上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控及藥物開發(fā)

1、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控及藥物開發(fā)徐思云,李 靜,耿美玉(中國海洋大學(xué)醫(yī)藥學(xué)院,山東青島 266003收稿日期:2008-04-11,修回日期:2008-05-28基金項(xiàng)目:國家高技術(shù)研究發(fā)展計(jì)劃(863計(jì)劃資助項(xiàng)目(No2007AA09Z405作者簡(jiǎn)介:徐思云(1982-,女,碩士生,研究方向:分子藥理學(xué)、腫瘤學(xué);耿美玉(1963-,女,教授,博士生導(dǎo)師,通訊作者,Te:l 0532 *,Fax :0532 *,E m ai:l geng m y m ai.l ouc .edu .cn中國圖書分類號(hào):R 05;R 329 2;R 329 25;R 73 37文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A 文章編號(hào):100

2、1-1978(200809-1131-04摘要:上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epitheli a l m esenchy m a l transition ,E M T 是胚胎形成過程中的關(guān)鍵步驟,研究表明其在原發(fā)性腫瘤轉(zhuǎn)移過程中同樣發(fā)揮了重要作用。參與E M T 的信號(hào)通路包括W nt/ caten i n 、N otch 、H edg ehog 、TGF 和生長(zhǎng)因子受體等,針對(duì)相應(yīng)信號(hào)通路的藥物成為有效的惡性腫瘤治療手段。關(guān)鍵詞:上皮細(xì)胞;間充質(zhì)細(xì)胞;上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化;信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo);腫瘤轉(zhuǎn)移上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epitheli a l m esenchy m a l trans ition ,E M T 是指上皮細(xì)胞

3、在形態(tài)學(xué)上發(fā)生間充質(zhì)細(xì)胞表型的轉(zhuǎn)變,并獲得轉(zhuǎn)移能力的過程,在胚胎發(fā)育早期較為多見。近年來的研究表明,E M T 的異常與腫瘤的發(fā)生發(fā)展有著密切的聯(lián)系。在E M T 過程中起關(guān)鍵作用的基因通常在原發(fā)性腫瘤的侵襲前端表達(dá),是原發(fā)性腫瘤穿越基底膜進(jìn)入臨近宿主組織的必要條件。發(fā)生E M T 的上皮細(xì)胞經(jīng)歷了短暫的結(jié)構(gòu)改變,同時(shí)細(xì)胞表型發(fā)生改變,其中E 鈣粘素的缺失是E M T 的典型特征。E 鈣粘素是維持上皮表型的重要分子,E 鈣粘素丟失的細(xì)胞粘附能力減弱,侵襲性增加,且E 鈣粘素的表達(dá)水平通常與腫瘤的分期呈負(fù)相關(guān)。大量的研究結(jié)果顯示,眾多的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑參與了E M T 過程。本文主要綜述了參與

4、E M T 過程的典型信號(hào)通路及與之相關(guān)的藥物開發(fā)13。1 W n t / caten i n 信號(hào)通路W nt / caten i n 信號(hào)通路不僅在胚胎發(fā)育中發(fā)揮了一定的作用,而且與許多人類腫瘤的發(fā)生發(fā)展也有密切聯(lián)系。例如在乳腺癌、大腸癌、肺癌、前列腺癌、黑色素瘤中均發(fā)現(xiàn)W nt 的過量表達(dá)。當(dāng)W nt 與其受體卷曲蛋白(frizzled ,F rz結(jié)合后,F rz 作用于胞質(zhì)內(nèi)的蓬亂蛋白(D isheve lled ,D sh 或D v l,該蛋白能夠抑制G S K 3 的活性,阻斷 caten i n 的降解途徑,使 ca ten i n 在細(xì)胞質(zhì)中蓄積,并進(jìn)入細(xì)胞核,與T 細(xì)胞因子(

