過濾洗滌干燥機(jī)(三合一)

1、過濾洗滌干燥機(jī)（三合一）制藥生產(chǎn)中全密閉生產(chǎn)流程一直是藥品制造商追求的最佳生產(chǎn)方式，在這種方式下，藥品生產(chǎn)流程中不受外界或人為的雜質(zhì)、污染等影響，能最有效的保證藥品質(zhì)量，并且生產(chǎn)對(duì)環(huán)境的影響也最小。這種生產(chǎn)方式符合世界上清潔生產(chǎn)的發(fā)展趨勢(shì)。 制藥工程上的一些新技術(shù)、新思想的應(yīng)用也為藥品的全密閉生產(chǎn)提供了技術(shù)手段。過濾洗滌干燥器即通常所稱的"三合一"設(shè)備時(shí)只要生產(chǎn)中常用的關(guān)鍵設(shè)備，本文結(jié)合三合一機(jī)組的一些新技術(shù)發(fā)展應(yīng)用情況，說明如何綜合利用三合一機(jī)組的技術(shù)新進(jìn)展來實(shí)現(xiàn)無菌原料藥的全密閉生產(chǎn)流程。 無菌原料藥一般生產(chǎn)流程 一般地，無菌原料藥經(jīng)提煉或合成過程后通過結(jié)晶過程來得到最

2、終的藥品晶體。含有藥品晶體的結(jié)晶懸浮液，首先進(jìn)行過濾，實(shí)現(xiàn)晶體和母液的固液分離，得到濾餅層，然后利用洗滌裝置噴灑洗液，對(duì)濾餅進(jìn)行泡洗或淋洗，進(jìn)行工藝要求的一定洗滌次數(shù)后，再次分離母液，然后對(duì)晶體進(jìn)行干燥，（一般是真空加熱或真空冷凍干燥），干燥一定時(shí)間后取樣檢驗(yàn)，合格后成為藥品成品。最后進(jìn)行卸料、運(yùn)輸、定量包裝或分裝。 目前國內(nèi)大多數(shù)藥廠在無菌原料藥的生產(chǎn)流程中，生產(chǎn)流程系統(tǒng)從整體上一直沒有較為完善可靠的連接及優(yōu)化。尤其對(duì)于粉狀藥品物料的運(yùn)輸、傳送過程，在實(shí)際生產(chǎn)中一直沒有很好的銜接輸送方式，其物料運(yùn)轉(zhuǎn)多采用散裝物料運(yùn)送或料桶的運(yùn)送方式，在卸料和分裝工序之間由人工進(jìn)行搬運(yùn)。這種轉(zhuǎn)運(yùn)方式中，物料一

3、般需跨越多個(gè)凈化間，在轉(zhuǎn)運(yùn)過程中容易引起物料的二次污染。如果采用全密閉輸送系統(tǒng)則完全可以避免以上問題，使得生產(chǎn)流程更加符合cGMP要求。 傳統(tǒng)的散裝物料運(yùn)送方式在運(yùn)輸容器（箱子、筒或PE袋）與生產(chǎn)設(shè)備（干燥器、混合器、分裝器等）之間的上料或卸料過程中很難嚴(yán)格保證無菌要求.。由于在制藥企業(yè)衛(wèi)生、環(huán)保、潔凈級(jí)別的要求是非常嚴(yán)格的，特別是在制藥行業(yè)中的無菌制劑產(chǎn)品或含有某些活性成分的產(chǎn)品的生產(chǎn)中，這種要求就更加嚴(yán)格。如何選擇合適的上料、卸料方式非常重要。因此要實(shí)現(xiàn)全密閉生產(chǎn)過程，改變傳統(tǒng)生產(chǎn)流程中的物料輸送方式是關(guān)鍵。 全密閉三合一生產(chǎn)系統(tǒng) *氣體輸送排料技術(shù) 目前比較成熟的粉狀物料輸送方式是利用高

4、速氣流使粉狀物料流動(dòng)化，然后通過密閉管道實(shí)現(xiàn)粉料的傳送。國際上先進(jìn)的三合一設(shè)備制造商已經(jīng)采用這種技術(shù)，并且在無菌原料藥的生產(chǎn)中開始應(yīng)用。這就需要對(duì)以三合一設(shè)備為主的原料藥生產(chǎn)系統(tǒng)進(jìn)行重新設(shè)計(jì)，利用新的高效的氣體輸送技術(shù)組成全密閉生產(chǎn)系統(tǒng)。 *全密閉三合一生產(chǎn)系統(tǒng) 一個(gè)全密閉三合一連續(xù)生產(chǎn)系統(tǒng)一般包括有一臺(tái)以上的過濾洗滌干燥三合一機(jī)組和氣體輸送料倉系統(tǒng)和稱量分裝系統(tǒng)三大部分組成。 全密閉三合一生產(chǎn)系統(tǒng)可以實(shí)現(xiàn)完全的自動(dòng)化操作控制。系統(tǒng)的生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)介如下： 1）先密閉整個(gè)機(jī)組系統(tǒng)，充入無菌惰性氣體（如N2氣）保護(hù)，從結(jié)晶器通過自動(dòng)閥門向三合一加入待處理結(jié)晶液，達(dá)到一定體積量后關(guān)閉進(jìn)料閥。 2）通入

