高分子在紫杉醇藥物中應(yīng)用

1、Cinkate Corp.欣凱醫(yī)藥欣凱醫(yī)藥蘇州長(zhǎng)征蘇州長(zhǎng)征- -欣凱制藥欣凱制藥高分子在紫杉醇藥物中的應(yīng)用高分子在紫杉醇藥物中的應(yīng)用張文輝張文輝Cinkate Corp.欣凱醫(yī)藥欣凱醫(yī)藥蘇州長(zhǎng)征蘇州長(zhǎng)征- -欣凱制藥欣凱制藥n1、簡(jiǎn)介、簡(jiǎn)介n2、紫杉醇聚合物前藥、紫杉醇聚合物前藥n3、紫杉醇的納米載體、紫杉醇的納米載體n4、紫杉醇靶向藥物載體、紫杉醇靶向藥物載體目錄目錄Cinkate Corp.欣凱醫(yī)藥欣凱醫(yī)藥蘇州長(zhǎng)征蘇州長(zhǎng)征- -欣凱制藥欣凱制藥n紫杉醇（紫杉醇（Paclitaxel，Taxol）是細(xì)胞有絲分裂抑制劑，被用于癌癥治療。它于）是細(xì)胞有絲分裂抑制劑，被用于癌癥治療。它于1967年

2、年在美國(guó)國(guó)家癌癥研究所被發(fā)現(xiàn)，在美國(guó)國(guó)家癌癥研究所被發(fā)現(xiàn)，Monroe E. Wall和和Mansukh C. Wani 從太平洋紅豆杉從太平洋紅豆杉（Taxus brevifolia ）的樹(shù)皮中分離到了這種物質(zhì)，并命名為紫杉醇（）的樹(shù)皮中分離到了這種物質(zhì)，并命名為紫杉醇（taxol）。廣泛）。廣泛用于治療卵巢癌、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌等十幾種癌癥。用于治療卵巢癌、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌等十幾種癌癥。紫杉醇簡(jiǎn)介紫杉醇簡(jiǎn)介Cinkate Corp.欣凱醫(yī)藥欣凱醫(yī)藥蘇州長(zhǎng)征蘇州長(zhǎng)征- -欣凱制藥欣凱制藥n藥用中的缺點(diǎn)：藥用中的缺點(diǎn)：n1 1、給藥后短時(shí)間內(nèi)由于血藥濃度過(guò)高，引起人體毒副作用或過(guò)敏反應(yīng)；

3、、給藥后短時(shí)間內(nèi)由于血藥濃度過(guò)高，引起人體毒副作用或過(guò)敏反應(yīng)；n2 2、在人體內(nèi)的代謝速度快、半衰期短、容易被排出體外，使得腫瘤部位藥物、在人體內(nèi)的代謝速度快、半衰期短、容易被排出體外，使得腫瘤部位藥物濃度不足，達(dá)不到治療的效果。濃度不足，達(dá)不到治療的效果。n3 3、紫杉醇在水中的溶解性差。需要用聚氧乙烯蓖麻油（、紫杉醇在水中的溶解性差。需要用聚氧乙烯蓖麻油（CrELCrEL）和乙醇（）和乙醇（1 1：1 1）以增加紫杉醇的溶解度和提高其穩(wěn)定性）以增加紫杉醇的溶解度和提高其穩(wěn)定性n開(kāi)發(fā)要求：開(kāi)發(fā)要求：n1 1、水溶液中穩(wěn)定性、水溶液中穩(wěn)定性n2 2、前藥進(jìn)入體內(nèi)后，在發(fā)生次極代謝前，轉(zhuǎn)化為活性

4、原藥、前藥進(jìn)入體內(nèi)后，在發(fā)生次極代謝前，轉(zhuǎn)化為活性原藥n3 3、緩釋、緩釋Cinkate Corp.欣凱醫(yī)藥欣凱醫(yī)藥蘇州長(zhǎng)征蘇州長(zhǎng)征- -欣凱制藥欣凱制藥n1、顯著改善藥物的水溶性、顯著改善藥物的水溶性; n2、容易制成膠束、膠囊、凝膠劑型，可以注射或點(diǎn)滴，對(duì)藥物有保、容易制成膠束、膠囊、凝膠劑型，可以注射或點(diǎn)滴，對(duì)藥物有保護(hù)和緩釋作用，可減少毒副作用護(hù)和緩釋作用，可減少毒副作用;n3、改變進(jìn)入細(xì)胞的途徑，降低藥抗、改變進(jìn)入細(xì)胞的途徑，降低藥抗; n4、藥物顆粒在病變部位相對(duì)富集，有利于提高療效、降低全身毒性、藥物顆粒在病變部位相對(duì)富集，有利于提高療效、降低全身毒性; n5、靶向修飾，通過(guò)主動(dòng)

5、靶向進(jìn)一步提高療效，降低毒性。、靶向修飾，通過(guò)主動(dòng)靶向進(jìn)一步提高療效，降低毒性。高分子藥物的作用高分子藥物的作用高分子載藥導(dǎo)向機(jī)理Cinkate Corp.欣凱醫(yī)藥欣凱醫(yī)藥蘇州長(zhǎng)征蘇州長(zhǎng)征- -欣凱制藥欣凱制藥n聚合物前藥（聚合物前藥（prodrugprodrug）是指藥物在保持基本結(jié)構(gòu)不變的情況下，在其某些）是指藥物在保持基本結(jié)構(gòu)不變的情況下，在其某些官能團(tuán)上做結(jié)構(gòu)修飾，并通過(guò)可斷裂的化學(xué)鍵鏈接到聚合物（包括天然大分官能團(tuán)上做結(jié)構(gòu)修飾，并通過(guò)可斷裂的化學(xué)鍵鏈接到聚合物（包括天然大分子如蛋白質(zhì)、糖類和合成聚合物）鏈上，該前藥在體內(nèi)，尤其是作用部位可子如蛋白質(zhì)、糖類和合成聚合物）鏈上，該前藥在體

