粉末直接壓片工藝的應(yīng)用與推廣

1、作者簡(jiǎn)介:鄒華(1976-,女,湖南永州人,助理工程師.第8卷第1期2008年2月泰州職業(yè)技術(shù)學(xué)院學(xué)報(bào)Journal of Taizhou Polytechnical Institute Vol.8No.1Feb.2008摘要:與傳統(tǒng)的片劑生產(chǎn)工藝濕法制粒相比,粉末直接壓片工藝有著工藝簡(jiǎn)單,不經(jīng)過制顆粒(濕顆?；蚋深w粒,節(jié)能省時(shí),生產(chǎn)成本低,產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定,工業(yè)自動(dòng)化程度高等優(yōu)點(diǎn),正越來越多地被各國(guó)的制藥企業(yè)所采用。粉末直接壓片工藝的推廣與應(yīng)用,是加速我國(guó)現(xiàn)代片劑制備技術(shù)發(fā)展的重要途徑之一。關(guān)鍵詞:粉末直接壓片;工藝;應(yīng)用中圖分類號(hào):R944.4文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A 文章編號(hào):1671-0142(20

2、0801-0060-04粉末直接壓片是指將藥物的粉末與適宜的輔料分別過篩并混合后,不經(jīng)過制顆粒(濕法制?；蚋煞ㄖ屏６苯訅褐瞥善墓に?。粉末直接壓片與其他片劑生產(chǎn)工藝相比,具有較明顯的優(yōu)勢(shì),如工藝簡(jiǎn)單、節(jié)能省時(shí)、生產(chǎn)成本低、產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定等特點(diǎn)1。目前國(guó)內(nèi)片劑產(chǎn)品的生產(chǎn)仍然是以濕法制粒的工藝為主,粉末直接壓片工藝的使用率尚不足20%,但國(guó)外一些先進(jìn)發(fā)達(dá)的國(guó)家則達(dá)到40%。濕法制粒壓片較粉末直接壓片不僅工藝復(fù)雜、流程長(zhǎng)、原輔料損耗大、生產(chǎn)效率偏低等,而且不能確保濕熱條件下不穩(wěn)定產(chǎn)品的質(zhì)量。因此大力推廣和應(yīng)用粉末直接壓片工藝是加速我國(guó)現(xiàn)代片劑制備技術(shù)發(fā)展的重要途徑之一。現(xiàn)就粉末直接壓片其優(yōu)勢(shì)和應(yīng)用時(shí)

3、的注意問題及潛在的不足論述如下。1應(yīng)用粉末直接壓片工藝的優(yōu)勢(shì)(1顯著降低生產(chǎn)成本目前,片劑的制備工藝主要有濕法制粒壓片、干法制粒壓片、粉末直接壓片和凍干法制片等幾種。粉末直接壓片是將藥物的粉末與適宜的輔料分別過篩并混合后直接壓制成片。由于其制作過程不必制粒、干燥,所以節(jié)能省時(shí),同時(shí)減少了藥物在加工過程中質(zhì)量不穩(wěn)定性因素,有利于提高工業(yè)自動(dòng)化程度等,因此正越來越多地被各國(guó)的醫(yī)藥企業(yè)所采用。在傳統(tǒng)的濕法制粒中,要考慮黏合劑加入量、顆粒干燥時(shí)間、醇制粒過篩時(shí)間等因素,生產(chǎn)需要的機(jī)器設(shè)備多、空間大,且由于有些因素需要依賴經(jīng)驗(yàn)判斷,因此可能造成產(chǎn)品質(zhì)量不穩(wěn)定,批次間差異大等。而直接壓片工藝最顯著的優(yōu)勢(shì)是

4、其降低了設(shè)備和運(yùn)作的成本:減少了相應(yīng)的設(shè)備廠房投資以及檢驗(yàn)成本和勞動(dòng)強(qiáng)度,節(jié)約時(shí)間和能源,且不因工人的經(jīng)驗(yàn)決定產(chǎn)品的質(zhì)量,使最終產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定,批次間差異小,可操作性強(qiáng),連續(xù)生產(chǎn)有保證,尤其適合GMP 要求的生產(chǎn)管理。以阿司匹林片為例,采用濕法制粒與全粉末直接壓片,分別對(duì)生產(chǎn)成本、能耗、人工及車間生產(chǎn)使用進(jìn)行了比較,見表1(100萬片為單位。結(jié)論:分析表1,比較圖1、2、3,可見阿司匹林片采用粉末直接壓片工藝不僅降低了設(shè)備和運(yùn)作的成本,節(jié)約時(shí)間和能源,同時(shí)也減少了車間空間的使用。(2大大提高產(chǎn)品的崩解性和溶出度采用粉末直接壓片工藝生產(chǎn)的片劑一般都具有良好的崩解性能和優(yōu)異的分散均勻度,因此,目前該

