心肌缺血再灌注損傷

1、心肌缺血再灌注損傷的發(fā)生機(jī)制和防治研究進(jìn)展1 9 6 0年J e n n i n g s 等，第一次提出心肌缺血再灌注損傷的概念， 證實(shí)再灌注會(huì)引起心肌超微結(jié)構(gòu)不可逆壞死， 并逐漸引起醫(yī)學(xué)界的高度重視。缺血心肌恢復(fù)再灌注后 ， 病情反而惡化， 引起超微結(jié)構(gòu)、 功能、 代謝及電生理方面發(fā)生進(jìn)一步的損傷， 是由于在缺血損傷的基礎(chǔ)上再次引起的損傷 ， 因此稱為缺血 再灌注損傷 ( i s e h e m i a r e p e r f u s i o n i n j u r y ， I R I k 2 J 。臨床上表現(xiàn)為閉塞的冠狀動(dòng)脈再通、 梗死區(qū)血液灌流重建后一段時(shí)間內(nèi)， 有的病例發(fā)生血壓驟降、

2、心功能不全、 心律失常甚至猝死等一系列病情反而惡化的現(xiàn)象。因此， I R I 的發(fā)生機(jī)制與防治越來越引起人們的關(guān)注， 并一直試圖尋找能對(duì) I R I 產(chǎn)生確切保護(hù)作用的藥物?，F(xiàn)就 I R I 的發(fā)生機(jī)制和防治的研究進(jìn)展作一綜述。1 . 心肌缺血再灌注損傷的發(fā)生機(jī)制目前 ， 缺血再灌注損傷發(fā)生的機(jī)制尚未完全闡明， 研究表明自由基、 鈣超載、 心肌纖維能量代謝障礙、 中性粒細(xì)胞、 血管內(nèi)皮細(xì)胞、 細(xì)胞黏附分子與細(xì)胞凋亡等均可能參與缺血再灌注損傷。1 1 氧自由基( F R 生成正常細(xì)胞內(nèi)有自由基清除劑超氧化物歧化酶( S O D ， 使氧自由基轉(zhuǎn)變?yōu)檫^氧化氫， 后者又通過觸酶及谷胱甘肽過氧化物酶的

3、作用還原為水和分子氧， 故小量氧自由基不造成損傷。再灌注時(shí)產(chǎn)生的大量氧自由基不能被清除， 其中包括非脂質(zhì)氧自由基和脂質(zhì)氧自由基 ，如超氧陰離子、 羥自由基、 過氧化氫等。缺血再灌注后，它可與各種細(xì)胞成分，如膜磷脂、蛋白質(zhì)、核酸等發(fā)生反應(yīng)， 造成細(xì)胞結(jié)構(gòu)損傷和功能代謝障礙。C a s t e d o等在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)， 再灌注后細(xì)胞內(nèi)膜脂質(zhì)過氧化增強(qiáng)， 形成多種生物活性物質(zhì)，如血栓素、前列腺素等，促進(jìn)再灌注損傷。1 9 8 6年, M u r r y等，首次在犬缺血 再灌注模型實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)反復(fù)短暫缺血發(fā)作可使心肌在隨后持續(xù)性缺血中得到保護(hù)， 從而提出了缺血預(yù)適應(yīng)( I P C 心臟保護(hù)的概念， 為

4、缺血心肌的保護(hù)及其機(jī)制探討開辟了嶄新的領(lǐng)域。自由基可能參與了預(yù)適應(yīng)保護(hù)的觸發(fā)機(jī)制。 Z h o n g等證明預(yù)適應(yīng)過程中產(chǎn)生的低濃度自由基對(duì)延遲心肌缺血再灌注損傷有保護(hù)作用。冉擘力等從細(xì)胞水平證明早期產(chǎn)生的氧自由基能誘導(dǎo)延遲保護(hù)作用產(chǎn)生，其機(jī)制可能是通過早期氧化反應(yīng)一方面改變S O D形態(tài)結(jié)構(gòu)而提高酶的活性， 誘導(dǎo)延遲相S O D合成 增加， 另一方面誘導(dǎo)熱休克蛋白信使核糖核酸轉(zhuǎn)錄和持續(xù)合成， 保護(hù)心肌細(xì)胞對(duì)抗細(xì)胞外氧自由基的損傷； 氧化氮合酶( N O S 產(chǎn)生的一氧化氮能有效對(duì)抗氧自由基的損害， 延遲期心肌 N O S活性增加。延遲保護(hù)作用增強(qiáng)， 其機(jī)制可能是氧自由基誘導(dǎo)了后期 N O S