6、內(nèi)，尤其是作用部位可經(jīng)酶或非酶作用（如水解或氧化還原反應(yīng)），將其修飾性基團(tuán)除去，恢復(fù)成經(jīng)酶或非酶作用（如水解或氧化還原反應(yīng)），將其修飾性基團(tuán)除去，恢復(fù)成原藥而發(fā)揮藥效。原藥而發(fā)揮藥效。2、紫杉醇聚合物前藥（鍵合型）、紫杉醇聚合物前藥（鍵合型）Cinkate Corp.欣凱醫(yī)藥欣凱醫(yī)藥蘇州長(zhǎng)征蘇州長(zhǎng)征- -欣凱制藥欣凱制藥血腦屏障口服胃腸道吸收屏障聯(lián)合或多功能前藥熱敏PH敏感光響應(yīng)透過(guò)屏障型前藥刺激響應(yīng)型前藥 聚乙二醇-嵌段-聚天冬氨酸-酰肼N-(2-羥丙基)甲基丙烯酰胺聚合物 超支化聚醚酯 聚乙二醇 肝素基于大分子型前藥靶向型前藥聯(lián)合用藥型前藥多糖腫瘤特異性抗原過(guò)度表達(dá)的受體腺病毒Cinkat

7、e Corp.欣凱醫(yī)藥欣凱醫(yī)藥蘇州長(zhǎng)征蘇州長(zhǎng)征- -欣凱制藥欣凱制藥n將紫杉醇鍵合到水溶性聚合物上形成前藥能夠增加藥物在血液循環(huán)中的將紫杉醇鍵合到水溶性聚合物上形成前藥能夠增加藥物在血液循環(huán)中的穩(wěn)定性、控制藥物緩慢釋放、減少毒副作用、增強(qiáng)藥物的治療效果。穩(wěn)定性、控制藥物緩慢釋放、減少毒副作用、增強(qiáng)藥物的治療效果。n兩大類：兩大類：n1 1、合成型高分子聚合物，如聚乙二醇（、合成型高分子聚合物，如聚乙二醇（PEGPEG）、聚谷氨酸（）、聚谷氨酸（PolyPoly（L-L-Glutamic AcidGlutamic Acid）、聚）、聚N-N-（2-2-羥丙基）甲基丙烯酰胺（羥丙基）甲基丙烯酰胺（

8、PHPMAPHPMA）等；）等；n2 2、天然的高分子聚合物，如：肝素（、天然的高分子聚合物，如：肝素（HeparinHeparin）、透明質(zhì)酸（）、透明質(zhì)酸（Hyaluronic AcidHyaluronic Acid）、白蛋白（）、白蛋白（AlbuminAlbumin）等。）等。 2.1 基于水溶性聚合物的紫杉醇前藥基于水溶性聚合物的紫杉醇前藥Cinkate Corp.欣凱醫(yī)藥欣凱醫(yī)藥蘇州長(zhǎng)征蘇州長(zhǎng)征- -欣凱制藥欣凱制藥n2009 年，年，Shabat 報(bào)道的基于報(bào)道的基于 PHPMA 的水溶性紫杉醇前藥的水溶性紫杉醇前藥 PHPMA-PTX是是紫杉醇通過(guò)能在細(xì)胞內(nèi)降解的多肽鍵合到聚合物

9、的主鏈上。這樣的設(shè)計(jì)不僅紫杉醇通過(guò)能在細(xì)胞內(nèi)降解的多肽鍵合到聚合物的主鏈上。這樣的設(shè)計(jì)不僅能夠提高藥物的含量，而且能在細(xì)胞內(nèi)的組織蛋白酶作用下，降解多肽鍵而能夠提高藥物的含量，而且能在細(xì)胞內(nèi)的組織蛋白酶作用下，降解多肽鍵而釋放出紫杉醇。釋放出紫杉醇。PHPMA（聚（聚 N-（2-羥丙基）甲基丙烯酰胺）羥丙基）甲基丙烯酰胺）Enhanced cytotoxicity of a polymer-drug conjugate with triple payload of paclitaxel. Cinkate Corp.欣凱醫(yī)藥欣凱醫(yī)藥蘇州長(zhǎng)征蘇州長(zhǎng)征- -欣凱制藥欣凱制藥nWallace 教授研制

10、的以聚谷氨酸為主鏈、通過(guò)酯鍵將紫杉醇鍵合到聚合物上的一教授研制的以聚谷氨酸為主鏈、通過(guò)酯鍵將紫杉醇鍵合到聚合物上的一種水溶性紫杉醇前藥（種水溶性紫杉醇前藥（PG-TXL）。）。PG-TXL（CT-2103）已進(jìn)入腫瘤臨床治療研）已進(jìn)入腫瘤臨床治療研究究期階段，對(duì)多種癌癥都有很好的治療效果。期階段，對(duì)多種癌癥都有很好的治療效果。n優(yōu)點(diǎn)：優(yōu)點(diǎn)：n1、聚谷氨酸是一種生物相容性良好的水溶性聚合物，能在體內(nèi)組織蛋白酶、聚谷氨酸是一種生物相容性良好的水溶性聚合物，能在體內(nèi)組織蛋白酶 B 的作的作用下快速降解。用下快速降解。n2、紫杉醇前藥不僅大大提高了紫杉醇的溶解性，并且克服了通過(guò)、紫杉醇前藥不僅大大提高