5、技術(shù)在一些速釋、速崩片中應(yīng)用較為廣泛,國(guó)內(nèi)口崩片的生產(chǎn)已逐漸采用粉末直接壓片工藝。片劑的崩解主要依靠片劑中的崩解劑通過毛細(xì)管作用或膨脹作用促使片劑崩解。采用粉末直接壓粉末直接壓片工藝的應(yīng)用與推廣鄒華(格林菲爾德(江蘇藥業(yè)有限公司,江蘇泰州225300第1期鄒華:粉末直接壓片工藝的應(yīng)用與推廣表1比較項(xiàng)目表片工藝制備的片劑,其崩解劑不同于濕法制粒中的崩解劑,不會(huì)由于前期接觸水分而降低崩解性能,從而保證了良好的崩解特性。另外,由于沒有進(jìn)行制粒壓片,片劑崩解后不會(huì)形成大團(tuán)狀顆粒,而是形成比表面積相對(duì)較大的細(xì)粉,可以較好地分布在體內(nèi),有助于藥物的釋放、吸收。有研究表明,該技術(shù)可以使藥片在不到30秒內(nèi)崩解

6、完全,目前已有許多分散片的制備采用了粉末直接壓片工藝。粉末直接壓片技術(shù)還有助于提高溶解度小的藥物的溶出度。由于溶解度小的藥物受其比表面積和藥物成品表面性質(zhì)的影響較大,通過藥劑學(xué)方法,選用親水性輔料,經(jīng)直接壓片后,藥品崩解后藥物直接從粉末中釋放出來,分散度增大,溶出加快,相對(duì)生物利用度提高。采用粉末直接壓片工藝,選用親水性好的輔料(例如乳糖作為填充劑,從而在保證片劑迅速崩解的前提下,藥物連同乳糖粉末在水中分散均勻,繼而乳糖溶解并在藥物表面借助范德華力和水形成氫鍵,從而降低藥物的疏水性,有助于提高藥物的溶出度。例如,吡羅昔康片(20mg 分別采用濕法制粒與粉末直接壓片生產(chǎn),質(zhì)量檢測(cè)結(jié)果比較,見表2

7、:結(jié)論:吡羅昔康片(20mg 采用粉末直接壓片生產(chǎn),不僅含量檢出有所提高,壓制出的片子光潔,硬度、脆碎度較好,溶出度大大提高。(3工藝適應(yīng)性強(qiáng)與濕法制粒相比,粉末直接壓片技術(shù)的優(yōu)勢(shì)還在于它避免了加熱和水分的影響。在實(shí)際生產(chǎn)中,會(huì)遇到某些化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定的藥物,如易水解的酯類、酰胺類藥物,易氧化的酚羥基類藥物、維生素C 、維生素E 等;在濕法制粒中,很多遇熱、遇光不穩(wěn)定的藥物在生產(chǎn)過程中會(huì)發(fā)生水解反應(yīng),或在顆粒干燥過程中受熱破壞2。這些藥物若采用常規(guī)濕法制粒,在生產(chǎn)過程中,藥物與黏合劑中的溶劑接觸,并經(jīng)高溫干燥,會(huì)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有影響。而采用粉末直接壓片工藝,無需制粒、干燥,從而可有效地保護(hù)主藥的穩(wěn)定

8、性,避免其因?yàn)闈穹ㄖ屏Ｔ斐傻母鞣N不穩(wěn)定因素,所制得的片劑片面光滑,無裂片和粘沖,片重差異小,崩解時(shí)限短,經(jīng)加速實(shí)驗(yàn)、留樣觀察,片劑各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)均穩(wěn)定,從而保證產(chǎn)品的質(zhì)量。(4“組合加工”改善輔料性質(zhì)更有利于直接壓片工藝的實(shí)施表2質(zhì)量檢測(cè)結(jié)果比較工藝濕法制粒后壓片粉末直接壓片工藝處方原輔包材直接成本能耗人工合計(jì)主要設(shè)備使用車間面積生產(chǎn)周期阿司匹林500kg ;干淀粉10kg ;羧甲基淀粉鈉10kg ;酒石酸4kg ;15%淀粉漿約110kg ;羧甲基淀粉鈉15kg ;滑石粉5.6kg18500元12000元2000元32500元萬能粉碎機(jī)、濕法制粒機(jī)、沸騰干燥機(jī)、總混機(jī)、壓片機(jī)、鋁塑包裝機(jī)500