5、T ce ll facto r/l ympho i d enhancer factor ,TCF /LEF 相互作用,激活下游靶基因(如c myc ,cyc li n D 1,W ISP 等的轉(zhuǎn)錄。其中c myc 能夠誘導(dǎo)哺乳動(dòng)物上皮細(xì)胞形態(tài)變化,增強(qiáng)細(xì)胞的非錨定生長(zhǎng)能力;而W ISP 與結(jié)腸癌的發(fā)生具有一定的聯(lián)系。因此,這些基因的活化能夠促進(jìn)E M T 的發(fā)生,啟動(dòng)腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移程序。另有研究表明,G SK 3 的活性受到抑制時(shí),其對(duì)轉(zhuǎn)錄因子Sna il 的磷酸化作用減弱,導(dǎo)致Sna il 的降解途徑被阻斷,在細(xì)胞核內(nèi)的蓄積增加。Snail 是E M T 過程中的重要轉(zhuǎn)錄因子,屬于鋅指結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)

6、錄因子Sna il 家族的一員,又被稱為Sna il 1,最初被發(fā)現(xiàn)于黑腹果蠅中。Sna il 除促進(jìn)胚胎發(fā)育過程中原腸胚和中胚層的形成外,還具有其它廣泛的生物學(xué)功能,如調(diào)節(jié)細(xì)胞分化、運(yùn)動(dòng)和凋亡等。Sna il 與輔抑制子蛋白m S i n3A 、組蛋白去乙?；窰DAC 形成復(fù)合體后,進(jìn)而與E 鈣粘素的E box 結(jié)合,導(dǎo)致E 鈣粘素啟動(dòng)子組蛋白H3/H 4乙酰化水平降低和組蛋白H3甲基化水平的升高,使染色體形成緊密構(gòu)象,從而下調(diào)E 鈣粘素的表達(dá),并破壞細(xì)胞膜上的E 鈣粘素/ caten i n 復(fù)合物。這將大大增加胞質(zhì)內(nèi) catenin 的表達(dá)水平,進(jìn)而增強(qiáng)TCF /LEF 的轉(zhuǎn)錄,導(dǎo)致E

7、MT 的發(fā)生和腫瘤轉(zhuǎn)移4,5。研究顯示,W nt 與其它信號(hào)通路相互整合,促進(jìn)E M T 的發(fā)生發(fā)展過程。RTK /R as/MA PK 通路中的M A PK 和P I3K /ILK /PKB 通路中的PK B ,均具有抑制G S K 3 活性的功能,因此這兩條通路能夠與W nt/ catenin 信號(hào)通路共同作用于GSK 3 ,上調(diào)Snail 的水平,進(jìn)而降低E 鈣粘素的表達(dá),促進(jìn)E M T 的發(fā)生和腫瘤轉(zhuǎn)移58。W nt 信號(hào)還能夠激活W nt Ca 2+、W nt J NK 等非正規(guī)通路及其他通路,其中W nt /Ca 2+信號(hào)通路通過鈣依賴性激酶、鈣調(diào)蛋白和轉(zhuǎn)錄因子NF AT 發(fā)揮作用

8、;W nt/J NK 信號(hào)通路通過D s h 激活J NK,并遷移入核,調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子c jun 、ATF2、E l k1、DPC4、P 53等的活性而起作用。這些非正規(guī)通路的活化,在E M T 和腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移過程中起了重要作用610。2 N otch 信號(hào)通路N otch 最初是在果蠅神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的研究中發(fā)現(xiàn)的,近年來的研究表明,N o tch 信號(hào)通路在腫瘤發(fā)生發(fā)展中同樣發(fā)揮了重要的作用。N o tch 信號(hào)通路主要由N otch 、N o tch 配體和CSL (一類DNA 結(jié)合蛋白等組成。N otch 配體Jagged1活化后,與相鄰細(xì)胞的N otch 結(jié)合,N o tch 被蛋白酶體切