11、了紫杉醇的溶解性，并且克服了通過(guò)CremophorEL/乙醇制備的紫杉醇制劑在臨床應(yīng)用過(guò)程中所產(chǎn)生的過(guò)敏反應(yīng)。乙醇制備的紫杉醇制劑在臨床應(yīng)用過(guò)程中所產(chǎn)生的過(guò)敏反應(yīng)。n3、使藥物在血液中的循環(huán)時(shí)間大大延長(zhǎng)，極大程度地提高了藥物的生物利用率。、使藥物在血液中的循環(huán)時(shí)間大大延長(zhǎng)，極大程度地提高了藥物的生物利用率。 PGA（聚谷氨酸）（聚谷氨酸）Randomized Phase III Trial Comparing Single-Agent Paclitaxel Poliglumex (CT-2103, PPX) with Single-Agent Gemcitabine or Vinorelbin

12、e for the Treatment of PS 2 Patients with Chemotherapy-Naive Advanced Non-small Cell Lung Cancer. Journal of Thoracic Oncology 2008, 3, (7), 728-734. Cinkate Corp.欣凱醫(yī)藥欣凱醫(yī)藥蘇州長(zhǎng)征蘇州長(zhǎng)征- -欣凱制藥欣凱制藥n紫杉醇前藥（紫杉醇前藥（HA-PTXHA-PTX）是通過(guò)易斷裂的丁二酸酐酯鍵連接到）是通過(guò)易斷裂的丁二酸酐酯鍵連接到透明質(zhì)酸上，并利用層層自組裝技術(shù)與殼聚糖（透明質(zhì)酸上，并利用層層自組裝技術(shù)與殼聚糖（ChitosonC

13、hitoson）形成多層膜的納米結(jié)構(gòu)。形成多層膜的納米結(jié)構(gòu)。透明質(zhì)酸透明質(zhì)酸Cinkate Corp.欣凱醫(yī)藥欣凱醫(yī)藥蘇州長(zhǎng)征蘇州長(zhǎng)征- -欣凱制藥欣凱制藥白蛋白（白蛋白（AbraxaneAbraxane）n美國(guó)制藥美國(guó)制藥(American Pharmaceutical Partners,APP)和美國(guó)生物科學(xué)和美國(guó)生物科學(xué)(American BioScience)近日宣布，美國(guó)近日宣布，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了批準(zhǔn)了Abraxane用于治療用于治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的新藥申請(qǐng)。兩家公司利用他們的專利納米技術(shù)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的新藥申請(qǐng)。兩家公司利用他們的專利納米技術(shù),把把Abraxane的活性成分紫杉醇和只有

14、紅細(xì)胞的活性成分紫杉醇和只有紅細(xì)胞1%大小的納米白蛋白顆粒結(jié)大小的納米白蛋白顆粒結(jié)合在一起，從而避免了各種溶解可能。合在一起，從而避免了各種溶解可能。nAbraxane是第一個(gè)非溶解納米白蛋白結(jié)合化療藥物，可以有效的利用白是第一個(gè)非溶解納米白蛋白結(jié)合化療藥物，可以有效的利用白蛋白受體內(nèi)在途徑傳輸藥物通過(guò)腫瘤新生血管內(nèi)皮細(xì)胞壁。蛋白受體內(nèi)在途徑傳輸藥物通過(guò)腫瘤新生血管內(nèi)皮細(xì)胞壁。n與單純紫杉醇相比，其作用時(shí)間更長(zhǎng)，副作用小與單純紫杉醇相比，其作用時(shí)間更長(zhǎng)，副作用小.Cinkate Corp.欣凱醫(yī)藥欣凱醫(yī)藥蘇州長(zhǎng)征蘇州長(zhǎng)征- -欣凱制藥欣凱制藥n將紫杉醇化學(xué)鍵合到兩親性聚合物的鏈段上即形成兩親性

15、紫將紫杉醇化學(xué)鍵合到兩親性聚合物的鏈段上即形成兩親性紫杉醇前藥，其在水相中可自組裝形成核杉醇前藥，其在水相中可自組裝形成核- -殼結(jié)構(gòu)的前藥聚合物殼結(jié)構(gòu)的前藥聚合物膠束納米粒子。這種前藥不僅保持了前藥的穩(wěn)定、無(wú)藥物爆膠束納米粒子。這種前藥不僅保持了前藥的穩(wěn)定、無(wú)藥物爆釋等優(yōu)點(diǎn)，還可作為納米載體包載更多的其他藥物。釋等優(yōu)點(diǎn)，還可作為納米載體包載更多的其他藥物。2.2 兩親性聚合物前藥膠束兩親性聚合物前藥膠束Cinkate Corp.欣凱醫(yī)藥欣凱醫(yī)藥蘇州長(zhǎng)征蘇州長(zhǎng)征- -欣凱制藥欣凱制藥nP(LGG)-PEG-P(LGG)的兩親的兩親性紫杉醇前藥膠束，這里紫杉性紫杉醇前藥膠束，這里紫杉醇通過(guò)酯鍵鍵

16、合到聚合物的兩醇通過(guò)酯鍵鍵合到聚合物的兩個(gè)端基上，從而提高了紫杉醇個(gè)端基上，從而提高了紫杉醇的載藥量。它能在水相中自組的載藥量。它能在水相中自組裝形成裝形成120nm左右的膠束。左右的膠束。由于紫杉醇通過(guò)酯鍵鍵合到聚由于紫杉醇通過(guò)酯鍵鍵合到聚合物主鏈上，因此藥物的釋放合物主鏈上，因此藥物的釋放速度較為緩慢：在速度較為緩慢：在pH4.2的條的條件下，件下，64小時(shí)后僅有小時(shí)后僅有 33%的的紫杉醇釋放出來(lái)。紫杉醇釋放出來(lái)。P(LGG)-PEG-P(LGG)Cinkate Corp.欣凱醫(yī)藥欣凱醫(yī)藥蘇州長(zhǎng)征蘇州長(zhǎng)征- -欣凱制藥欣凱制藥n2008年年P(guān)ark報(bào)道了一種基于透明質(zhì)酸的紫杉醇前藥，紫杉

