新版GMP驗證方案編寫標準操作規(guī)程

1、2010版GMP 驗證方案編寫標準操作規(guī)程目的：為使驗證方案編制、實施科學、規(guī)范化，使驗證工作具有更強的操作性，制訂本規(guī)程。范圍：本規(guī)范適用于設備、設施、產(chǎn)品工藝等各種驗證。職責：由驗證小組有資格的專業(yè)技術人員制訂； 質量管理部負責人審核； 總經(jīng)理批準； 質量管理部、產(chǎn)品開發(fā)部、制造部、質量控制部、供應部、倉庫、各車間工藝、設備主管技術員執(zhí)行。內容：1 總則 為使驗證方案形成一致的格式，規(guī)范管理，便于使用，現(xiàn)根據(jù)藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范對驗證的要求，參照2010版GMP指南的范例，結合本公司實際狀況，制訂本規(guī)程。 本規(guī)程適用于設備、設施、產(chǎn)品工藝等驗證。 驗證工作包括廠房、設施及設備的安裝確認、運

2、行確認、性能確認和工藝、產(chǎn)品驗證，均需制定驗證方案。 主要有以下驗證方案： 空氣凈化系統(tǒng) 工藝用水系統(tǒng)（包括純化水、注射用水、清潔蒸汽、滅菌注射用水） 生產(chǎn)工藝 生產(chǎn)設備設備清洗 潔凈壓縮空氣系統(tǒng) 其他的驗證、確認、檢查項目的方案和報告，可參照本規(guī)程編寫。驗證方案的編寫由驗證小組負責組織與管理。 原則上每個方案由兩人負責，其中一人是工藝（檢驗）人員，一人是設備人員：一人編寫，另一人審核。 驗證方案由驗證小組成員(質量管理部、制造部、產(chǎn)品開發(fā)部及有關車間)會簽，由驗證小組副組長批準后實施。2 驗證方案的內容 驗證方案應包括項目名稱、目的、范圍、標準、方法、步驟、記錄表格等。這些內容可視項目具體狀

3、況增刪或有適當?shù)脑斅浴?由于設備驗證與工藝驗證內容區(qū)別較大，分兩部分予以敘述，但使用時，兩個部分的內容要相互照應。3 設備或系統(tǒng)的驗證方案內容3.1 項目名稱 盡量采用規(guī)范且符合GMP要求的稱謂；至少要用設計、施工、生產(chǎn)中較通用的科學稱謂。3.2 概述 設備或系統(tǒng)的基本狀況：設備或系統(tǒng)的基本原理、過程及其主要特點、特性；在生產(chǎn)、檢驗過程中的作用用途；生產(chǎn)能力、技術水平描述。 設備或系統(tǒng)適用于生產(chǎn)工藝和符合GMP要求的基本狀況，進行驗證的原因和根據(jù)，驗證的目的和意義。3.3 驗證的目標和范圍 可以下列三個部分描述：3.3.1 按生產(chǎn)工藝的要求，介定設備或系統(tǒng)應該驗證的功能和性能的范圍。3.3.2

4、 檢查和測試這些功能、性能對實現(xiàn)生產(chǎn)工藝和保證產(chǎn)品質量的適應性和可靠性，并做出狀況描述或明確其度量指標及其允許的偏差范圍。 3.3.3 檢查實現(xiàn)設備或系統(tǒng)功能、性能的軟件的正確性、可靠性和完善程度，并提出必要的修正和補充文件，予以驗證或確認，形成符合GMP要求的技術資料和管理文件。這些資料、文件主要有：設計資料及圖紙商務資料施工記錄和竣工圖（包括技術更改、工程聯(lián)絡單等）設備及系統(tǒng)的FAT方案、FAT報告廠方提供的操作手冊、說明書。 設備及系統(tǒng)的SAT方案、SAT報告、圖紙及其他技術資料。設備或系統(tǒng)的操作規(guī)程、操作法。以上資料、文件視具體情況增刪項目和內容，列出明細表（清單）。明細表應有文件資料

5、的名稱和檔案編號及存放地點。3.4 驗證的標準3.4.1 引用標準及文件驗證引用國家或行業(yè)具有法定效力的標準、規(guī)范及本企業(yè)已驗證和確認的標準、規(guī)程、SOP應以明細表列出其名稱和編號。3.4.2 國際、國內醫(yī)藥界、科學界已公認的慣例可參照執(zhí)行。3.4.3 其他標準必須經(jīng)驗證小組認定方可參照執(zhí)行。3.5 儀器儀表 凡驗證中使用的儀器儀表，除法定計量部門發(fā)放的標準儀器、儀表外，都要寫明本工程的校驗報告名稱及其文件編號。3.6 驗證的步驟和方法3.6.1 予確認 a) 設計資料：包括各種計算資料，其中有本廠的設想、計劃，設計院、廠商的設想、計劃的各種方案和正式的計劃書、可行性報告和最終的設計說明以及設