5、信使 核糖核酸轉(zhuǎn)錄和合成增加， 因?yàn)樵谌毖葢?yīng)激狀態(tài)下， 氧化氮能夠調(diào)控心臟基因的表達(dá)?？傊?，熱休克蛋白、抗氧化酶和 N O S等不是孤立地對(duì)抗氧自由基損傷， 而是有機(jī)地結(jié)合起來發(fā)揮作用。 1 2 鈣超載。生理狀態(tài)下， 胞漿內(nèi)鈣濃度約為 l 0-7 m o l L ， 而細(xì)胞外及胞漿內(nèi)的鈣儲(chǔ)存系統(tǒng)( 如內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體 中鈣濃度為1 0 -3m o l L 。正常狀態(tài)下，細(xì)胞通過一系列轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制可以保持這種巨大的濃度梯度， 以維持細(xì)胞內(nèi)低鈣狀態(tài)。 但是再灌注后， 鈣離子向線粒體轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致線粒體功能障礙； 鈣離子濃度升高， 可激活多種酶( 如激活膜磷脂酶 A ， 同時(shí)促使心肌纖維過度收縮； 通過N

6、a + C a 2+ 交換形成一過性內(nèi)向電流， 在心肌動(dòng)作電位后形成延遲后除極， 這是引起心律失常的原因之一。另外， 它還促進(jìn)A T P 分解， 使能量急劇減少等。G r o s s 等研究發(fā)現(xiàn)， 細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的改變是造成再灌注損傷的重要原因之一。許多研究表明運(yùn)用鈉氫交換阻斷劑和鈉鈣交換阻斷劑進(jìn)行藥物預(yù)適應(yīng)可以保護(hù)心肌缺血再灌注損傷。目前， 缺血后適應(yīng)也被認(rèn)為是另一種內(nèi)源性心肌保護(hù)措施， 鈉氫交換阻斷劑和鈉鈣交換阻斷劑作為藥物后適應(yīng)的心肌保護(hù)措施也正在被研究中。更進(jìn)一步說明鈣超載是引起缺血再灌注損傷的另一重要機(jī)制。1 3 微血管損傷和白細(xì)胞激活正常情況下， 中性粒細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的相互作

7、用受內(nèi)皮細(xì)胞上的陰性糖苷及內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的眾多抗炎因子的抑制， 中性粒細(xì)胞處于靜止?fàn)顟B(tài)。缺血時(shí)， 激活的中性粒細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生固定粘附， 導(dǎo)致微血管機(jī)械阻塞， 并可釋放出大量的炎性介質(zhì)， 不但可改變自身的結(jié)構(gòu)和功能， 而且使周圍組織細(xì)胞受到損傷， 發(fā)生無復(fù)流現(xiàn)象， 致使細(xì)胞發(fā)生不可逆性損傷和壞死， 即再灌流性心肌損傷。D r e y e r 等 發(fā)現(xiàn)再灌注心肌的血清可刺激中性粒細(xì)胞遷移， 黏附于血管內(nèi)皮細(xì)胞， 誘導(dǎo) C D 1 1 C D 1 8 在中性粒細(xì)胞膜表達(dá)， 并首先提出缺血再灌注心肌組織可釋放各種炎性因子， 從而激活白細(xì)胞。R i l e y等運(yùn)用單克隆抗體拮抗C 5 a 減小了

8、心肌梗死面積。研究 表明， 缺血再灌注心肌可釋放出各種炎性因子如 T N F 一 、 I L 一 1 、 I L - 6、 I L - 8 、 中性粒細(xì)胞活化蛋白( N A P 1 、 PA F、 巨噬細(xì)胞炎癥蛋白( M I P2 、 補(bǔ)體C 5 a等激活中性粒細(xì)胞。1 4 其他有研究表明腎素一血管緊張素系統(tǒng)、 血小板的聚集與釋放、 補(bǔ)體系統(tǒng)也可能是再灌注損傷的機(jī)制。2 .心肌缺血再灌注損傷的防治心肌缺血再灌注損傷的防治包括： 清除自由基， “ 缺血后適應(yīng)” 處理，抑制 N a+ H+ 、 N a+ Ca2+離子間 的交換， 應(yīng)用腺苷受體激動(dòng)劑、鎂、 他汀類、 血管緊張素 受體拮抗劑等藥物。2