9、割,釋放出具有核定位信號(hào)的胞質(zhì)區(qū)I CN (i ntracell ular do m a i n of N otch,I CN 進(jìn)入細(xì)胞核與CLS 結(jié)合,調(diào)控基因表達(dá)。人類許多腫瘤(如宮頸癌、頭頸腫瘤、子宮內(nèi)膜癌、腎癌、乳腺癌、黑色素瘤等均發(fā)現(xiàn)N otch l 受體的異常表達(dá)。研究結(jié)果顯示在大多數(shù)腫瘤細(xì)胞中,N o tch 具有促癌作用。最近1131 中國藥理學(xué)通報(bào) Chinese Pharmaco logical Bulleti n 2008Sep ;24(9:11314的研究表明,單獨(dú)的N otch通路不足以作為有效的癌基因,因此,N otch信號(hào)通路必須同其它致癌通路協(xié)同作用才能導(dǎo)致細(xì)胞

10、轉(zhuǎn)化,誘導(dǎo)E M T過程。例如對(duì)RTK R as通路、TGF 通路和N o tch通路的研究表明,R as和TG F 通路中的R S m ad能夠活化N otch配體,進(jìn)而釋放出ICN,與CL S結(jié)合后,誘導(dǎo)Snail或轉(zhuǎn)錄因子H eyl1與E 鈣粘素的E box結(jié)合,降低E 鈣粘素的表達(dá),啟動(dòng)E M T程序1,1113。3 H edgehog信號(hào)通路H edgehog通路不僅在胚胎正常發(fā)育中起重要作用,而且該通路的異常還可引發(fā)腫瘤。H edgehog通路中某一部分發(fā)生突變,可能引起致命的后果或發(fā)生癌變。H edgehog是一種共價(jià)結(jié)合膽固醇的分泌性蛋白,其在動(dòng)物發(fā)育中起重要作用。脊椎動(dòng)物有3

11、種hedgehog基因,分別為D esert hedgehog(D hh,Indian hedgehog(Ihh,Sonic hedge hog(S Hh。H edgehog信號(hào)向胞內(nèi)的傳遞是由跨膜蛋白Pa tched(P tc和S m oothened(S m o介導(dǎo)的。其中P tc能夠結(jié)合H edgehog。在無H edgehog時(shí),P tc抑制Smo。H edgehog信號(hào)通路的轉(zhuǎn)錄因子在哺乳動(dòng)物中為G l,i脊椎動(dòng)物存在3種G li轉(zhuǎn)錄因子(G li1、G li2、G li3,他們的結(jié)構(gòu)與功能有所不同,這3種G li蛋白均含有高度保守的DNA 結(jié)合區(qū),后者構(gòu)成鋅指結(jié)構(gòu)域。在沒有H ed

12、gehog信號(hào)時(shí),G li 被水解為75ku的片段,進(jìn)入細(xì)胞核,抑制H edg ehog信號(hào)相應(yīng)基因。當(dāng)H edgehog與P tc結(jié)合時(shí),G li的降解被抑制,從復(fù)合體中釋放出來,全長(zhǎng)的G li進(jìn)入細(xì)胞核中,啟動(dòng)相關(guān)基因表達(dá)14。H edgehog與RTK、W n t/ cateni n信號(hào)整合后,G li1過度表達(dá),進(jìn)而促進(jìn)Sna il的表達(dá)上調(diào),使上皮組織向間質(zhì)轉(zhuǎn)化,促進(jìn)E M T的發(fā)生,導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞侵襲性和轉(zhuǎn)移性增高。另外,G li1還能夠通過上調(diào)RTK的方式誘導(dǎo)自分泌生長(zhǎng)因子,自分泌因子包括TGF 、EG F、FGF s和IGF1/2等諸多成員,它們?cè)贓 MT中發(fā)揮了相當(dāng)重要的作用,

13、能夠有效地抑制凋亡和促進(jìn)侵襲。研究表明,H edgehog通路的高度活化與前列腺癌細(xì)胞株的轉(zhuǎn)移有關(guān)15。4 TGF 信號(hào)通路TGF 不僅能夠調(diào)控胚胎發(fā)育過程中的E M T,而且可以誘導(dǎo)腫瘤發(fā)展中E M T的發(fā)生。TGF 具有調(diào)控上皮細(xì)胞的可塑性的功能,并作用于鋅指結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)錄因子Snail、S l ug、SIP1,這些轉(zhuǎn)錄因子均在E M T過程中發(fā)揮了重要作用16。Sna il已在前文做以介紹,不再贅述。Slug又被稱為Sna il2。小鼠的Snail和Sl ug在N 端和C 端有很高的同源性,而在中間的P S富集區(qū)存在較為明顯的差異。S l ug能夠與E 鈣粘素啟動(dòng)子區(qū)E box結(jié)合,下調(diào)E 鈣