5、惰性氣體加壓，通過底部的大型金屬過濾板實(shí)現(xiàn)結(jié)晶液的固液分離。 3）結(jié)晶液固液分離后，對(duì)濾餅進(jìn)行噴淋洗滌。 4）洗滌結(jié)束后通過液壓裝置下降攪拌裝置進(jìn)行攪拌，并同時(shí)利用攪拌內(nèi)部的加熱管路系統(tǒng)加熱物料層，并嚴(yán)格控制干燥過程溫度，否則會(huì)引起藥品的降解失效。在加熱干燥的同時(shí)進(jìn)行系統(tǒng)抽真空操作，使溶媒快速蒸發(fā)，同時(shí)啟動(dòng)除塵器自動(dòng)工作，保證真空系統(tǒng)的正常通風(fēng)。 5）物料層干燥合格后（可以取樣檢測(cè)或自動(dòng)過程分析PAT），停止真空，進(jìn)入自動(dòng)排料程序。 6）自動(dòng)排料：在排料口附近通入高壓無菌惰性氣體（如N2氣），同時(shí)在料倉側(cè)抽真空，然后下降攪拌裝置，控制攪拌轉(zhuǎn)速和攪拌葉下降速度進(jìn)行刮料、送料動(dòng)作，使粉狀物料快速通

6、過排料閥進(jìn)入料倉，當(dāng)攪拌刮至接近金屬過濾板層時(shí)停止攪拌下降，然后瞬間噴吹惰性氣體，將底層物料全部吹至料倉。 7）物料進(jìn)入料倉后進(jìn)行料位檢測(cè)，并分批下裝至計(jì)量倉，再通過稱量控制器進(jìn)行定量分裝。至此完成藥品的過濾，洗滌，干燥，分裝全過程。*全密閉物料傳送系統(tǒng) 傳統(tǒng)的罐式三合一和立式干燥機(jī)等平底過濾設(shè)備的主要局限性是在最后卸物料時(shí)，操作動(dòng)作復(fù)雜，而且很難將物料完全排干凈，每一次卸料過程不但時(shí)間很長(zhǎng)，而且造成大量的物料殘留，影響收率，也容易造成藥品之間的混批現(xiàn)象。最重要的是：以上傳統(tǒng)設(shè)備卸料完畢后形成的散裝物料的轉(zhuǎn)運(yùn)大多采用人工料桶搬運(yùn)至下一分裝工序，這種轉(zhuǎn)運(yùn)方式存在著物料跨越多個(gè)凈化間，在轉(zhuǎn)運(yùn)過程中

7、容易引起物料的二次污染，從而不符合cGMP對(duì)全程無菌操作的要求。 全密閉物料傳送系統(tǒng)創(chuàng)新地利用氣體輸運(yùn)原理和高速氣流清洗技術(shù)，實(shí)現(xiàn)了罐式三合一的完全自動(dòng)化排料，而且整個(gè)物料傳送過程全程封閉，排料動(dòng)作簡(jiǎn)單、效率高、時(shí)間短、排料徹底、基本沒有殘留，完全解決了傳統(tǒng)三合一設(shè)備流程設(shè)計(jì)上的弱點(diǎn)，使之完全適用于無菌原料藥的成品生產(chǎn)。 三個(gè)階段 *第一階段(主排料階段)：當(dāng)干燥過程結(jié)束后，三合一進(jìn)入自動(dòng)排料程序，先打開罐底側(cè)面的排料閥，同時(shí)接通料倉的真空系統(tǒng)。而且在排料閥打開的同時(shí)，排料閥上的N2氣閥亦同時(shí)打開，N2氣從排料閥中部吹入，將排料閥中的料粉充分氣流化，通過排料管道高速流向接收料倉。當(dāng)物料粉到達(dá)料