9、 1 抗氧化治療。自由基在許多疾病的發(fā)生、 發(fā)展過程中扮演著重要的角色， 因此自由基清除劑對(duì)疾病的控制顯得尤為重要。然而， 盡管有大量關(guān)于抗氧化劑的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究， 對(duì)于臨床上缺血再灌注損傷性疾病卻沒有常規(guī)應(yīng)用， 這并不是因?yàn)槿狈εR床研究。C a n b a z等研究發(fā)現(xiàn)， 冠狀動(dòng)脈手術(shù)的患者應(yīng)用維生素E ， 其肌鈣蛋白I ( c T n I 、 心肌型肌酸激酶同工酶( C KM S 等產(chǎn)生較對(duì)照組顯著降低， 可以明顯減輕再灌注損傷。但是， 另有實(shí)驗(yàn)證明， 冠心病患者或具有冠心病高危因素的人長期服用維生素E ， 效果不肯定。臨床實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)抗氧化維生素即復(fù)合維生素( 維生素E 、 維生素C 和胡

10、蘿卜素 可顯著增加血中維生素水平， 安全性良好， 但是不降低5年間任何血管疾病、 腫瘤或其他主要終點(diǎn)的危險(xiǎn)性， 因此長期使用維生素作為補(bǔ)充治療并無任何積極療效。離體鼠心臟缺血再灌注實(shí)驗(yàn)證明， 同時(shí)應(yīng)用超氧化物歧化酶、 過氧化氫酶能明顯減少心肌細(xì)胞凋亡， 盡管理論與科學(xué)實(shí)驗(yàn)證明自由基清除劑或抗氧化劑的聯(lián)合應(yīng)用有效， 但迄今為止， 這些藥物的聯(lián)合應(yīng)用在臨床上尚未廣泛開展， 有待進(jìn)一步的研究和驗(yàn)證。2 2 減輕鈣超載。許多研究表明運(yùn)用鈉氫交換阻斷劑和鈉鈣交換阻斷劑進(jìn)行藥物預(yù)適應(yīng)可以影響心肌缺 血再灌注損傷的后果。G U A R D I A N試驗(yàn)對(duì)2 9 1 8例 C A B G患者研究發(fā)現(xiàn)， 應(yīng)用

11、 N a + H+ 交換抑制劑可顯著改善患者的預(yù)后。2 . 3 缺血預(yù)處理( I P C 和藥物預(yù)處理( P P C 。心肌預(yù)處理是一種普遍和有力的抗缺血再灌注損傷的， 內(nèi)源性保護(hù)機(jī)制， 適當(dāng)?shù)乃幬镱A(yù)處理可有效調(diào)動(dòng)該保護(hù)機(jī)制。近年來無數(shù)的動(dòng)物模型均證實(shí)I P C能減小心肌梗死的范圍， 增加心肌收縮力及防止再灌注心律失常等。 1 9 9 3年的實(shí)驗(yàn)在缺血預(yù)適應(yīng)研究史上是一個(gè)重大突破， 發(fā)現(xiàn)I P C 重要的內(nèi)源性保護(hù)機(jī)制， 由缺血刺激引發(fā)兩個(gè)不同保護(hù)窗( 病理生理學(xué)表現(xiàn)不同 ， 第一窗在I P C后1 2 h以內(nèi)， 第二窗于2 4 h以后延遲保護(hù)( 7 2 9 6 h 。離體人類心肌實(shí)驗(yàn)表明，

12、對(duì)于心肌具有保護(hù)機(jī)制的這兩個(gè)保護(hù)窗有區(qū)別， 其中第一窗的保護(hù)作用明顯強(qiáng)于第二窗( s e c o n d w i n d O W o f p r o t e c t i o n s wP 。 I P C早期保護(hù)作用僅可抵抗心肌壞死， 而延遲保護(hù)不僅可抗心肌壞死而且可抗心肌頓抑， 因?yàn)樵摮掷m(xù)的保護(hù)作用， 延遲保護(hù)較早期保護(hù)作用更有臨床應(yīng)用價(jià)值。 早期保護(hù)是對(duì)前存在蛋白( p r e e x i s t i n g p r o t e i n s 快速翻譯后調(diào)節(jié)， 而延遲保護(hù)則是心肌保護(hù)基因轉(zhuǎn)錄水平調(diào)節(jié)。藥物預(yù)處理( P P C 是根據(jù) I P C機(jī)制， 通過藥物激發(fā)或模擬機(jī)體內(nèi)源性物質(zhì)而呈現(xiàn)減弱

