感染微生態(tài)學的研究進展

1、感染微生態(tài)學的研究進展    摘要nbsp;：感染微生態(tài)學是一門用微生態(tài)學理論和方法研究感染的發(fā)生、發(fā)展、結局并引導感染向宿主健康方向發(fā)展的微生態(tài)學分支，它主要研究和探討感染的微生態(tài)原理以及防治措施。在抗生素普遍應用，微生態(tài)失調(diào)，耐藥性的產(chǎn)生日益成為全球性公共衛(wèi)生問題的嚴峻     摘要 ：感染微生態(tài)學是一門用微生態(tài)學理論和方法研究感染的發(fā)生、發(fā)展、結局并引導感染向宿主健康方向發(fā)展的微生態(tài)學分支，它主要研究和探討感染的微生態(tài)原理以及防治措施。在抗生素普遍應用，微生態(tài)失調(diào)，耐藥性的產(chǎn)生日益成為全球性公共衛(wèi)生問題的嚴峻

2、形式下，感染微生態(tài)理論可為預防、控制感染提供一些列有效的治療手段。 關鍵詞：感染；益生菌；抗生素；微生態(tài) 一感染微生態(tài)學的產(chǎn)生 微生態(tài)學是研究人類、動物和植物與自身定居的正常微生物群相互依賴、相互制約的客觀關系的科學。近幾十年來，隨著醫(yī)學相關基礎學科如悉生生物學，厭氧培養(yǎng)技術，電鏡技術，細胞分子生物學等現(xiàn)代科學技術的迅猛發(fā)展，人們逐漸認識到人體體表、體腔內(nèi)存在大量并不致病的微生物群，這些微生物群對其宿主非但無害，而且有益，并有眾多的生理效應，并提出了對應于宏觀生態(tài)平衡的微生態(tài)平衡理論。若是內(nèi)外環(huán)境發(fā)生重大變化時這種平衡就要遭到破壞，發(fā)生微生態(tài)失調(diào)，并引起宿主各種類型的疾病1。微生態(tài)失調(diào)引起的疾

3、病來源于內(nèi)源性和外源性兩方面。內(nèi)源性主要來源于正常微生物群的比例失調(diào)、定位轉移和二重感染。外源性主要來自外襲菌的侵入，形成新的感染。 在這種研究背景下，國內(nèi)微生態(tài)學家于2001年正式提出感染微生態(tài)學的概念，并于2002年出版了國內(nèi)外第一部感染微生態(tài)學專著。感染微生態(tài)學是一門用微生態(tài)學理論和方法研究感染的發(fā)生、發(fā)展、結局并引導感染向宿主健康方向轉移的微生態(tài)學分支，是微生態(tài)學、醫(yī)學微生物學、免疫學與傳染病學交叉而成的新興學科，是微生態(tài)學的一個分支。它主要研究和探討的是感染的微生態(tài)原理以及防治措施2。在抗生素普遍應用，微生態(tài)失調(diào)、抗生素的耐藥率逐漸增加的今天，感染微生態(tài)學的提出為感染的預防和控制提供

4、了新的理論和方法。 二感染的微生態(tài)學原理 1傳統(tǒng)的感染性疾病認知模式是基于病原學的模式來研究人為什么會感染、感染的表現(xiàn)、發(fā)展以及預后。但是，實驗證明病原體的暴露可能造成感染也可能不導致感染，而感染也不一定導致疾病。微生態(tài)學認為人體及動物宿主攜帶有大量的正常微生物群，在正常情況下，分布在消化道、呼吸道、泌尿生殖道及皮膚這些特定部位的正常微生物群形成機體的生物屏障，對外襲性致病性微生物起拮抗作用3,4。動物實驗發(fā)現(xiàn)正常腸道菌群對外來病原有一定程度的拮抗作用，如以鼠傷寒桿菌攻擊正常小鼠，需104個活菌才能使其致死；若先給予口服鏈霉素抑制正常菌群，則10個活菌就可引起小鼠死亡。 另外無菌動物及悉生動物

5、研究同樣發(fā)現(xiàn)人類的免疫、生化指標均與正常菌群特別與腸道菌群密切密切相關5。 體外實驗發(fā)現(xiàn)腸道正常菌群如雙歧桿菌可通過磷壁酸與腸上皮細胞表面受體結合、黏附并占據(jù)腸上皮細胞表面空間，形成菌膜屏障從而抑制腸道內(nèi)及外源性潛在致病菌對腸上皮的黏附、定植6；另外，腸道內(nèi)雙歧桿菌、乳酸桿菌等生理有益菌還具有多種生物拮抗功能，如通過營養(yǎng)爭奪、產(chǎn)生各種有機酸降低腸道局部 pH 、產(chǎn)生具有廣譜抗菌作用的物質(zhì)如防御素、細菌素、過氧化氫、抗菌肽以及親脂分子等，對腸道內(nèi)的潛在致病菌起抑制或殺滅作用7,8。它還可以刺激干擾素的產(chǎn)生，促進腸道內(nèi)SIgA和其它免疫球蛋白分泌，增加腸道局部免疫力等。最近研究認為它還可以抑制毒素

