第八章 不對稱合成反應(yīng)

1、第八章第八章 不對稱合成反應(yīng)不對稱合成反應(yīng)Chapter 88.1概述概述8.2 不對稱合成反應(yīng)不對稱合成反應(yīng)不對稱合成的意義立體選擇性與專一性反應(yīng)效率不對稱合成不對稱催化反應(yīng)8.1 概 述不對稱合成(asymmetric synthesis)反應(yīng)是近20年來有機(jī)合成化學(xué)中發(fā)展最為迅速也是最有成就的研究領(lǐng)域之一。泛指:反應(yīng)中由于手性反應(yīng)物、試劑、催化劑以及物理因素(如偏振光)等造成的手性環(huán)境,使得反應(yīng)物的手性部位在反應(yīng)前、后形成的立體異構(gòu)體不等量,或在已有的手性部位上一對立體異構(gòu)體以不同速度反應(yīng),從而形成一對立體異構(gòu)體不等量的產(chǎn)物和一對立體異構(gòu)體不等量的未反應(yīng)原料。對于不對稱化合物來講,制備單

2、一的對映體是非常重要的,因?yàn)閷τ丑w的生理作用往往有很大差別。 (+)-抗壞血酸具有抗壞血病抗壞血病的功能, (-)-抗壞血酸則無此活性無此活性；(R)-天冬酰胺是甜甜的, (S)-天冬酰胺是苦苦的;L-四咪唑是驅(qū)蟲劑驅(qū)蟲劑, D-四咪唑有毒且不能驅(qū)蟲有毒且不能驅(qū)蟲;3-氯-1,2-(S)-丙二醇是男性節(jié)育劑男性節(jié)育劑, (R)-異構(gòu)體是有毒有毒的;(-)-氯霉素有療效有療效, (+)-氯霉素卻無藥效無藥效 8. 1. 1 不對稱合成反應(yīng)的意義 因此，研究不對稱合成反應(yīng),具有十分重要的實(shí)際意義和重大的理論價(jià)值。常規(guī)方法合成不對稱化合物時(shí)，由于兩種構(gòu)型形成機(jī)會均等，得到的產(chǎn)物是外消旋體；為了得到其

3、中有生理活性的異構(gòu)體，需要采用繁雜的方法對外消旋體進(jìn)行拆分。即使拆分效率很高，也有50%的產(chǎn)物被廢棄。含有個(gè)手性中心的分子最多存在2個(gè)立體異構(gòu)體，合成過程中如果不進(jìn)行立體控制，即使單步收率為100%，實(shí)際有效產(chǎn)率只有50%，經(jīng)過多步反應(yīng)，總收率急劇降低。安全應(yīng)用；資源節(jié)約；環(huán)境友好；低碳經(jīng)濟(jì)；企業(yè)效益。8. 1. 2 不對稱合成中的立體選擇性和立體專一性立體選擇性反應(yīng)一般是指反應(yīng)能生成兩種或兩種以上立體異構(gòu)體產(chǎn)物(有時(shí)反應(yīng)只生成一個(gè)立體異構(gòu)體),但其中僅一種異構(gòu)體占優(yōu)勢的反應(yīng)。 HCO2HOCHOH(單一的立體異構(gòu)體)OLiAlH4HOHMe3COHHMe3CMe3C+90%10%羰基的還原具

4、有很高的立體選擇性。OLewisOAlCMe3CMe3CH3Li81%CH3Li84%79%21%Me3CMe3CH3CCMe3Me3COOMe3COHMe3COH1%99%+利用大位阻的Lewis酸形成額外的空間因素可促進(jìn) 反應(yīng)選擇性發(fā)生轉(zhuǎn)變，是一種新嘗試。立體專一性立體專一性反應(yīng)是指由不同的立體異構(gòu)體得到立體構(gòu)型不同的產(chǎn)物的反應(yīng)。它反映了反應(yīng)底物的構(gòu)型與反應(yīng)產(chǎn)物的構(gòu)型在反應(yīng)機(jī)理上立體化學(xué)相對應(yīng)的情況。 以順反異構(gòu)體與同一試劑加成反應(yīng)而言，若兩順反異構(gòu)體均為順式加成，或均為反式加成，那么得到的必然是立體構(gòu)型不同的產(chǎn)物，即由一種異構(gòu)體得到一種產(chǎn)物，由另一種異構(gòu)體得到另一種構(gòu)型的產(chǎn)物。 如果順反