13、MIRI 的方法。 其研究方法也是通過模擬I P C建立起來的。Wa n g等發(fā)現(xiàn)二氮嗪( K 通道開放劑 預(yù)處理轉(zhuǎn)變血液中致炎因子和抗炎因子平衡傾向于抗炎因子，二氮嗪通PD 激酶激活A(yù) K T信號(hào)途徑介導(dǎo)延遲性保護(hù)作用。D a m - b r o v a 等發(fā)現(xiàn)Mi l d r o n a t e 在缺血期通過調(diào)整心肌能量代謝而改善心功能。許多研究發(fā)現(xiàn)腺苷藥物預(yù)處理有重要意義。O l a f s s o n等首先報(bào)道，冠脈內(nèi)給予腺苷使再灌注2 4 h后心梗面積減少7 5 ，同時(shí)可保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)學(xué)的完整性，減少中性粒細(xì)胞浸潤。另外，對(duì)鎂、他汀類、血管緊張素受體拮抗劑等藥物也有了進(jìn)一步的研究，

14、證實(shí)這些藥對(duì)缺血再灌注的心肌均有保護(hù)作用。3 前景展望心肌缺血再灌注(i s c h e m i a r e p e r f u s i o n ， I R ，可導(dǎo)致心肌細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)、 功能、 代謝及電生理方面發(fā)生 進(jìn)一步損傷， 即缺血 再灌注損傷。目前臨床對(duì)心肌I R損傷的保護(hù)方法都是外源性的，如增加心肌氧和能量供應(yīng)，減輕心臟負(fù)擔(dān)和減少能量消耗， 但每一種方法均有其不足和副作用。多年研究發(fā)現(xiàn)，I P C是重要的I R損傷內(nèi)源性保護(hù)機(jī)制，其實(shí)質(zhì)是提高了心肌細(xì)胞對(duì) 繼發(fā)缺血損傷耐受性。但由于I P C 操作復(fù)雜，不合倫理， 臨床應(yīng)用受到限制，從而提出了藥物預(yù)處理的概念，即用藥物刺激或模仿機(jī)體內(nèi)源

15、性抗損傷能力，因其是保護(hù)細(xì)胞的行之有效的措施而日益受到重視。參 考 文 獻(xiàn)： 1 J e n n i n g s R B，S o m m e r s H M，S m y t h G A， e t M y o c a r d i a l n e c r o s i s i nd u c e d b y t e m p o r a r y o c c l u s i o n o f a c o r o n a r y a r t e r y i n t h e d o g J A r c h P a t h o l， 1 9 6 0，7 0： 6 8 7 8 2 G o l d h a b e r

16、 J l ， We i s s J N O x y g e n f r e e r a d i c a l s a nd c a d i n e rep e r f u si o n a b n o r m a l i t i e s J H y p e r t e n s i o n ， 1 9 9 2 ： 2 0 ： 1 1 8 1 2 7 3 C a s t e do E ， S e g o v i a J ，E s c u d e r o C ， e t I s c h e m ia - r e p e r f u s i o n i n j u r y d u r i n g e x

17、 p e r i me n t a l h e a r t t r a n s p l a n t a t i o n：e v a lu a t i o n o f t r i m e t a z i d i n e p sc y t o p r o t e ct i v e e f f e ct J R e v E s p C o r d i a l， 2 0 0 5 ， 5 8( 8 ： 9 4 1 - 9 5 0 4 Mu r r y C E， J e n n i n g s R B， R e i m e r K A P r e c o n d i t i o n i n g w i t

18、 h i s c h e m ia a d e l a y o f l e t h a l c e l l i n j u r y i n i s c h e m i c m y o ca r d i u m J C i r c u l a t i o n ， 1 9 o 6， 7 4： 1 1 2 4 5 Z h o n g K W， M a R i R ， T a r k k a ， e t c d E f f e ct o f i s c h e m i c p r e c o n d i t i o n i n g o n m y o c a r d i a l p r o t e c