9、m 25天阿司匹林500kg ;預(yù)膠化淀粉20kg ;微晶纖維素10kg ;滑石粉2.5kg 19800元6000元1200元27000元總混機(jī)、壓片機(jī)、鋁塑包裝機(jī)250m 23天濕法制粒數(shù)據(jù)結(jié)果評(píng)價(jià)結(jié)果評(píng)價(jià)97.6%平均為47.6%+4.6%;-3.8%減失0.8%45N 符合規(guī)定不符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定數(shù)據(jù)98.8%平均為86.5%+2.2%;-3.0%減失0.2%90N粉末直接壓片含量溶出度(40min 片重差異脆碎度硬度工藝項(xiàng)目61直接壓片不同于濕法制粒壓片的一個(gè)很大差別在于其要求用于壓片的物料是粉末狀的細(xì)粉,物料可壓性和流動(dòng)性的好壞,

10、將決定最終產(chǎn)品的質(zhì)量。由于大多數(shù)藥物粉末的流動(dòng)性和可壓性都不能滿足直接壓片的要求,所以選用性能優(yōu)越的輔料來增加藥物的流動(dòng)性等就是一個(gè)最直接有效的方法。在直接壓片中對(duì)輔料的正確選擇比濕法制粒更為嚴(yán)格。但是,目前,還沒有一種傳統(tǒng)的輔料兼具直接壓片所要求的良好的流動(dòng)性和優(yōu)異的壓縮性、黏合性,高度的附著性,以及對(duì)潤(rùn)滑劑的低敏感度。常規(guī)的淀粉、糊精、糖粉的流動(dòng)性和可壓性都相對(duì)較差。所以,開發(fā)適用于粉末直接壓片技術(shù)的輔料是一個(gè)新課題。為滿足上述要求的輔料,目前可通過“組合加工”的方法得到。由一種易碎的一水乳糖和一種可塑物質(zhì)(粉末纖維素、微晶纖維素、淀粉兩種成分組成的復(fù)合物,如噴霧干燥乳糖(Flowlac-

11、100、改良乳糖(Tablettose 系列、噴霧干燥乳糖-纖維素預(yù)混物(Cellactose,只需要簡(jiǎn)單的物理混合,并結(jié)合主藥的性質(zhì),進(jìn)行適當(dāng)?shù)奶幏秸{(diào)整,就可滿足可壓性和流動(dòng)性(可加入助流劑的要求,使粉末直接壓片變得更為簡(jiǎn)便。使用這種“組合加工”的產(chǎn)物與分別單獨(dú)使用上述兩種成分的簡(jiǎn)單混合物相比,更能提高片劑的硬度3。2應(yīng)用粉末直接壓片工藝應(yīng)注意的問題:(1配方中輔料的選用選用的輔料與藥物的性質(zhì)要相近,在進(jìn)行粉末直接壓片時(shí),藥物與輔料的堆密度、粒度及粒度分布等物理性質(zhì)要相近,以利于混合均勻,尤其是規(guī)格較小、需測(cè)定含量均勻度的藥物,必須慎重選擇各種輔料。噴霧干燥的單水乳糖是為直接壓片加工而成的,

12、至今廣泛使用。(2不溶性潤(rùn)滑劑的加入方法用于粉末直接壓片的不溶性潤(rùn)滑劑一定要最后加入,即先將原料與其它輔料混合均勻后,再加入不溶性潤(rùn)滑劑,并且要控制好混合時(shí)間,否則會(huì)嚴(yán)重影響崩解或溶出性能。另外,以預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素等為輔料時(shí),硬脂酸鎂的用量如果較多或混合時(shí)間較長(zhǎng),片劑會(huì)產(chǎn)生軟化現(xiàn)象,所以一般用量應(yīng)在0.75%以下,而且要對(duì)混合時(shí)間、轉(zhuǎn)速及強(qiáng)度進(jìn)行調(diào)整。(3對(duì)混合物料的均勻性必須進(jìn)行驗(yàn)證全粉末直接壓片工藝過程中原輔料的混合必須均勻一致,以確保成品片含量的均勻性。由于原輔料都是粉末,要混合均勻有一定的難度,因此對(duì)不同配方的物料應(yīng)分別就怎么混合和混合時(shí)間進(jìn)行驗(yàn)證。與常規(guī)濕法制粒的生產(chǎn)工藝一樣,