17、醇通過(guò)酯鍵連接到報(bào)道了一種基于透明質(zhì)酸的紫杉醇前藥，紫杉醇通過(guò)酯鍵連接到水溶性的透明質(zhì)酸上形成兩親性聚合物前藥，其能夠在水溶液中自組裝形成水溶性的透明質(zhì)酸上形成兩親性聚合物前藥，其能夠在水溶液中自組裝形成200nm左右膠束。左右膠束。HA-PTXCinkate Corp.欣凱醫(yī)藥欣凱醫(yī)藥蘇州長(zhǎng)征蘇州長(zhǎng)征- -欣凱制藥欣凱制藥n為了使前藥納米粒子在進(jìn)入細(xì)胞后能夠快速釋放藥物、提高治療效為了使前藥納米粒子在進(jìn)入細(xì)胞后能夠快速釋放藥物、提高治療效果、抑制耐藥性的產(chǎn)生，設(shè)計(jì)使用刺激敏感性的化學(xué)鍵來(lái)把紫杉醇果、抑制耐藥性的產(chǎn)生，設(shè)計(jì)使用刺激敏感性的化學(xué)鍵來(lái)把紫杉醇鍵合到兩親性聚合物或是水溶性聚合物的側(cè)鏈

18、上，而得到刺激敏感鍵合到兩親性聚合物或是水溶性聚合物的側(cè)鏈上，而得到刺激敏感性紫杉醇前藥膠束。這些刺激敏感性的化學(xué)鍵包括性紫杉醇前藥膠束。這些刺激敏感性的化學(xué)鍵包括pH敏感的腙鍵、敏感的腙鍵、還原敏感的雙硫鍵或是細(xì)胞內(nèi)酶可降解的多肽鍵還原敏感的雙硫鍵或是細(xì)胞內(nèi)酶可降解的多肽鍵等。等。2.3 刺激響應(yīng)性紫杉醇前藥膠束刺激響應(yīng)性紫杉醇前藥膠束Cinkate Corp.欣凱醫(yī)藥欣凱醫(yī)藥蘇州長(zhǎng)征蘇州長(zhǎng)征- -欣凱制藥欣凱制藥nKwon將紫杉醇分別用乙酰丙酸（將紫杉醇分別用乙酰丙酸（LEV）和）和 4-乙酰基苯甲酸修飾后、通過(guò)腙乙酰基苯甲酸修飾后、通過(guò)腙鍵鍵聯(lián)到聚乙二醇鍵鍵聯(lián)到聚乙二醇-聚天冬氨酸（聚天

19、冬氨酸（PEG-PASP）主鏈上形成兩種酸敏感度不同）主鏈上形成兩種酸敏感度不同的紫杉醇前藥。這兩種前藥能夠分別在水溶液中自組裝形成的紫杉醇前藥。這兩種前藥能夠分別在水溶液中自組裝形成42-13nm的前藥的前藥膠束，而且兩者還能形成混合前藥膠束。膠束，而且兩者還能形成混合前藥膠束。pHCinkate Corp.欣凱醫(yī)藥欣凱醫(yī)藥蘇州長(zhǎng)征蘇州長(zhǎng)征- -欣凱制藥欣凱制藥nChen 等等 人人 報(bào)報(bào) 道道 了了 一一 種種 還還 原原 敏敏 感感 型型 紫紫 杉杉 醇醇 前前 藥藥PAM-co-PPEGMEA-SS-PTX，其中，其中 PTX 通過(guò)還原敏感的雙硫鍵鍵合到聚合通過(guò)還原敏感的雙硫鍵鍵合到聚

20、合物側(cè)鏈上，物側(cè)鏈上，PTX的含量可以達(dá)到的含量可以達(dá)到 32wt.%。氧化還原氧化還原Cinkate Corp.欣凱醫(yī)藥欣凱醫(yī)藥蘇州長(zhǎng)征蘇州長(zhǎng)征- -欣凱制藥欣凱制藥n聚合物納米藥物載體也可通過(guò)物理方式（疏水作用力、范德華力、氫鍵、靜電相互作用聚合物納米藥物載體也可通過(guò)物理方式（疏水作用力、范德華力、氫鍵、靜電相互作用等）包裹和運(yùn)載紫杉醇。等）包裹和運(yùn)載紫杉醇。n納米藥物載體的優(yōu)勢(shì)：納米藥物載體的優(yōu)勢(shì)：n1、能將紫杉醇的水溶性增加幾個(gè)數(shù)量級(jí)（、能將紫杉醇的水溶性增加幾個(gè)數(shù)量級(jí)（0.0015 到到 2 mg/mL）；）；n2、PEG 等親水性殼材料能有效避免網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞的吞噬，因而延長(zhǎng)了藥物在

21、血液中的等親水性殼材料能有效避免網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞的吞噬，因而延長(zhǎng)了藥物在血液中的循環(huán)時(shí)間；循環(huán)時(shí)間；n3、釋放出來(lái)的藥物能保持原有的藥效和活性；、釋放出來(lái)的藥物能保持原有的藥效和活性；n4、可以通過(guò)把腫瘤靶向分子如葉酸、糖、可以通過(guò)把腫瘤靶向分子如葉酸、糖、RGD、抗體等連接在納米載體表面來(lái)提高腫、抗體等連接在納米載體表面來(lái)提高腫瘤的靶向效率，提高膠束在腫瘤組織的富集，促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)吞。瘤的靶向效率，提高膠束在腫瘤組織的富集，促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)吞。n研究最多的納米藥物載體包括研究最多的納米藥物載體包括聚合物膠束、脂質(zhì)體、聚合物囊泡、納米水凝膠和基于樹(shù)聚合物膠束、脂質(zhì)體、聚合物囊泡、納米水凝膠和基于樹(shù)枝狀高分子