8、倉后，首先由于旋風(fēng)分離作用和重力作用大部分料粉落至料倉底部，少部分隨N2氣到達(dá)上部的過濾器，被過濾器截留，通過反吹裝置回收。 在排料的過程中三合一攪拌保持較慢速度，將三合一過濾板上的粉料逐漸推至排料閥口，直至所有產(chǎn)品基本排出，剩余下攪拌不能刮到的最底層物料（余料）時(shí)，排料進(jìn)入到第二階段，即清除余料階段。 *第二階段（清除余料階段）：攪拌停止轉(zhuǎn)動(dòng)，然后罐體頂部的高壓N2氣噴吹閥啟動(dòng)，使高壓N2氣形成高速旋轉(zhuǎn)氣流，將殘存的底層粉狀物料全部吹起，形成氣溶膠形態(tài)，然后吹進(jìn)低壓N2氣，使罐內(nèi)所有氣溶膠快速從排料閥排除。用戶可根據(jù)生產(chǎn)殘留要求來設(shè)定高壓噴吹次數(shù)，將殘料完全排除干凈。 當(dāng)物料全部進(jìn)入料倉后就

9、可以進(jìn)行下一步料粉的封閉分裝了。 *第三階段（稱重分裝階段）：物料排料進(jìn)入密閉的分裝系統(tǒng)中，可以在批量容器上準(zhǔn)確地進(jìn)行稱重。對(duì)于以PE袋供貨的產(chǎn)品，直接與干燥器出料口進(jìn)行對(duì)接，經(jīng)過振動(dòng)篩物料進(jìn)入立式儲(chǔ)存管，然后通過震動(dòng)管分裝物料。對(duì)于料桶分裝系統(tǒng)，物料通過密閉傳輸系統(tǒng)經(jīng)定量分裝閥進(jìn)行分裝。 分裝系統(tǒng)的工作原理是：三合一干燥后的原料藥粉經(jīng)料倉倉底閥進(jìn)入振蕩篩，在振蕩篩的振蕩搖動(dòng)下，合格細(xì)粉被均勻地篩入計(jì)量倉，細(xì)粉再經(jīng)計(jì)量倉出口處的分裝控制閥通過密閉軟連接降落到電子秤上面的桶狀容器里。稱量分裝系統(tǒng)通過檢測(cè)秤上物料的重量，程序控制分裝閥的啟閉，使單桶藥粉的分裝在很短的時(shí)間內(nèi)先快速實(shí)現(xiàn)基本裝量，然后再

10、慢速精確裝量。當(dāng)稱量達(dá)到設(shè)定值時(shí)閥門關(guān)閉，結(jié)束一個(gè)分裝過程。整體裝置組成如圖2所示。 全密閉三合一生產(chǎn)系統(tǒng)的特點(diǎn) 1）生產(chǎn)系統(tǒng)流程全密閉。由于全密閉物料傳送系統(tǒng)的創(chuàng)新應(yīng)用可以完全實(shí)現(xiàn)從結(jié)晶開始到分裝結(jié)束的全封閉生產(chǎn)流程。該套設(shè)備是一個(gè)全封閉運(yùn)行的系統(tǒng)，生產(chǎn)流程更加符合GMP要求規(guī)范。 2）安全環(huán)保。由于此生產(chǎn)系統(tǒng)全封閉運(yùn)行，能完全避免生產(chǎn)過程中溶劑對(duì)操作環(huán)境空氣的污染，同時(shí)能減少因與毒性物質(zhì)接觸而導(dǎo)致操作人員中毒事故的發(fā)生。在環(huán)保和勞動(dòng)保護(hù)呼聲日益高漲的今天，這一優(yōu)點(diǎn)更顯得重要。 3）藥品收率高，溶媒回收完全。因?yàn)檎麄€(gè)生產(chǎn)系統(tǒng)是全密閉系統(tǒng)的操作，因此物料和溶媒可以近乎100%的完全回收，避免因

11、物料遺漏、遺留和溶劑揮發(fā)而引起的浪費(fèi)，具有很大的經(jīng)濟(jì)效益，特別是處理物料和使用溶劑價(jià)值較高時(shí)更是如此。 4）自動(dòng)化程度高，且容易掌握。各流程分階段進(jìn)行，安全措施齊全，操作人員經(jīng)過簡(jiǎn)單培訓(xùn)，即可以完成操作，而且大大減輕了工作強(qiáng)度。 5）可以完成物料的徹底清洗。由于此設(shè)備在洗滌操作時(shí)可以對(duì)濾餅進(jìn)行重新攪拌混懸，使濾餅可以得到非常徹底的清洗。 6）利用同一系統(tǒng)可完成所有操作。過濾、洗滌、干燥、運(yùn)輸、稱量、分裝能在同一套系統(tǒng)中完成，各階段的銜接非常自然流暢，空間也得到了最大利用。 7）潔凈生產(chǎn)。此多功能過濾干燥設(shè)備可密閉運(yùn)行，并且裝配有粉塵捕集器，完全收集干燥后產(chǎn)生的粉塵，能滿足高潔凈度的生產(chǎn)操作要求