19、t i o n i n c o r o n a r y a r t e r y b y p a s s g r a f t p a t i e n t s J C h e s t ， 2 0 0 1 ， 1 1 9： 1 0 61 1 0 6 8 6 冉擘力，司良毅，何國祥氧自由基在心肌保護(hù)第二窗中的作用 J 中國循環(huán)雜志， 2 0 0 1 ， 1 6 ( 2 ： 1 4 1 1 4 3 7 G r o s s G J ， K e r s t e n J R ， Wa r l t i e r D C M e c h a n i s m s o f p o s t i s c h e m i c

20、 c o n t r a c - t i l e d y s f u n c t i o n J A n n T h o r a c S u r g ， 1 9 9 9 ， 6 8( 5 ： 1 8 9 8 1 9 o 4 8 D r e y e r WJ ，S m it h C W， Mi c h a e l L H， e t C a ni n e n e u t r o p h i l a c t i v a t i o n b y ' l r d i a e l y m p h o b t a i n e d d u r i n g r e p e f f u s i o n o

21、 f i s c h e m i c my o ca r d i u m J C i r e Re s ，1 9 8 9， 6 5： 1 7 5 1 1 7 6 2 9 S t d l i v a n G W，L u o n g L S，C a r p e r H T， e tM e t h y l x a n t h i n e s w i t h a d e n o - s i n e a lt e r T N F a l p h a p f i m e d P MN a c t i v a t i o n J I m m u n o p h a r ma e o l o g y ， 1

22、9 9 5， 3 1 ： 1 9 - 2 9 1 0 C a n b a z S ，D u r a n E ， E T，e tT h e e f f e ct s o f i n t r a c o mn a r y a d mi n is t r a t i o n o f v i t a mi n E on m y oca r d i a l i s c h e m i a r e p e f f u s i o n i n j u r y d u r i n g c o r o n a r y a r t e r y s u r g e r y J T h o r a c C a r d

23、 i o v a s c S u r g ， 2 0 O 3 ， 5 1 ( 2 ： 5 7 6 1 1 1 R i l e y R D，S a t o H ，Z h a o Z Q， e t R e co mb i n a t i o n h u m a n c o mp l e m en t C 5 a r e c e p t o ra nt a g o n is t r e d u c e s i n fa r c t s i z e a f t e r s u r c a 1 r e v a s c a r i z a - t i o n J T h o r a c c a o v a

24、 s c S u r g ， 2 0 G 0 ，1 2 0： 3 5 0 3 5 8 1 2 蔣立新 心臟保護(hù)研究與臨床實(shí)踐 J 實(shí)用醫(yī)院臨床雜志， 2 0 0 4 ， 1 ( 1 ： 1 8 - 2 0 1 3 G a l a ng N ，S a s a k i H ，Ma u l i k N A p op t o t i c c e l l d e a t h d u r i n g i s c h e m i a r ep e r f u s i o n a nd i t s a t t e n u a t i o n b y a nt i o x i d a nt t he r a p

25、 y J T o x i c o l o g y ， 2 0 G 0 ，1 4 8 ( 2 3 ：1 1 1 - 1 1 8 1 4 B o y e e S W， B a r t e l s C ， B o l l i R I m p a c t o f s o d i u m h y d r o g e n e x c h a ng e i n h i b i t i o n b y c a r i p of id e o n d e a t h o r my o c a r d i a l i n fa r c t i o n i n h i g h r i s k CAB G s u r

26、 g e r y p a t i e n t s：r e s u l t s o f t he CAB G s u r g e r y c o h o r t o f t he ld i a n s t u d y J J T ho r a c C a r d i o v a s c S u r g ， 2 0 O 3 ，1 2 6( 2 ： 4 2 0 4 2 7 1 5 G h o s h S ， S t a n d e n L ， P a r r a t J R P r o t e ct i v e e f f e ct s o f p r e c o n d i t i o n in

27、g o f t h e i s c h e m ic my o c a r d i u m i n v o l v e c y c l o o x y g en a s e p r o d u c t s J C a r d i o - v a s e R e s，2 ( E 0 ，4 5 ( 2 ：3 3 9 3 5 0 1 6 D e r e k M ，Y e l l o n G a r y F A“s e c o n d w in d o w o f p r o t e ct i o n ”o r d e l a y e d p r e c o n d i t i o n in g p h e n o m e n o n：f u r t h e r h o r iz o n s f o r my o ca r d i a l p r o t e ct i o n J ? J Mo l C e l l C o r d i a l，1 9 9 5，2 7： 1 0 2 3 1 7 B o l l i r The early and late p h a s e s o f p r e c