6、和受體相互作用的蛋白從而間接起到抗病原菌定植作用。 因此我們認為機體是否感染以及感染后的發(fā)生發(fā)展不僅取決于病原微生物對機體的侵襲力、產(chǎn)生的毒素等因素，還要取決于機體的正常微生物平衡狀態(tài)。 2傳統(tǒng)的生物病因論認為感染是由致病性微生物引起的。微生態(tài)學卻認為，感染是生態(tài)平衡與生態(tài)失調(diào)相互轉化的重要內(nèi)容。引起感染的微生物不一定是致病菌或病原體，而是正常微生物群易位或易主的結果。其中的腸道正常菌群易位引起感染已引起了廣泛的關注。 腸道易位的細菌主要為兼性厭氧菌，其中革蘭染色陰性桿菌占了很大一部分。通常易位的細菌與其在腸道中的數(shù)量密切相關，細菌數(shù)量越多，發(fā)生易位的可能性越大，但在正常人群，腸道內(nèi)數(shù)量上占優(yōu)

7、勢的專性厭氧菌如雙歧桿菌并不發(fā)生易位。 腸道細菌易位的主要原因有腸道內(nèi)菌群失調(diào)，腸黏膜屏障通透性增加和宿主免疫功能下降，比如出血性休克、燒傷、外傷、腸道缺血、急性胰腺炎、嚴重感染、急性肝衰竭以及肝硬化等均可導致細菌易位1,9,10。 各種原因尤其在抗生素治療期間引起的腸道菌群失調(diào)，均可導致細菌易位擴散，如滅滴靈可顯著增加腸道大腸埃希菌（E coli）易位到局部淋巴結的發(fā)生率，引起腸道外的感染（膿毒血癥、肺部感染、腹腔感染等）；動物實驗發(fā)現(xiàn)在腸道缺血再灌注時經(jīng)常發(fā)生細菌易位，發(fā)生腸道易位的細菌數(shù)量依次為大腸埃希菌、變形桿菌、凝固酶陰性葡萄球菌和腸球菌11。 臨床研究發(fā)現(xiàn)，許多患者雖有菌血癥、膿毒

8、血癥、全身炎癥反應綜合征或多器官功能不全綜合征（MODS）等，但沒有明確的感染灶。我們推測，腸道細菌和各種毒素易位可能參與其感染的形成和發(fā)展。 三感染的微生態(tài)學防治 在抗生素普遍應用，微生態(tài)失調(diào)，耐藥性的產(chǎn)生日益成為全球性公共衛(wèi)生問題的嚴峻形式下12，要想有效地防治感染，必須要從感染發(fā)生、發(fā)展的多個環(huán)節(jié)上尋找預防、治療感染的方法。在這個意義上，微生態(tài)理論可為預防、控制感染提供一系列有效的治療手段。 1合理使用抗生素 合理應用抗生素的目的主要是為了減少延緩耐藥菌，尤其是多重耐藥菌的形成。除此之外，感染微生態(tài)學理論又給合理應用抗生素賦予了新的要求：保護原籍菌群，保持正常微生物群形成的生物屏障，維護

9、腸道微生態(tài)平衡，防止定植抗力的下降，防止腸道耐藥菌的形成與過度生長，減少由腸道細菌易位引起的內(nèi)源性感染。 2微生態(tài)制劑的應用 微生態(tài)制劑主要包括益生菌13和益生元14 21.益生菌 目前已經(jīng)明確雙歧桿菌和乳桿菌為人體有益生理菌。補充醫(yī)學益生菌的目的在于恢復腸道微生態(tài)平衡，修復腸道菌膜屏障，提高腸道定植抗力，抑制潛在致病菌過度生長，促進腸上皮細胞分泌粘蛋白及潘氏細胞分泌 SIgA ，調(diào)節(jié)全身免疫功能等 8 。 早在1994年，WHO就認識到耐藥細菌所產(chǎn)生的危害，建議用微生物干預治療（MIT）或聯(lián)合非病原菌輔助治療來減少抗生素的使用量15。目前益生菌在體外、動物以及人體防治感染實驗中中取得了一定的

10、效果！ 21.1 益生菌拮抗病原菌的體外和動物實驗 Gibson等實驗表明，各種雙歧桿菌能產(chǎn)生對沙門菌、李斯特菌、彎曲菌、志賀菌和霍亂弧菌等有抑制作用的物質(zhì)16。 Jeffrey Howard和Gregor Reid兩人第一次在實驗外科傷口中用植物乳桿菌活菌來預防金黃色葡萄球菌的感染，在他們的一系列實驗中證實了植物乳桿菌至少部分能抑制金黃色葡萄球菌黏附于聚苯乙烯表面，而這種起到作用的物質(zhì)為它的外分泌膠原結合蛋白，但是目前尚未得知金黃色葡萄球菌是否會對這種抗菌蛋白質(zhì)產(chǎn)生耐藥。這也說明了通過微生物干預有著光明的前景，但正式應用臨床還有待更多的實驗17。 益生菌還可以減少大鼠器官移植前后細菌的易位，