12、。 鑒于全密閉三合一生產(chǎn)系統(tǒng)的以上優(yōu)點(diǎn)，以其構(gòu)成的生產(chǎn)線尤其適用于無菌級(jí)醫(yī)藥產(chǎn)品的生產(chǎn)，使得三合一設(shè)備的技術(shù)性能完全與制藥工藝系統(tǒng)達(dá)到整合和優(yōu)化。 完美實(shí)現(xiàn) 目前，隨著GMP規(guī)范在制藥工藝生產(chǎn)流程中的普遍適用，越來越多的制藥企業(yè)關(guān)注于其設(shè)備是否具有工藝適應(yīng)性。尤其在藥品成品制造階段，規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)將越來越嚴(yán)格，密閉性生產(chǎn)、全封閉流程將是最佳的生產(chǎn)過程。具有全密閉物料傳送功能的三合一生產(chǎn)系統(tǒng)，可以很好地實(shí)現(xiàn)藥品生產(chǎn)的全密閉生產(chǎn)流程，完成藥品生產(chǎn)從結(jié)晶-過濾-洗滌-干燥-排料-篩檢-分裝的全部功能。因此它是藥品生產(chǎn)全密閉流程解決方案的一個(gè)非常好的選擇，也證明了對(duì)傳統(tǒng)設(shè)備進(jìn)行技術(shù)創(chuàng)新來達(dá)到藥品生產(chǎn)工藝系統(tǒng)

13、的優(yōu)化與整合之路是非常光明的。 (end)*全密閉物料傳送系統(tǒng) 傳統(tǒng)的罐式三合一和立式干燥機(jī)等平底過濾設(shè)備的主要局限性是在最后卸物料時(shí)，操作動(dòng)作復(fù)雜，而且很難將物料完全排干凈，每一次卸料過程不但時(shí)間很長(zhǎng)，而且造成大量的物料殘留，影響收率，也容易造成藥品之間的混批現(xiàn)象。最重要的是：以上傳統(tǒng)設(shè)備卸料完畢后形成的散裝物料的轉(zhuǎn)運(yùn)大多采用人工料桶搬運(yùn)至下一分裝工序，這種轉(zhuǎn)運(yùn)方式存在著物料跨越多個(gè)凈化間，在轉(zhuǎn)運(yùn)過程中容易引起物料的二次污染，從而不符合cGMP對(duì)全程無菌操作的要求。 全密閉物料傳送系統(tǒng)創(chuàng)新地利用氣體輸運(yùn)原理和高速氣流清洗技術(shù)，實(shí)現(xiàn)了罐式三合一的完全自動(dòng)化排料，而且整個(gè)物料傳送過程全程封閉，排

14、料動(dòng)作簡(jiǎn)單、效率高、時(shí)間短、排料徹底、基本沒有殘留，完全解決了傳統(tǒng)三合一設(shè)備流程設(shè)計(jì)上的弱點(diǎn)，使之完全適用于無菌原料藥的成品生產(chǎn)。 三個(gè)階段 *第一階段(主排料階段)：當(dāng)干燥過程結(jié)束后，三合一進(jìn)入自動(dòng)排料程序，先打開罐底側(cè)面的排料閥，同時(shí)接通料倉的真空系統(tǒng)。而且在排料閥打開的同時(shí)，排料閥上的N2氣閥亦同時(shí)打開，N2氣從排料閥中部吹入，將排料閥中的料粉充分氣流化，通過排料管道高速流向接收料倉。當(dāng)物料粉到達(dá)料倉后，首先由于旋風(fēng)分離作用和重力作用大部分料粉落至料倉底部，少部分隨N2氣到達(dá)上部的過濾器，被過濾器截留，通過反吹裝置回收。 在排料的過程中三合一攪拌保持較慢速度，將三合一過濾板上的粉料逐漸推至排料閥口，直至所有產(chǎn)品基本排出，剩余下攪拌不能刮到的最底層物料（余料）時(shí)，排料進(jìn)入到第二階段，即清除余料階段。 *第二階段（清除余料階段）：攪拌停止轉(zhuǎn)動(dòng)，然后罐體頂部的高壓N2氣噴吹閥啟動(dòng)，使高壓N2氣形成高速旋轉(zhuǎn)氣流，將殘存的底層粉狀物料全部吹起，形成氣溶膠形態(tài)，然后吹進(jìn)低壓N2氣，使罐內(nèi)所有氣溶膠快速從排料閥排除。用戶可根據(jù)生產(chǎn)殘留要求來設(shè)定高壓噴吹次數(shù)，將殘料完全排除干凈。 當(dāng)物料全部進(jìn)入料倉后就可以進(jìn)行下一步料粉的封閉分裝了。 *第三階段（稱重分裝階段）：物料排料進(jìn)入密閉的分裝系統(tǒng)中，可以在批量容器上準(zhǔn)確地進(jìn)行稱重。對(duì)于以PE袋供貨的產(chǎn)品，直接與干燥器