22、納米粒子枝狀高分子納米粒子等。等。3 紫杉醇的納米載體體系（物理包埋型）紫杉醇的納米載體體系（物理包埋型）Cinkate Corp.欣凱醫(yī)藥欣凱醫(yī)藥蘇州長(zhǎng)征蘇州長(zhǎng)征- -欣凱制藥欣凱制藥n聚合物膠束（聚合物膠束（polymeric micelles）是兩親性嵌段共聚物或接）是兩親性嵌段共聚物或接枝共聚物在水溶液中自組裝形成的、以親水段為殼、疏水段枝共聚物在水溶液中自組裝形成的、以親水段為殼、疏水段為核的、尺寸在為核的、尺寸在20-200納米左右的納米顆粒，其對(duì)疏水性藥納米左右的納米顆粒，其對(duì)疏水性藥物起包裹和增溶的作用。物起包裹和增溶的作用。3.1 聚合物膠束聚合物膠束Cinkate Corp

23、.欣凱醫(yī)藥欣凱醫(yī)藥蘇州長(zhǎng)征蘇州長(zhǎng)征- -欣凱制藥欣凱制藥n2012年，年，Gu報(bào)道了一種酸敏感、核交聯(lián)的聚合物膠束。該膠束是基于二嵌段聚合物聚報(bào)道了一種酸敏感、核交聯(lián)的聚合物膠束。該膠束是基于二嵌段聚合物聚乙二醇乙二醇-b-聚（聚（2,4,6-三甲氧基苯甲縮醛季戊四醇碳酸酯三甲氧基苯甲縮醛季戊四醇碳酸酯-co-丙烯酸酯碳酸酯丙烯酸酯碳酸酯(PEG-P(TMBPEC-co-AC)的，其中聚合物側(cè)鏈所含丙烯酸酯可在紫外光照下發(fā)生聚合形成的，其中聚合物側(cè)鏈所含丙烯酸酯可在紫外光照下發(fā)生聚合形成核交聯(lián)的膠束。聚合物側(cè)鏈的縮醛在弱酸性條件下可快速水解，使疏水鏈段的親水性核交聯(lián)的膠束。聚合物側(cè)鏈的縮醛在弱

24、酸性條件下可快速水解，使疏水鏈段的親水性大大增強(qiáng)，從而快速釋放包裹在其內(nèi)的紫杉醇。大大增強(qiáng)，從而快速釋放包裹在其內(nèi)的紫杉醇。Cinkate Corp.欣凱醫(yī)藥欣凱醫(yī)藥蘇州長(zhǎng)征蘇州長(zhǎng)征- -欣凱制藥欣凱制藥nGenexol-PM納米藥劑是韓國(guó)納米藥劑是韓國(guó)Samyang公司研發(fā)的包載紫杉醇的、聚乙二醇公司研發(fā)的包載紫杉醇的、聚乙二醇-聚聚消旋丙交酯（消旋丙交酯（PEG-PDLLA）膠束藥物制劑，已完成了復(fù)發(fā)性腫瘤臨床治療）膠束藥物制劑，已完成了復(fù)發(fā)性腫瘤臨床治療期研期研究階段。究階段。nNK105是日本是日本NanoCarrier公司研究開(kāi)發(fā)的、包載紫杉醇的、核公司研究開(kāi)發(fā)的、包載紫杉醇的、核-

25、殼結(jié)構(gòu)的聚合殼結(jié)構(gòu)的聚合物前藥膠束納米藥物制劑，這一制劑于物前藥膠束納米藥物制劑，這一制劑于2012年年7月已經(jīng)進(jìn)入了臨床月已經(jīng)進(jìn)入了臨床期實(shí)驗(yàn)用于復(fù)期實(shí)驗(yàn)用于復(fù)發(fā)性乳腺癌的治療。已經(jīng)完成的臨床發(fā)性乳腺癌的治療。已經(jīng)完成的臨床期，證明該紫杉醇納米藥物對(duì)晚期癌癥和期，證明該紫杉醇納米藥物對(duì)晚期癌癥和復(fù)發(fā)性肺癌具有很好的療效。復(fù)發(fā)性肺癌具有很好的療效。Cinkate Corp.欣凱醫(yī)藥欣凱醫(yī)藥蘇州長(zhǎng)征蘇州長(zhǎng)征- -欣凱制藥欣凱制藥n聚合物囊泡（聚合物囊泡（polymersomes）是由兩親性聚合物通過(guò)分子間作用力）是由兩親性聚合物通過(guò)分子間作用力在水中自組裝形成的中空的超分子聚集結(jié)構(gòu)，由疏水性的壁

26、膜把親水在水中自組裝形成的中空的超分子聚集結(jié)構(gòu)，由疏水性的壁膜把親水性的內(nèi)腔和外界隔離開(kāi)。其結(jié)構(gòu)和脂質(zhì)體十分類似，都具有容量大的性的內(nèi)腔和外界隔離開(kāi)。其結(jié)構(gòu)和脂質(zhì)體十分類似，都具有容量大的親水內(nèi)腔、能包裹親水藥物和疏水性藥物，但是聚合物囊泡的穩(wěn)定性親水內(nèi)腔、能包裹親水藥物和疏水性藥物，但是聚合物囊泡的穩(wěn)定性更高、性能（如厚度、彈性、韌性及降解性）可調(diào)。更高、性能（如厚度、彈性、韌性及降解性）可調(diào)。3.2 聚合物囊泡聚合物囊泡Cinkate Corp.欣凱醫(yī)藥欣凱醫(yī)藥蘇州長(zhǎng)征蘇州長(zhǎng)征- -欣凱制藥欣凱制藥n2010 年年Gu報(bào)道了一種酸敏感的聚合物囊泡用于親水性鹽酸阿霉素和報(bào)道了一種酸敏感的聚合