14、粘素的表達(dá),促進(jìn)EMT的發(fā)生17,18。S IP1/ZEB2屬于 EF 1家族成員,該家族成員具有一個(gè)同源結(jié)構(gòu)域,位于該結(jié)構(gòu)域兩端的N 端和C 端的鋅指族高度保守,這兩個(gè)鋅指族能夠各自與基因啟動(dòng)子區(qū)的CACCT(G序列結(jié)合,而E 鈣粘素和多種連接相關(guān)蛋白的基因啟動(dòng)子中含有該序列,因此,SIP對(duì)這些蛋白具有重要的調(diào)控作用。除抑制E 鈣粘素外,SIP1還能夠調(diào)節(jié)緊密連接、橋粒和縫隙連接中關(guān)鍵蛋白的編碼基因,例如影響PK P2、 ca ten i n、p120ctn等的表達(dá)。研究表明,SIP1在一些乳腺癌細(xì)胞株和胃腸腫瘤細(xì)胞中表達(dá)。除作用于SIP1,引起緊密連接的改變外,TG F 受體還可通過其它途

15、徑改變緊密連接結(jié)構(gòu)。TGF R I位于極性上皮細(xì)胞的緊密連接處,與緊密連接蛋白o(hù)cclud i n和極性蛋白Pa r6相互作用。當(dāng)TGF 通路活化后, TGF R II募集至緊密連接處,不僅磷酸化TGF R I,而且磷酸化Par6,進(jìn)而導(dǎo)致小GT Pase、Rho A的降解和緊密連接結(jié)構(gòu)的破壞。研究顯示,在E M T過程中,這些連接結(jié)構(gòu)發(fā)生變化,因此,TG F 能夠使細(xì)胞處于去分化狀態(tài),加速EMT進(jìn)程19,20。研究顯示,在E M T過程中,TGF 與自分泌因子的聯(lián)系同樣十分密切。TGF 上調(diào)PDG F的受體和配體,導(dǎo)致P I3K 的磷酸化和Src/STAT3通路的活化,從而引發(fā)E M T過程

16、。目前已經(jīng)在斑馬魚中發(fā)現(xiàn)了S TAT3的活化、Sna il、E 鈣粘素的抑制之間的關(guān)系。另有研究表明,鋅的轉(zhuǎn)運(yùn)體L IV 1 受雌激素調(diào)節(jié)的跨膜蛋白LZT超家族的一員,是STAT3的靶基因。在斑馬魚原腸胚形成時(shí)期,L I V 1是Sna il的核定位,E 鈣粘素的下調(diào)和E M T所必需的。在許多類型的腫瘤中, L I V 1的表達(dá)都有所增強(qiáng)21。5 生長(zhǎng)因子相關(guān)信號(hào)通路研究表明,生長(zhǎng)因子及其受體具有促進(jìn)EMT和腫瘤轉(zhuǎn)移的作用。其中,EGF R和IGF 1R信號(hào)通路是目前該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。表皮生長(zhǎng)因子受體(epiderma l grow t h factor re cepto r,EGFR是一種

17、廣泛分布于人體各組織細(xì)胞膜上的多功能糖蛋白,研究表明,EGFR基因拷貝數(shù)增加或者過度表達(dá),均能促進(jìn)正常細(xì)胞的轉(zhuǎn)化和惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移。EGFR的活化能夠激活下游的R as/R af/ERK、P I3K/PDK1/PKB、Src/ S TAT3等多條信號(hào)通路,上調(diào)Sna il的水平,促進(jìn)E M T和腫瘤轉(zhuǎn)移過程。IGF 1R是一種在人類上皮腫瘤中廣泛表達(dá)的受體酪氨酸激酶。該受體被胰島素樣生長(zhǎng)因子I G F 和IGF !激活,受體自身磷酸化,并激活下游的信號(hào)通路,包括IRS 1/PI 3K/AKT/mTOR和G rb2/Sos/R as/MA PK信號(hào)通路。IGF 1R的活化可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡減少,并