11、最近德國的一項動物研究顯示：在同基因骨髓移植前預先服用益生菌不僅改善了動物的存活率和減少了急性移植物抗宿主病的發(fā)生，而且減少了腸道細菌易位至腸系膜淋巴結的數(shù)量18。 2 1.2 人體實驗 益生菌在防治腸道疾病方面也取得了一定的療效19，歐洲多中心臨床試驗表明：用乳桿菌 (L.GG) 治療輪狀病毒引起的腹瀉后，其病程及住院時間均縮短，另外該株細菌還可預防營養(yǎng)不良特別是配方喂養(yǎng)兒的腹瀉。雙歧桿菌 (B.breve) 能通過促進 sIgA 的產(chǎn)生，對輪狀病毒感染也起治療作用。 另外益生菌防治幽門螺桿菌（Hp）胃炎中也起到一定的作用，智利的一項隨機對照雙盲臨床實驗表明：252名無癥狀但經(jīng)13C尿素呼氣

12、實驗證實為Hp感染的兒童，連續(xù)服用Lactobacillus johnsonni La1四周后發(fā)現(xiàn)其DOB值呈明顯下降，認為其在治療Hp感染有一定的療效20。 除了防治胃腸道疾病以外，早在1987年，Reid 等21第一次報道了通過口服益生菌Lactobacillus GR1和RC-14治療泌尿生殖道感染（復發(fā)性真菌性陰道炎、細菌性陰道炎和泌尿道感染），十天治療后10例病人都得到了一定程度的恢復。目前認為其作用是通過增強黏膜免疫有關。最近實驗還發(fā)現(xiàn)先用非致病性 大腸埃希菌83972定植泌尿道可以預防一部分革蘭陽性、陰性和真菌的感染22。 2 2 益生元 益生元包括乳果糖、乳梨醇、果寡糖、菊糖等

13、制劑，是一種能選擇性的促進一種或幾種有益菌生長，從而促進宿主健康的非消化性低聚糖。它能通過選擇性的促進有益菌的生長以提高定植抗力，并籍此抑制潛在致病菌生長及其有害代謝物的產(chǎn)生，以減少內(nèi)毒素的產(chǎn)生，如服用果寡糖后能減少豬腸道傷寒沙門菌屬的排泄。 3. 抗生素與微生態(tài)調(diào)節(jié)劑的聯(lián)合應用問題 由于在臨床上，大部分伴感染的危重病人必須使用抗生素，而廣譜抗生素必然對微生態(tài)活菌制劑產(chǎn)生影響，并不可避免的造成人體微生態(tài)系統(tǒng)平衡的紊亂，這似乎制約了微生態(tài)制劑的臨床應用。從目前的研究資料結果看，抗生素與活菌制劑合用對某些感染的治療效果優(yōu)于單用抗生素的治療效果。Wullt M等23在在治療腸道難辨梭菌引起的抗生素相

14、關性腹瀉時發(fā)現(xiàn)甲硝唑聯(lián)用植物乳桿菌治療方案的效果優(yōu)于單用甲硝唑，且沒有發(fā)現(xiàn)副作用。Hamilton-miller24在統(tǒng)計分析了7個已經(jīng)發(fā)表的協(xié)同使用益生菌和抗生素的體內(nèi)實驗后發(fā)現(xiàn)有兩組實驗 Hp 感染的治愈率較對照組明顯增加，另有四組實驗顯示副作用明顯下降。目前關于其確切機制有待于進一步闡明，我們推測可能是由于益生菌的代謝產(chǎn)物和抗生素對病原菌有著一定的協(xié)同拮抗作用有關。 四問題和展望： 利用活菌制劑進行微生物干預的方法來治療感染盡管已經(jīng)取得了一定的療效，但是目前研究顯示僅有少數(shù)菌株起到比較好的效果，所以如何選擇益生菌以及保證有足夠數(shù)量的活菌進入腸道并起到相應作用是需要進一步探索，而且這些菌株

15、在腸道中怎樣殺滅和抑制病原菌、如何阻斷病原菌致病過程和增強對感染的抵抗力的機制尚需進一步闡明。 綜上所述，感染微生態(tài)的出現(xiàn)，使人們可以從微生態(tài)的角度重新審視感染的發(fā)生、發(fā)展及轉歸過程，提出由純粹殺菌轉向促菌以及殺菌同時需促菌的感染微生態(tài)治療新觀念。即選擇性地促菌使失調(diào)地腸道菌群恢復平衡，拮抗干預外襲細菌并同時增強對外襲細菌的抵抗能力，來實現(xiàn)對有害細菌種群的控制，以減少細菌及其代謝產(chǎn)物地易位，控制、減少內(nèi)源性感染的發(fā)生率。但由于感染微生態(tài)學尚處于起步發(fā)展階段，其相關理論以及實際應用問題有待于進一步研究。 Reference: 1、Guarner F, Malagelada JR. Gut flo

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