5、異構(gòu)體之一進(jìn)行順式加成，而另一異構(gòu)體從立體化學(xué)上則進(jìn)行反式加成，結(jié)果得到相同立體構(gòu)型的產(chǎn)物，這是非立體專一性反應(yīng)。 例如：例如：溴對溴對2-丁烯的加成為反式加成，反丁烯的加成為反式加成，反-2-丁烯與順丁烯與順- 2- 丁烯丁烯 得到的加成產(chǎn)物不同，反應(yīng)具有立體專一性。得到的加成產(chǎn)物不同，反應(yīng)具有立體專一性。Br2C赤式 (不旋體)C+H3CHBrH3CHCCH3BrHCH3CBrBrHCH3HHCH3Br2C蘇式 (外消旋體)C+H3CHBrH3CHCHBrCH3CH3CBrBrCH3HHCH3H+內(nèi)消旋體外消旋體KOEtAcO-CMe(CH2)5MeHOSO2C6H4-Me-pCMeCO2

6、MeCH2(CH2)4CH3HAcO-CMe(CH2)5HMeOSO2C6H4-Me-pCMeCO2HCH2(CH2)4CH3MeCCBrHPhMePhHCCHPhMePhKOEtCCBrPhHMePhHCCPhHMePhKOEtAcO-CMe(CH2)5MeHOSO2C6H4-Me-pCMeCO2MeCH2(CH2)4CH3HAcO-CMe(CH2)5HMeOSO2C6H4-Me-pCMeCO2HCH2(CH2)4CH3MeCCBrHPhMePhHCCHPhMePhKOEtCCBrPhHMePhHCCPhHMePh例如：例如：消去反應(yīng)、取代反應(yīng)中同樣存在立體專一性反應(yīng)。消去反應(yīng)、取代反應(yīng)中同

7、樣存在立體專一性反應(yīng)。RSRSKOEtAcO-CMe(CH2)5MeHOSO2C6H4-Me-pCMeCO2MeCH2(CH2)4CH3HAcO-CMe(CH2)5HMeOSO2C6H4-Me-pCMeCO2HCH2(CH2)4CH3MeCCBrHPhMePhHCCHPhMePhKOEtCCBrPhHMePhHCCPhHMePh8. 1. 3 不對稱合成的反應(yīng)效率不對稱合成的反應(yīng)效率不對稱合成反應(yīng)實(shí)際上是一種立體選擇反應(yīng),反應(yīng)的產(chǎn)物可以是對映體,也可以是非對映體,只是兩種異構(gòu)體的量不同而已。立體選擇性越高的不對稱合成反應(yīng), 產(chǎn)物中兩種對映體或兩種非對映體的數(shù)量差別就越為懸殊。不對稱合成的效率,

8、 正是由兩者的數(shù)量差別來表示的。若產(chǎn)物彼此為對映體, 則其中某一對映體過量的百分率(percent enantiomeric excess,簡寫為 %e.e)可作為衡量該不對稱合成反應(yīng)效率高低的標(biāo)準(zhǔn),表示方法如下: %e.e =R + S+100%R - S式中式中R和和S分別為主要、次要對映體產(chǎn)物的量。如兩個(gè)對映體產(chǎn)物的比是分別為主要、次要對映體產(chǎn)物的量。如兩個(gè)對映體產(chǎn)物的比是95:5，則則%e.e是是95-5=90(或或e.e=90%) 通常情況下,可假定比旋光度與對映體組成具有線性關(guān)系，因而在實(shí)驗(yàn)測量誤差略而不計(jì)時(shí)，上述 %e.e即等于下述所謂光學(xué)純度百分率(percent optica

9、l purity,簡寫為 %O.P). %O.P =實(shí)測不對稱合成產(chǎn)物 o純凈的立體產(chǎn)物+100%若產(chǎn)物為非對映異構(gòu)體時(shí),不對稱合成反應(yīng)效率用非對映過量百分率(percent diastereomeric excess，簡寫為 %d.e)來表示。%d.e =A + B+100%A - B式中A和B分別為主要非對映體產(chǎn)物的量和次要非對映體產(chǎn)物的量。 8.2 不對稱合成反應(yīng)不對稱合成反應(yīng)8. 2. 1 用化學(xué)計(jì)量手性物質(zhì)進(jìn)行不對稱合成 根據(jù)底物、試劑等情況不同，發(fā)展了多種不對稱合成反應(yīng)。（1）由手性反應(yīng)物進(jìn)行不對稱合成HOHOC關(guān)鍵步驟CH3NH2HOHNCH3CH3COHHNCH3HCH3CH3