18、上調(diào)Snail 的表達(dá),致使腫瘤細(xì)胞發(fā)生E M T,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移過程2226。6 基于EMT相關(guān)信號(hào)通路的抗腫瘤藥物開發(fā)由于E MT在良性腫瘤惡性轉(zhuǎn)化過程中發(fā)揮了關(guān)鍵作用,因此針對(duì)該過程所涉及信號(hào)分子的抑制劑,有望成為有效的惡性腫瘤治療手段。對(duì)于W nt/ cati nin信號(hào)通路來說,W nt的特異性抗體及抑制劑可干擾T CF/ cati n i n復(fù)合物的形成,也許能夠成為治療特定惡性腫瘤的靶向藥物。D i h l m ann等的實(shí)驗(yàn)證實(shí)阿司匹林及吲哚美辛均可通過干擾 catenin/TCF復(fù)合物的功能而發(fā)揮抑瘤作用。R i ce等的研究提示應(yīng)用舒林酸(su li n dac代謝物處

19、理結(jié)腸癌細(xì)胞株, caten i n可呈劑量依賴性減少。Boon等的實(shí)驗(yàn)表明體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)中Su li ndac均可抑制腫瘤細(xì)胞 caten i n到細(xì)胞核的轉(zhuǎn)位以及 cateni n/TCF的活性,從而抑制E M T和腫瘤轉(zhuǎn)移。因此進(jìn)一步探究W nt/ cati n i n信號(hào)通路各組分的相互作用機(jī)制,開發(fā)該通路的有效拮抗劑,將對(duì)抗腫瘤藥物的發(fā)展產(chǎn)生巨大的推動(dòng)作用27。1132中國藥理學(xué)通報(bào) Chi nese Phar m acological Bulletin 2008Sep;24(9大量研究結(jié)果顯示,許多腫瘤與N o tch l受體表達(dá)異常有關(guān),以N otch l為靶點(diǎn)的腫瘤基因治療及新藥開

20、發(fā)將為腫瘤治療的研究開辟新的領(lǐng)域。目前阻斷N o tch信號(hào)通路策略分為兩類:選擇性和非選擇性。選擇性抑制N otch受體的方法包括應(yīng)用反義RNA、RNA干擾和單克隆抗體,在體外及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中均被證實(shí)有抑瘤的作用,針對(duì)不同類型N otch的小分子抑制物也頗具吸引力。非選擇性抑制劑包括N otch1配體封閉劑、活化N otch l必需的水解酶的抑制劑等。選擇性和非選擇性抑制治療策略各有其優(yōu)點(diǎn):前者特異性強(qiáng),毒性小,不易產(chǎn)生耐藥。后者亦有其優(yōu)勢(shì),因腫瘤細(xì)胞常表達(dá)1種以上N o tch受體,某些情況下非選擇性抑制N otch表達(dá)的抑制劑,可能更具臨床實(shí)用價(jià)值。如 分泌酶抑制劑L 685458和M K

21、0752,能夠阻斷 分泌酶對(duì)N o tch的切割,從而抑制N o tch的胞內(nèi)段進(jìn)入細(xì)胞核,使信號(hào)無法繼續(xù)傳遞。目前N o tch配體抑制劑已用于皮膚癌治療的研究13。就H edghog而言,研究表明S m o的活性增強(qiáng)能夠?qū)е翲 edghog通路非正?；罨Ｒ环N植物源性的H edghog通路阻滯劑環(huán)杷明(cyclopam ine,能夠阻斷S m o的活性,從而阻斷通路的活化,在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物活體實(shí)驗(yàn)中均能抑制髓母細(xì)胞瘤的生長(zhǎng),且未觀察到對(duì)其它細(xì)胞和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的不良影響。G li基因被封閉后,腫瘤的生長(zhǎng)同樣受到明顯抑制。K u bo等用免疫組織化學(xué)方法測(cè)定了52名乳腺癌患者的S H h、P tc