27、物囊泡用于親水性鹽酸阿霉素和疏水性紫杉醇的控制釋放，該聚合物囊泡由兩親性聚乙二醇疏水性紫杉醇的控制釋放，該聚合物囊泡由兩親性聚乙二醇-聚聚 2,4,6-三甲氧基苯甲縮醛季戊四醇碳酸酯（三甲氧基苯甲縮醛季戊四醇碳酸酯（PEG-PTMBPEC）在水溶液中）在水溶液中自組裝形成。自組裝形成。Cinkate Corp.欣凱醫(yī)藥欣凱醫(yī)藥蘇州長(zhǎng)征蘇州長(zhǎng)征- -欣凱制藥欣凱制藥樹(shù)枝狀聚合物能夠高效負(fù)載抗癌藥物，還可通過(guò)化學(xué)修飾把靶向分子、樹(shù)枝狀聚合物能夠高效負(fù)載抗癌藥物，還可通過(guò)化學(xué)修飾把靶向分子、生長(zhǎng)因子、熒光分子等連接在其表面，使其有可能成為多功能的藥物載生長(zhǎng)因子、熒光分子等連接在其表面，使其有可能成為

28、多功能的藥物載體?；跇?shù)枝狀聚合物的納米載體具有可調(diào)的粒徑、較窄的多分散性、體。基于樹(shù)枝狀聚合物的納米載體具有可調(diào)的粒徑、較窄的多分散性、高載藥量，且藥物可以通過(guò)主客體作用進(jìn)入樹(shù)枝狀聚合物的內(nèi)核中。高載藥量，且藥物可以通過(guò)主客體作用進(jìn)入樹(shù)枝狀聚合物的內(nèi)核中。3.3 樹(shù)枝狀聚合物的納米粒樹(shù)枝狀聚合物的納米粒Cinkate Corp.欣凱醫(yī)藥欣凱醫(yī)藥蘇州長(zhǎng)征蘇州長(zhǎng)征- -欣凱制藥欣凱制藥n2006 年年 Majoros 等人報(bào)道了一種基于聚酰胺等人報(bào)道了一種基于聚酰胺-胺（胺（PAMAM）的樹(shù)枝）的樹(shù)枝狀聚合物的紫杉醇前藥，狀聚合物的紫杉醇前藥，PAMAM 樹(shù)枝狀聚合物表面上有很多活潑胺樹(shù)枝狀聚合

29、物表面上有很多活潑胺基，首先和熒光分子（基，首先和熒光分子（FITC）和葉酸靶向分子（）和葉酸靶向分子（FA）反應(yīng)，再將紫）反應(yīng)，再將紫杉醇上杉醇上 C2位上的羥基用琥珀酸酐修飾后用位上的羥基用琥珀酸酐修飾后用 NHS 活化鍵合到活化鍵合到PAMAM 樹(shù)枝狀聚合物上。樹(shù)枝狀聚合物上。Cinkate Corp.欣凱醫(yī)藥欣凱醫(yī)藥蘇州長(zhǎng)征蘇州長(zhǎng)征- -欣凱制藥欣凱制藥n納米水凝膠納米水凝膠(nanohydrogel)是粒徑通常在是粒徑通常在 11000nm 的水的水凝膠粒子，能穩(wěn)定地分散在水中而形成膠體體系。納米水凝凝膠粒子，能穩(wěn)定地分散在水中而形成膠體體系。納米水凝膠內(nèi)部具有交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，因此其穩(wěn)

30、定性比聚合物膠束、聚膠內(nèi)部具有交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，因此其穩(wěn)定性比聚合物膠束、聚合物囊泡等要高。納米水凝膠表面積大，表面功能基團(tuán)可偶合物囊泡等要高。納米水凝膠表面積大，表面功能基團(tuán)可偶聯(lián)其它生物分子。納米水凝膠有很高的含水量，與生物組織聯(lián)其它生物分子。納米水凝膠有很高的含水量，與生物組織類似，具有良好的生物相容性，故其內(nèi)部可裝載具有生物活類似，具有良好的生物相容性，故其內(nèi)部可裝載具有生物活性的組分而不易失活。性的組分而不易失活。3.4 納米水凝膠納米水凝膠Cinkate Corp.欣凱醫(yī)藥欣凱醫(yī)藥蘇州長(zhǎng)征蘇州長(zhǎng)征- -欣凱制藥欣凱制藥n2011年年Zhao等人制備了同時(shí)包裹親水性鹽酸阿霉素和疏水性紫杉

31、醇的納米等人制備了同時(shí)包裹親水性鹽酸阿霉素和疏水性紫杉醇的納米水凝膠，該水凝膠是由殼聚糖和用苯甲醛修飾的聚乙二醇水凝膠，該水凝膠是由殼聚糖和用苯甲醛修飾的聚乙二醇-聚丙烯聚丙烯-聚乙二醇聚乙二醇通過(guò)反應(yīng)形成的。在弱酸性的環(huán)境下，抗癌藥物能夠從水凝膠中釋放出來(lái)。通過(guò)反應(yīng)形成的。在弱酸性的環(huán)境下，抗癌藥物能夠從水凝膠中釋放出來(lái)。Cinkate Corp.欣凱醫(yī)藥欣凱醫(yī)藥蘇州長(zhǎng)征蘇州長(zhǎng)征- -欣凱制藥欣凱制藥n靶向藥物（也稱作靶向制劑）是指被賦予了靶向能力的藥物或其制劑。靶向藥物（也稱作靶向制劑）是指被賦予了靶向能力的藥物或其制劑。其目的是使藥物或其載體能瞄準(zhǔn)特定的病變部位，并在目標(biāo)部位蓄積或其目的