10、H2, Pd/CD-(-)-乙酰苯甲醇D-(-)-麻黃堿 手性底物與試劑反應(yīng)時(shí)，形成兩種構(gòu)型的概率不均等，其中一種占主要，達(dá)到不對稱合成的目的。例如，下面合成可以得到高光學(xué)純度的麻黃堿：OHNHCH3phHHNCH3OCH3HHCH3ph催化劑吸附和加氫的主要方向原因：從最小位阻處加氫。Newmann投影式可直觀看出試劑與起始手性底物之間反應(yīng)時(shí)的立體選擇性。B2H6CH3HBCH3HOHHOOHHOHOH2B產(chǎn)率94%，90% d.eH2O2 例如，異蒲勒醇的硼氫化-氧化，硼烷的進(jìn)攻受到底物分子基團(tuán)影響，90%形成如下構(gòu)型產(chǎn)物：（2）用手性試劑進(jìn)行的不對稱合成 用手性試劑與潛手性化合物作用可以

11、合成不對稱產(chǎn)物。手性試劑可以通過在對稱試劑中引入不對稱基團(tuán)得到。手性試劑的不對稱反應(yīng)最常見的是不對稱還原反應(yīng)。LiOHOHOOAlHOR(s)-BINAL-H+-R=Me, EtPhOHPhCOC3H7-nBINAL-HTHF,100oC100% e.e例如：例如：具有光學(xué)活性的聯(lián)萘二酚、氫化鋰鋁、簡單一元醇組成的不對稱 還原劑（BINAL-H）可用于還原酮或不飽和酮，光學(xué)純度很高。不對稱烷氧基鋁還原劑不對稱烷氧基鋁還原劑 不對稱氫化物還原劑【如（-）-薄荷醇一烷氧基氫化鋰鋁】也是通過手性試劑與氫化鋰鋁反應(yīng)得到的。NNRHLiH3AlOHHH2C=HCHO-AlH3Li+H 手性硼試劑手性硼試

12、劑BHMeMe-蒎烯二甲氧基乙烷,0 (B H3)2MeP2 BH*手性（環(huán)狀）硼試劑在不對稱還原反應(yīng)中有廣泛應(yīng)用。手性硼試劑P2*BH和烯烴反應(yīng)時(shí)，加成方向取決于不對稱試劑的結(jié)構(gòu)（+）或（-）.CCM eM eHHL LMMHHBH33 CM eM eHHL LMMHHBH33 C(A)(B)CCM eM eHHL LMMHHBH33 CM eM eHHL LMMHHBH33 C(A)(B)用（用（+）-蒎烯可得到（蒎烯可得到（+）- P2*BH 該實(shí)例說明應(yīng)用手性硼烷進(jìn)行的手征性合成反應(yīng)具有很高的立體選擇性。在反應(yīng)過程中，形成兩種能量差別相當(dāng)大的過渡態(tài)（A）和（B），而（A）的能量小于（B

13、）的能量。 在(A)中順-2-丁烯的甲基接近C3上體積較小的氫原子,在(B)中該甲基接近于體積較氫原子大得多的C3上的M基團(tuán),這就導(dǎo)致兩種過渡態(tài)在能量上的懸殊,從而使反應(yīng)具有較高的立體選擇性。NNH2COHCH3HH+OCOCOR2RNNCCH3HCOCROAl(Hg)NNCCH3HHCOCROHHH2/PdCNH2COOHRH+NHCOHCH3HHHH3+O高能態(tài)高能態(tài)低能態(tài)低能態(tài)（3 3）反應(yīng)底物中手性誘導(dǎo)的不對稱合成）反應(yīng)底物中手性誘導(dǎo)的不對稱合成 在反應(yīng)底物中引入手性輔助基團(tuán)，使生成的非對映體不等量，（利用手性誘導(dǎo)物在反應(yīng)中心形成剛性的不對稱環(huán)境）從而獲得立體選擇性。 OCR+ N a

14、 C N ,H O A C ,M e O H 結(jié) 晶OOPhNH2OONCRCH3CNCNH2RH3COCOH7 0 % 8 0 % H3+OCH3PhHR a n e y N i,O H-氨基吲哚啉氨基吲哚啉氨基酸，氨基酸，e.e值值98%乙醛酸酯乙醛酸酯 光學(xué)純的吲哚啉經(jīng)亞硝化和還原后再得到氨基吲哚啉，可重復(fù)使用，是理想的不對稱合成。例如：例如：CH3OCH3OOCH3CH3OCH3OH3CNH2OOH3步85%89%:LBLALCLD*OOHHCH2P(Ph)2CH2P(Ph)2OMePH3COCH3PPhCH2CH2PPhH3COL*:手 性 膦(-)-Ph2P 烷基甲酮與丙酮縮（1S