22、1和G li1等成分,結(jié)果發(fā)現(xiàn)所有腫瘤組織的G li1濃度都較其周圍正常組織高。而Cyclopam ine對(duì)G li1的表達(dá)同樣具有抑制作用,并且能夠抑制依賴H edghog通路激活的乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)14,2831。生長(zhǎng)因子在腫瘤中起著重要的調(diào)節(jié)作用,作用于生長(zhǎng)因子及其受體的藥物能夠影響E M T過程,從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。例如PDGF/PDGFR的抑制劑ST I571和顯性負(fù)相PDG FR能夠誘導(dǎo)人類乳腺癌細(xì)胞的凋亡,并降低該腫瘤細(xì)胞在裸鼠中的轉(zhuǎn)移能力。作用于TG F 的激酶抑制劑,如SD 093、SD 203,能夠抑制多種腫瘤的生長(zhǎng)及其在裸鼠中的轉(zhuǎn)移。EGFR酪氨酸激酶的靶向抑制藥吉非

23、替尼(gefl ti n i b,lrresa,易瑞沙,ZD1839,通過阻斷EGFR的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和生長(zhǎng)。另外,EGFR的單克隆抗體西妥昔單抗(C 225,無論單藥治療還是聯(lián)合用藥,都能在EGFR表達(dá)陽性的腫瘤細(xì)胞中發(fā)揮明顯的抗癌作用。另有研究顯示,IGFR 1的小分子抑制劑NV P A E W541也具有抗腫瘤作用,能夠抑制胃腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤細(xì)胞和結(jié)腸癌細(xì)胞的生長(zhǎng)3234。由于E M T過程中各生長(zhǎng)因子信號(hào)通路相互影響,組成復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò),因此,單純針對(duì)某一信號(hào)通路或分子的藥物有時(shí)無法達(dá)到滿意的治療效果。目前致力于惡性腫瘤新的治療手段的研究表明,聯(lián)合用藥靶向不同的致瘤信號(hào)分

24、子,從而降低腫瘤復(fù)發(fā)的幾率,避免高濃度藥物細(xì)胞毒性對(duì)機(jī)體的損害。例如最近的研究顯示,當(dāng)EGF R通路活化時(shí),IGF 1R通路處于抑制狀態(tài),而當(dāng)EGF R通路被抑制時(shí), I GF 1R通路活性會(huì)代償性增強(qiáng),從而彌補(bǔ)因E G F R缺失造成的影響。因此,由于該代償機(jī)制的存在,單純使用EGF R 抑制劑往往無法達(dá)到滿意的治療效果,而EGF R與IGF 1R 通路抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用療效明顯。由此可見,基于聯(lián)合治療目的的藥物開發(fā)有望成為重要的腫瘤治療手段。7 展望E M T是受信號(hào)通路網(wǎng)絡(luò)調(diào)控的復(fù)雜過程。進(jìn)一步探尋目前所知的眾多影響因子的協(xié)同作用,并致力于發(fā)現(xiàn)新的調(diào)節(jié)子,不僅有助于更好地理解E M T與腫

25、瘤發(fā)展的關(guān)系,而且能夠?yàn)獒槍?duì)腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的新藥開發(fā)提供理論依據(jù)。參考文獻(xiàn):1 姚 嬋,來茂德.上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(E M T及其分子機(jī)制J.國際遺傳學(xué)雜志,2006,29(4:290-4.1 Yao C,LaiM D.EMT and i ts m olecu l ar m echan is mJ.In t J G enet,2006,29(4:290-4.2 HuberM A,K rau tN,Beug H.M olecu l ar requ i re m en t f or ep it h elial m esen chy m al trans i ti on duri ng tum or pr

26、ogress i onJ.Ce llB iol o gy,2005,17:548-58.3 Lee J M,Dedhar S,Kall uri R,E ri k W.Tho mp s on.The ep it heli alm esenchyma l transiti on:ne w i n si ghts i n si gnali ng,developm ent,and d i seaseJ.J Ce llB iol,2006,172(7:973-81.4 Thuau lt S,V al courtV,Petersen M,et a.l T rans f or m ing gro w t h