32、是使藥物或其載體能瞄準(zhǔn)特定的病變部位，并在目標(biāo)部位蓄積或釋放有效成分。靶向制劑可以使藥物在目標(biāo)局部形成相對(duì)較高的濃度，釋放有效成分。靶向制劑可以使藥物在目標(biāo)局部形成相對(duì)較高的濃度，從而在提高藥效的同時(shí)抑制毒副作用，減少對(duì)正常組織、細(xì)胞的傷害。從而在提高藥效的同時(shí)抑制毒副作用，減少對(duì)正常組織、細(xì)胞的傷害。n藥物在靶組織的釋放行為可大致描述為下列幾種情況：藥物在靶組織的釋放行為可大致描述為下列幾種情況：n1、被動(dòng)靶向藥物釋放是通過(guò)腫瘤組織特有的、被動(dòng)靶向藥物釋放是通過(guò)腫瘤組織特有的EPR效應(yīng)使藥物被動(dòng)靶向到效應(yīng)使藥物被動(dòng)靶向到達(dá)腫瘤部位；達(dá)腫瘤部位；n2、主動(dòng)靶向藥物釋放是通過(guò)腫瘤細(xì)胞表面過(guò)度表達(dá)

33、的受體介導(dǎo)作用，使、主動(dòng)靶向藥物釋放是通過(guò)腫瘤細(xì)胞表面過(guò)度表達(dá)的受體介導(dǎo)作用，使更多納米藥物載體更快速地進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，可有利于如更多納米藥物載體更快速地進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，可有利于如DNA，siRNA和和蛋白質(zhì)等大分子藥物和小分子藥物的細(xì)胞內(nèi)釋放；蛋白質(zhì)等大分子藥物和小分子藥物的細(xì)胞內(nèi)釋放；n3、刺激響應(yīng)性靶向藥物釋放（外部環(huán)境如溫度、超聲波、磁、光等），、刺激響應(yīng)性靶向藥物釋放（外部環(huán)境如溫度、超聲波、磁、光等），提高藥物的細(xì)胞內(nèi)釋放效率；提高藥物的細(xì)胞內(nèi)釋放效率；n4、通過(guò)注射或手術(shù)在腫瘤組織植入藥物釋放裝置來(lái)抑制腫瘤生長(zhǎng)。、通過(guò)注射或手術(shù)在腫瘤組織植入藥物釋放裝置來(lái)抑制腫瘤生長(zhǎng)。 4 靶向納米

34、藥物載體靶向納米藥物載體Cinkate Corp.欣凱醫(yī)藥欣凱醫(yī)藥蘇州長(zhǎng)征蘇州長(zhǎng)征- -欣凱制藥欣凱制藥n葉酸受體是一種糖基化磷脂酰基醇連接的膜糖蛋白，在大部葉酸受體是一種糖基化磷脂?；歼B接的膜糖蛋白，在大部分惡性腫瘤中都高度表達(dá)。葉酸受體在癌細(xì)胞上比正常組織分惡性腫瘤中都高度表達(dá)。葉酸受體在癌細(xì)胞上比正常組織高高 100-300倍，因此將藥物載入葉酸功能化的納米載體中，以倍，因此將藥物載入葉酸功能化的納米載體中，以葉酸受體為作用靶點(diǎn)，即可將藥物主動(dòng)靶向到腫瘤細(xì)胞中，葉酸受體為作用靶點(diǎn)，即可將藥物主動(dòng)靶向到腫瘤細(xì)胞中，從而提高藥物在腫瘤的分布，達(dá)到靶向診療的目的。從而提高藥物在腫瘤的分布，達(dá)

35、到靶向診療的目的。葉酸葉酸Cinkate Corp.欣凱醫(yī)藥欣凱醫(yī)藥蘇州長(zhǎng)征蘇州長(zhǎng)征- -欣凱制藥欣凱制藥n例如基于例如基于PEG-PLA PEG-PLA 的、可交聯(lián)的生物可降解聚合物膠束用于紫杉醇的的、可交聯(lián)的生物可降解聚合物膠束用于紫杉醇的靶向輸送。其中三嵌段聚合物靶向輸送。其中三嵌段聚合物 PEG-PAC-PLA PEG-PAC-PLA 的側(cè)鏈含有的丙烯酸酯的側(cè)鏈含有的丙烯酸酯基團(tuán)可用于光交聯(lián)，葉酸功能化的二嵌段基團(tuán)可用于光交聯(lián)，葉酸功能化的二嵌段 FA-PEG-PLA FA-PEG-PLA 可提供腫瘤靶可提供腫瘤靶向作用。向作用。Cinkate Corp.欣凱醫(yī)藥欣凱醫(yī)藥蘇州長(zhǎng)征蘇州長(zhǎng)