13、粉末直接壓片的原輔料混合后要進(jìn)行含量測(cè)定,以確保中間體質(zhì)量監(jiān)控和成品的質(zhì)量符合規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)。(4小試后須進(jìn)行充分的放大試驗(yàn)一般情況下,用粉末直接壓片工藝壓制的不合格片不宜返工。因?yàn)榉倒ろ殞⑵瑒┲匦路鬯?粉碎后物料的可壓性會(huì)顯著改變,可能不適于再進(jìn)行直接壓片。所以,從小試至投入生產(chǎn),必須進(jìn)行中試,并經(jīng)過充分的驗(yàn)證,中試應(yīng)采用與以后大生產(chǎn)相同類型的設(shè)備,以使確定的參數(shù)對(duì)大生產(chǎn)有指導(dǎo)作用。(5微晶纖維素的使用片劑硬度和脆碎度不合格時(shí),可以加入微晶纖維素,其用量可高達(dá)65%;還可以采用先壓成大片,然后破碎成顆粒,再行壓片的方法,可得到滿意的結(jié)果4。(6及時(shí)處理壓片中的異常情況在壓片過程中,應(yīng)按標(biāo)準(zhǔn)操作程序

14、及時(shí)取樣,觀察片劑的外觀及測(cè)定片重差異、硬度、脆碎度、崩解時(shí)間、片厚等質(zhì)量指標(biāo),并觀察設(shè)備運(yùn)行情況,出現(xiàn)異常情況應(yīng)及時(shí)采取應(yīng)急措施,詳細(xì)記錄異?，F(xiàn)象和處理結(jié)果,進(jìn)行分析,以確保產(chǎn)品質(zhì)量。(7調(diào)整設(shè)備目前,直接壓片設(shè)備正在不斷更新和完善。企業(yè)通過改進(jìn)飼粉裝置、除塵裝置,完善預(yù)壓機(jī)構(gòu),有助于保證整個(gè)直接壓片過程的順利進(jìn)行。1改善飼料裝置,細(xì)粉末的流動(dòng)性總是不及顆粒好,為防止粉末在壓片的飼料器中形成空洞或流動(dòng)時(shí)快時(shí)慢,常在飼料器上加裝振蕩裝置,或加其他適宜的強(qiáng)制飼料裝置;2增加預(yù)壓機(jī)構(gòu),即改為二次壓縮,第一步先初步壓縮,第二步最終壓制成片。因?yàn)樵黾恿藟嚎s時(shí)間,第1期泰州職業(yè)技術(shù)學(xué)院學(xué)報(bào)62第1期鄒華

15、:粉末直接壓片工藝的應(yīng)用與推廣63可克服可壓性不好的困難,并有利于排出粉末中的空氣,減少裂片現(xiàn)象,增加片劑的硬度;3完善除塵機(jī)構(gòu),粉末直接壓片時(shí),產(chǎn)生的粉塵較多,所以應(yīng)安裝好除塵機(jī)構(gòu)4。3粉末直接壓片工藝潛在的不足(1直接壓片輔料的功能性要求較高,故選擇面較窄;(2片劑著色不易均勻;(3不利于返工。綜上所述,隨著我國(guó)醫(yī)藥科學(xué)技術(shù)的發(fā)展和人民生活水平的逐步提高,國(guó)外新型藥用輔料的引入,國(guó)內(nèi)藥用輔料新品種的不斷開發(fā)、上市,以及壓片設(shè)備的不斷更新、改進(jìn)、完善,粉末直接壓片工藝在國(guó)內(nèi)的應(yīng)用必將逐漸增加。參考文獻(xiàn):1繆立德,等.藥劑學(xué)(第二版M.北京:中國(guó)醫(yī)藥科技出版社,2001.2國(guó)家藥典委員會(huì).中國(guó)

16、藥典M.北京:化學(xué)工業(yè)出版社,2005.3候惠民,等.藥用輔料應(yīng)用技術(shù)(第二版M.北京:中國(guó)醫(yī)藥科技出版社,2001.4朱盛山.藥物制劑工程M.北京:化學(xué)工業(yè)出版社、教材出版中心,2002.Extension and Application of Direct Compression TechnologyZOU Hua(Greenfield Pharmaceutical(JiangsuCo.,Ltd,Taizhou Jiangsu225300,ChinaAbstract:Compared with wet granulation in traditional tablets productio

17、n process,direct compression without granulation has many advantages such as simple process,energy and time economization,lower cost,stable quality,high automation,and so on, which is accordingly adopted by pharmacy enterprises in the world more and more.Extension and application of direct compressi

18、on technology is one of the important approaches of accelerating the development of modern tablets preparing technique for our nation.Key words:direct compression;technology;application(責(zé)任編輯施翔(上接第54頁(yè)First Aid and Treatment of40Cases of Organophosphorus Pesticide PoisoningCHEN Wei-ping(Zhongxin hospital of Jingjiang City Jiangsu Province,Taizhou Jiangsu225300,ChinaAbstract:Obj