27、 factor e mp l oys HMGA2t o eli cit ep i thelial m esenchy m al tran sitionJ.J CellB iol,2006,174(2:175-83.5 David I,B ell ovi n,R ichard C,et a.l A l tered Localizati on of p120caten i n duri ng ep i thelial t o m esenchy m al transiti on of co l on carcino m a i s prognostic for aggressive d is ea

28、seJ.Cancer R es,2005,65(23:10938-45.6 Yook J I,L iX Y,Ota I,et a.l W n t dep endent regu lati on of t h e ecadh eri n rep ressor s na ilJ.J B iol Che m,2005,280(12:11740-8.7 Rosi vatz E,Bec k er I,Spech tK,et a.l D iff eren tial express i on of theep it h eli al m es en chy m al tran sition regu l a

29、tors s n ai,l S IP1,and t w i sti n gastric can cerJ.Am J Pa t hol,2002,161(5:1881-91.8 Beh rens J.Th e rol e of t heW nt si gnalli ng pathw ay i n col orectal t umori genesisJ.B ioche m ic a l Societ y Tran saction s,2005,33:672-5.9 Behrens J,Lus ti ng B.The W nt connecti on to t um ori genes i sJ.

30、Int J Dev B iol,2004,48(5 6:477-87.10張 維,劉 爽,徐寧志.W nt信號(hào)傳導(dǎo)通路及其在腫瘤發(fā)生中的作用J.世界華人消化雜志.2002,10:1201-5.10Zhang W,L i u S,Xu N Z.W n t and its role i n tu m ori genesisJ.W orl d Chin J Digestol,2002,10:1201-5.11T i m m er m an L A,Grego Bess a J,Raya A,et a.l Notch pro m otes ep ithelial m esenchyma l trans

31、iti on duri ng cardiac devel op m en t and oncogen ic transfor m ati onJ.G enes&D e v,2004,18:99-115.12Grego B essa J,D i ez J,T i m ner m an L,de la Po mpa J L.Notch andE p i thelial M esenchy m al T rans iti on i n Develop m en t and Tum orProgressi on:another t u rn of the scre wJ.CellCyc l e Jun

32、e.2004,3(6:718-21.13孫 力.Notch信號(hào)通路與腫瘤J.國外醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)分冊(cè),2004,31(9:655-8.13Sun L.Notch and cancerJ.F orei gn M e d S ciOncol sec t,2004,31(9:655-8.14封耀輝,朱運(yùn)峰,孫偉建.H edgh og信號(hào)通路與腫瘤發(fā)生J.腫瘤防治研究,2005,32(12:796-9.14Feng Y H,Zhu Y F,Sun W J.H edghog and t um origen es i sJ.1133中國藥理學(xué)通報(bào) Chi nese Phar m acological Bulle

33、tin 2008Sep;24(9Can ce r Preve n t Cure R es,2005,32(12:796-9.15郭杰芳,高 軍,李兆申.H edgehog GLI信號(hào)通路在胰腺癌發(fā)生中的作用J.世界華人消化雜志,2007,15(10:1137-40.15Guo J F,Gao J,L iZ S.Rol e ofH edgeh og GLI si gnali ng pat hw ay i nt h e tu m ori genesis of pancreatic can cerJ.W orld Ch i n J Di g estol,2007,15(10:1137-40.16G

34、alli her A J,Sch i e m ann W P. 3Integri n and S rc facili tate transfor m i ng gro w t h factor m ed i ated i nduction of ep i thelial m esenchy m al trans ition in m a mm ary ep i thelial cell sJ.B reast Can c er R es,2006,8(4:R42.17Bol s V,Pei nado H,P rez M oreno M A,et a.l The transcri pti onfa

35、ctor S l ug represses E cadheri n expression and i nduces ep it h eli al to m esenchy m al trans i ti on s:a co m parison w it h Snail and E47re p ressorsJ.J CellS ci,2002,116(3:499-511.18張阿麗,王全勝,鐘亞華,等.轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子TGF 1協(xié)同轉(zhuǎn)錄因子Snail促進(jìn)乳腺癌轉(zhuǎn)移J.中國藥理學(xué)通報(bào),2007,23(10:1317-21.18Zh ang A L,W ang Q S,Zhong Y H,et a.l