36、征- -欣凱制藥欣凱制藥去唾液酸糖蛋白受體（去唾液酸糖蛋白受體（ASGPRASGPR），能夠特異性識(shí)別帶有一些糖類分子，如半乳糖），能夠特異性識(shí)別帶有一些糖類分子，如半乳糖、甘露糖等配體，可以結(jié)合并主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)血液中的非還原性半乳糖基的糖蛋白進(jìn)入、甘露糖等配體，可以結(jié)合并主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)血液中的非還原性半乳糖基的糖蛋白進(jìn)入肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞，然后在肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞內(nèi)代謝。因此，設(shè)計(jì)納米藥物載體使其表面具有肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞，然后在肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞內(nèi)代謝。因此，設(shè)計(jì)納米藥物載體使其表面具有相應(yīng)配體，通過(guò)受體相應(yīng)配體，通過(guò)受體- -配體特異性相互作用的介導(dǎo)來(lái)達(dá)到納米藥物的主動(dòng)肝細(xì)胞配體特異性相互作用的介導(dǎo)來(lái)達(dá)到納米藥物的主動(dòng)肝細(xì)胞靶向。

37、靶向。糖類糖類Cinkate Corp.欣凱醫(yī)藥欣凱醫(yī)藥蘇州長(zhǎng)征蘇州長(zhǎng)征- -欣凱制藥欣凱制藥n表面偶聯(lián)半乳糖的、界面交聯(lián)的生物可降解聚合物膠束，其組成聚合物表面偶聯(lián)半乳糖的、界面交聯(lián)的生物可降解聚合物膠束，其組成聚合物PEG-PEG-PAC-PCLPAC-PCL的丙烯酸酯經(jīng)過(guò)的丙烯酸酯經(jīng)過(guò)UVUV光照可得到界面交聯(lián)的膠束，另一組份光照可得到界面交聯(lián)的膠束，另一組份Gal-PEG-Gal-PEG-PCLPCL中的中的GalGal配體可靶向表面有過(guò)度表達(dá)配體可靶向表面有過(guò)度表達(dá)ASGP-RASGP-R的肝癌細(xì)胞。在水中自組裝形的肝癌細(xì)胞。在水中自組裝形成的、載紫杉醇的膠束能特異性地識(shí)別成的、載紫

38、杉醇的膠束能特異性地識(shí)別HepG2HepG2細(xì)胞表面的細(xì)胞表面的ASGPRASGPR受體，并通過(guò)受體，并通過(guò)受體受體- -配體介導(dǎo)機(jī)制主動(dòng)靶向進(jìn)入肝細(xì)胞，引起細(xì)胞毒性。配體介導(dǎo)機(jī)制主動(dòng)靶向進(jìn)入肝細(xì)胞，引起細(xì)胞毒性。Cinkate Corp.欣凱醫(yī)藥欣凱醫(yī)藥蘇州長(zhǎng)征蘇州長(zhǎng)征- -欣凱制藥欣凱制藥nRGD RGD 是一類含有精氨酸是一類含有精氨酸- -甘氨酸甘氨酸- -天冬氨酸（天冬氨酸（Arg-Gly-AspArg-Gly-Asp）序）序列的短肽，它存在于多種生物細(xì)胞外基質(zhì)中，能特異性識(shí)別列的短肽，它存在于多種生物細(xì)胞外基質(zhì)中，能特異性識(shí)別細(xì)胞表面的整合素并與之結(jié)合，從而介導(dǎo)多種重要的生理過(guò)細(xì)胞

39、表面的整合素并與之結(jié)合，從而介導(dǎo)多種重要的生理過(guò)程。而且通過(guò)調(diào)整程。而且通過(guò)調(diào)整 RGD RGD 的序列結(jié)構(gòu)可以使此配體的靶向性最的序列結(jié)構(gòu)可以使此配體的靶向性最優(yōu)化。優(yōu)化。RGDCinkate Corp.欣凱醫(yī)藥欣凱醫(yī)藥蘇州長(zhǎng)征蘇州長(zhǎng)征- -欣凱制藥欣凱制藥nZilver-PTXn新西蘭批準(zhǔn)新西蘭批準(zhǔn)Angiotech PharmaceuticalsAngiotech Pharmaceuticals公司紫杉醇涂層周圍公司紫杉醇涂層周圍血管支架血管支架(paclitaxel-eluting peripheral ascular stent(paclitaxel-eluting peripher

40、al ascular stent，Zilver PTX)Zilver PTX)上市。它是全球首個(gè)用于治療周圍動(dòng)脈血管疾上市。它是全球首個(gè)用于治療周圍動(dòng)脈血管疾病的涂藥支架，目前已在包括新西蘭在內(nèi)的全世界范圍一些病的涂藥支架，目前已在包括新西蘭在內(nèi)的全世界范圍一些國(guó)家獲準(zhǔn)上市。國(guó)家獲準(zhǔn)上市。藥物洗脫支架藥物洗脫支架Cinkate Corp.欣凱醫(yī)藥欣凱醫(yī)藥蘇州長(zhǎng)征蘇州長(zhǎng)征- -欣凱制藥欣凱制藥n1、Erez, R.; Segal, E.; Miller, K.; Satchi-Fainaro, R.; Shabat, D., Enhanced cytotoxicity of a polymer-

41、drug conjugate with triple payload of paclitaxel. Bioorganic & Medicinal Chemistry 2009, 17, (13), 4327-4335. n2、Meerum Terwogt, J. M.; ten Bokkel Huinink, W. W.; Schellens, J. H. M.; Schot, M.; Mandjes, I. A. M.; Zurlo, M. G.; Rocchetti, M.; Rosing, H.; Koopman, F. J.; Beijnen, J. H., Phase I c

42、linical and pharmacokinetic study of PNU166945, a novel water-soluble polymer-conjugated prodrug of paclitaxel. Anti-Cancer Drugs 2001, 12, 315-323. n3、Thierry, B.; Kujawa, P.; Tkaczyk, C.; Winnik, F. M.; Bilodeau, L.; Tabrizian, M., Delivery Platform for Hydrophobic Drugs: Prodrug Approach Combined with Self-Assembled Multilayers. Journal of the American Chemical Society 2005, 127, (