15、,2S）-(+)-2-氨基-1-苯基-1，3-丙二醇進(jìn)行不對稱Strecker合成，生成結(jié)晶的氨基腈，水解可得到光學(xué)純的-甲基氨基酸。該方法已用于降血壓藥物(S)-甲基多巴的工業(yè)生產(chǎn)。例如：例如：8. 2. 2 不對稱催化反應(yīng)不對稱催化反應(yīng) 手性催化劑的不對稱反應(yīng)手性催化劑的不對稱反應(yīng) 不對稱合成反應(yīng)一般需要大量的手性化合物。使用催化量的手性試劑來合成手性化合物稱為不對稱催化反應(yīng)。光學(xué)活性膦化合物與銠形成的手性配體催化劑廣泛用于 均相不對稱催化氫化，常見手性膦L*結(jié)構(gòu)如下：CHCPhH3COCHNCOOHH2/RhLDLDCl225,4atm,4h,50%MeOH* *NHCOCH3(Z)-乙

16、酰氨基肉桂酸(S)-(+)-N-乙酰基苯丙氨酸 95.7%e.eCH2CHCOOHPh（1）手性膦）手性膦-金屬配合物金屬配合物的催化氫化反應(yīng)H2/Rh LDLDCl2*NHCOCH3COOHHOHHOOHHOHCOOHNHCOCH394%e.eR3OHR2R1:O:R1OR2R3OHOHOR2R3R,R-(+)-DETt-BuOOH,Ti(OPr-i)4S,S-(-)-DETCH2Cl2,-20t-BuOOH,Ti(OPr-i)4CH2Cl2,-20:O:R1含有上述手性膦的銠配合物與C=C、C=O、C=N雙鍵發(fā)生不對稱催化氫化反應(yīng)，可用于天然氨基酸的合成：抗震顫麻痹藥物L(fēng)-多巴（3-羥基酪

17、氨酸）也是利用手性膦的銠配合物的不對稱催化氫化反應(yīng)得到的：（2）Sharpless不對稱環(huán)氧化反應(yīng)不對稱環(huán)氧化反應(yīng) 1980年， Sharpless研究組發(fā)現(xiàn)酒石酸酯研究組發(fā)現(xiàn)酒石酸酯-四異丙氧基鈦四異丙氧基鈦-過氧叔丁醇體系對各類烯丙醇能夠進(jìn)行高對映選擇性氧化，過氧叔丁醇體系對各類烯丙醇能夠進(jìn)行高對映選擇性氧化，得到高得到高e.e值羥基環(huán)氧化物，并根據(jù)使用酒石酸二乙酯的構(gòu)值羥基環(huán)氧化物，并根據(jù)使用酒石酸二乙酯的構(gòu)型得到預(yù)期的立體構(gòu)型產(chǎn)物。型得到預(yù)期的立體構(gòu)型產(chǎn)物。 Sharpless與另兩位科學(xué)家分享了與另兩位科學(xué)家分享了2001年的年的Nobel化學(xué)獎(jiǎng)?；瘜W(xué)獎(jiǎng)。HCH2OHCH3(CH2)

18、9HCH2Cl2OHCH2OHHCH3(CH2)9R,R-(+)-DET,t-BuOOHTi(OPr-i)4,產(chǎn)率97%，95%e.e-40C10H19-nOHOC10H19-nOHO(-)-DET,80%91%e.e(7R,8S)-(+)-disparlureNRHOHNNRHHONR=OCH3,喹 寧R=H,辛 可 尼 定R=OCH3,喹 尼 定R=H,辛 可 寧 癸基烯丙醇進(jìn)行選擇性氧化，得到癸基烯丙醇進(jìn)行選擇性氧化，得到e.ee.e值為值為95%95%的羥基環(huán)氧的羥基環(huán)氧化合物?；衔?。 Sharpless不對稱環(huán)氧化反應(yīng)大量應(yīng)用于天然產(chǎn)物的合成，不對稱環(huán)氧化反應(yīng)大量應(yīng)用于天然產(chǎn)物的合

19、成，如（如（+）-舞毒蛾性引誘劑的制備：舞毒蛾性引誘劑的制備：Sharpless反應(yīng)特點(diǎn)：高反應(yīng)特點(diǎn)：高e.e值，預(yù)測產(chǎn)物構(gòu)型值，預(yù)測產(chǎn)物構(gòu)型（3）生物堿作為化學(xué)反應(yīng)的手性催化劑）生物堿作為化學(xué)反應(yīng)的手性催化劑OCO2CH3 +OOCO2CH3O喹寧甲苯,075%e.eOCO2CH3 +OOCO2CH3O喹寧甲苯,075%e.eOCO2CH3 +OOCO2CH3O喹寧甲苯,075%e.eSHOSHO辛 可 尼 定甲 苯+75%e.eHH3COHCl3COOOCl3CH+喹尼定甲苯,- 4095%e.eCH3CNOOONHCO2HO97%e.eOOCO2CH3 +OOCO2CH3O喹寧甲苯,075%e.e（4