36、T rans f or m i ng gro w th factors 1cooperati ng w it h transcripti onal f act or Sna ilp ro m otes b reast t um orm etastasisJ.Ch i n PharmacolB ull,2007,23(10:1317-21.19V ande w alle C,C o m ij n J,De C raene B,et a.l S I P1/ZEB2i nducesEMT by repressi ng genes of d ifferent ep i thelial cell cel

37、l j uncti ons J.Nu cleic A ci d s R esearc h,2005,33(20:6566-78.20李 璘,朱 荃,陸 茵.粘附分子與腫瘤轉(zhuǎn)移J.中國藥理學(xué)通報(bào),2007,23(5:568-71.20L iL,Zhu Q,Lu Y.Cell adhesion m ol ecu l es and m etastas i sJ.Ch i n P har m acolB ull,2007,23(5:568-71.21M oustakas A,H eld i n C H.S i gnali ng n et w or k s gu i d i ng epitheli a

38、lm esenchy m al trans iti ons du ri ng e m bryogenes i s and can cer progres si onJ.Can ce r S cie n c e,2007,98(10:1512-20.22V al d s F,A l varez A M,Locasci o A,et a.l The ep i thelialm esenchy m al trans iti on confers res i stan ce to t h e apoptotic effects of trans for m i ng gro w t h factor

39、i n fetal rat hepat ocytesJ.M ol C ance r R es,2002,1:68-78.23M i m eaultM,Jouy N,Depreux P,et a.l Syn erg i sti c anti pro lif erativeand apoptotic effects i nduced by m i xed epider m al grow t h f actor re cep t or i nh i b i tor Z D1839and n itric ox i de donor i n hum an prostati c cancer cell

40、li n esJ.P rost a t e,2005;62:187-99.24N ei va K,Sun Y X,Taichman R S.The rol e of osteob lasts i n regul ating he m atopoieti c s t e m cell acti v i ty and tumor m etastas i sJ.Braz J M ed B iolR es,2005,38:1449-54.25Larsson O.Role of i nsu li n li ke gro w t h f act or/receptor s i gnaling i ncan

41、cerJ.B r JC,2005,92:2097-101.26Sa m an iA A.The role of the I GF syste m i n cancer gro w t h and m etastas i s:overvie w and recent i ns i gh tsJ.Endocr R e v,2007,28(1:20-47.27楊 升,盧輝山.W n t信號(hào)通路與消化道腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展J.世界華人消化雜志,2007,15(27:2880-4.27Yang S,Lu H S.Progres s of researc h on t h e rel ati onsh i

42、p bet w eenW nt signal tran s duction and digestive tract tu m orsJ.W orl d Ch in J D i g est ol,2007,15(27:2880-4.28M i m eau ltM,Batra S K.Recent advances on m u lti p le t um ori gen iccascad es i nvolved i n prostatic can cer p rogressi on and targeting therap iesJ.Ca rcinogenesis,2006;27:1-22.2

43、9W i cha M S,Li u S,D ontu G.C ancer ste m cells:an o l d i d ea a parad i g m s h iftJ.C ancer R es,2006,66:1883-90.30M i m eau ltM,Batra S K.I n terp lay of disti nct grow t h fact ors duringep it h eli al m es en chy m al tran sition of cancer progen itor cells and m ol ecu l ar t argeti ng as no

44、vel can cer t h erap i esJ.Annals Oncol,2007,18(10:1605-19.31M i m eau ltM,M oore E,M on i aux N,et a.l Cytot oxic effects indu cedby a co mb i n ati on of cycl opa m i n e and gefiti n i b,t h e sel ecti ve hedge hog and ep i der m al grow t h fact or recep t or si gn ali ng i nh i b itors,i n prostate can cer cellsJ.In tJ C ancer,2006,118:1022-31. 32J ech li ngerM,So mm erA,M ori gglR,et a.l Autocri n e PDGFR si gnali ng p ro m otes m a mm ary cancer m et astas i sJ.J C l