑制作用。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證明，喹哌和羥基喹哌都具有抑制巨噬細(xì)胞的作用，這兩種藥作為免疫抑制劑，可阻止成纖細(xì)胞合成膠原纖維，可用于矽肺的治療。藥物

8、治療見效慢，對(duì)于嚴(yán)重的患者來說，治療應(yīng)刻不容緩，所以專家們開始尋求手術(shù)途徑來治療矽肺。支氣管肺泡灌洗術(shù)(BAL) 可以清除肺泡腔和支氣管樹內(nèi)的粉塵、塵細(xì)胞及細(xì)胞碎片和致纖維化因子，可起到去除病因，改善呼吸功能，緩解癥狀的功效。1982年Mason對(duì)1例塵肺患者進(jìn)行了灌洗治療，治療后病人癥狀即得到改善，但肺功能未見明顯好轉(zhuǎn)。國內(nèi)于1986年開始開展這方面的工作，談光新等人對(duì)54例矽肺和其它塵肺進(jìn)行了大容量灌洗后，病人通氣功能改善，癥狀得到緩解。實(shí)驗(yàn)研究證明，矽肺病人進(jìn)行BAL，對(duì)減輕病人肺部損傷和延緩矽肺病變的發(fā)生、發(fā)展都可起到積極作用。目前最常見的手術(shù)治療方法是全肺灌洗。病人全麻下插入雙腔管。

9、單肺分期或雙肺同期灌入大容量生理鹽水或含O.01克矽平的生理鹽水，根據(jù)病人肺容量，每次灌入量為l00O2000mL，沖洗單側(cè)或雙側(cè)矽肺。全肺灌洗可以清除支氣管樹內(nèi)和肺泡腔內(nèi)的矽塵、塵細(xì)胞及細(xì)胞碎片和致纖維化因子，起到祛除病因、延緩矽肺的發(fā)生、發(fā)展，尤以矽肺早期或矽肺急性期病變以炎癥損害為主尚未形成纖維化時(shí)效果明顯，并可改善呼吸功能，起到緩解癥狀的功效；0.04克矽平的生理鹽水灌洗，具有直接保護(hù)肺泡巨噬細(xì)胞，防止塵毒的藥理作用。但是手術(shù)治療具有侵入性，在手術(shù)前需做詳細(xì)的手術(shù)評(píng)估。同時(shí)，調(diào)查顯示，多數(shù)矽肺患者營養(yǎng)狀況差、營養(yǎng)不良使呼吸肌蛋白分解和肌纖維結(jié)構(gòu)改變，更易發(fā)生呼吸肌疲勞，加重矽肺患者的呼

10、吸困難，同時(shí)也會(huì)影響機(jī)體免疫防御機(jī)制和抗氧化防御系統(tǒng)。因此對(duì)矽肺病人應(yīng)及時(shí)補(bǔ)充營養(yǎng)，其中包括靜脈和胃腸道給養(yǎng)。綜上所述，矽肺發(fā)病機(jī)理復(fù)雜、環(huán)節(jié)眾多治療矽肺的藥物機(jī)理不盡相同且乏特效，矽肺的治療多采取綜合性措施。隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)的發(fā)展。對(duì)矽肺發(fā)病機(jī)制的研究及矽肺的預(yù)防及治療研究工作也取得了一定的進(jìn)展但在其發(fā)病機(jī)制、早期診斷和有效防治方面仍有不少問題亟待解決，有待于進(jìn)一步研究探索。參考文獻(xiàn)：1 沈國安,張釗,汝玲。我國塵肺病防治領(lǐng)域的現(xiàn)狀與進(jìn)展 ， 職業(yè)衛(wèi)生與病傷 , 1998年 13卷 第03期2 Morrison C,Davey G.Assessment of respiratory functi

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