6、計圖紙。 b) 選型資料 包括各方面、各種方式提供的產(chǎn)品、技術資料、會議記錄、考察報告、選型報告。 c) 商務資料：招標會、商務洽談記錄、報告、合同和合同執(zhí)行中的文件、指令、電話、傳真資料。 予確認的文件資料主要是整理歸檔，應保持原始狀態(tài)，不得修飾，但可作必要的、單獨的補充說明。這些材料由經(jīng)辦人簽字，設備主管人員核定簽字，由該項目驗證負責人審定簽字即歸檔生效。3.6.2 安裝確認 安裝確認的根本目標是確認設備或系統(tǒng)的安裝狀況對完成產(chǎn)品生產(chǎn)過程的可靠性。 設備或系統(tǒng)的安裝應符合： a) 廠商指明的安裝方式和要求 b) 設計院的圖紙和技術要求 c) 有關國家的標準和規(guī)范要求 d) 本廠生產(chǎn)操作的要

7、求 安裝確認就是證明設備或系統(tǒng)符合這些文件的要求，從而確認其在根本上符合GMP的要求。 安裝確認文件按以下內容編寫： a) 到貨和開箱驗收 主要是到貨接收單設備裝運單檢查記錄（HB-P81-077） 和開箱驗收單設備開箱驗收記錄及安裝通知單（HB-P81-071），其它相關的原件、記錄、報告、交涉信函等，由設備主管人員簽字歸檔。 b) 安裝 安裝環(huán)境是否符合要求 建筑及結構：面積、高度是否符合操作、維修需要；材料、門窗是否符合衛(wèi)生和安全要求。 衛(wèi)生狀況：地面、天棚、墻是否整齊清潔，涂層均勻，無雜亂反光，便于清洗；空氣是否符合潔凈室或一般工況要求，或設備、工藝的特殊要求；照明照度是否符合潔凈室或

8、一般工業(yè)廠房要求。穿墻管線、設備是否堵封嚴密，符合潔凈室要求。 安全狀況：防火設施是否符合要求，有無水、電、火、汽等安全隱患；毒害物質是否有排放裝置。 安裝技術要求 從3.6.2項列出的四方面列表對照要求與實際安裝狀況的技術標準，并作必要的說明。 公用工程安裝要求 按3.6.2項列出的四方面列表予以確認規(guī)格、數(shù)量及技術標準。特別注意流體壓力級別的銜接，保證設備及系統(tǒng)的安全；注意介質的質量、流量、溫度、純度，保證工藝要求和設備正常運行，不受損害；電源接線應對照電壓、電流、相線制、方向檢查；自控和安全設置的可靠性檢查；儀表齊全、安裝正確、靈敏度、精度、刻度范圍檢查。 c) 文件檢查 下列文件資料應

9、齊全，予以確認： 安裝竣工圖（特別注意隱蔽工程圖紙）： 設備總圖 安裝及基礎圖 P&ID圖 部件裝配圖 電器及自控線路圖 管路圖（必要時應有軸測圖） 易損件零件圖。 成套系統(tǒng)、設備應有： 設備平面布置圖 設備工藝流程圖 設備聯(lián)合組裝圖 操作使用手冊（廠商提供） 操作規(guī)程（包括操作法）維修養(yǎng)護手冊（廠商提供） 維護檢修規(guī)程 備品備件目錄（應有管理規(guī)程、質量標準、圖紙及產(chǎn)地） 清潔規(guī)程 設備產(chǎn)品合格證 壓力容器設計制造資格證書 壓力容器合格證書 壓力容器測試報告（廠商提供） 以上資料按文件編號要求進行編號，由設備檔案人員簽字歸檔。 d) 安裝確認文件由設備主管人員簽字，制造部經(jīng)理批準簽字歸

10、檔。3.6.3運行確認 運行確認的根本目標是檢查確認設備或系統(tǒng)的部件或整機的功能、運行技術指標（參數(shù)）在生產(chǎn)工藝要求的范圍內，保證生產(chǎn)過程的可靠性。 運行確認一般可在空載狀態(tài)下進行，但必要時應在荷載狀態(tài)下測試。 a) 運行確認的標準（指標） 制定運行確認標準的依據(jù)主要是標準操作規(guī)程，參照廠商提供的使用說明，執(zhí)行國家或醫(yī)藥界/技術界規(guī)定或公認的指標。 由設備主管人員會同工藝主管人員制訂，制造部主管（工程和生產(chǎn)工藝的經(jīng)理）會簽，經(jīng)驗證小組批準后執(zhí)行。 b) 運行確認的項目 運行確認項目內容視設備或系統(tǒng)實際狀況而定，可按下列幾方面列出： 儀器儀表校驗 部件或整機功能及其可靠性 運行技術指標（參數(shù)）及

11、其允許的偏差范圍 部件的可操作性（是否便于操作，是否利于安全） 控制、報警系統(tǒng)的可靠性 安全性能 c) 運行確認的方法步驟 運行確認的操作方法應根據(jù)設備或系統(tǒng)的實際狀況制訂。一般按下列順序進行： 儀器儀表校驗 部件功能測試 安全功能、性能檢測 整機、系統(tǒng)功能測試 控制、報警功能測試 運行技術指標測試 d) 運行確認結束后，進行綜合分析評價，出具報告。提出對設備操作規(guī)程、清洗規(guī)程、維修規(guī)程的修改意見，由驗證小組批準后實施。 報告由設備主管人員會同工藝主管人員提出，制造部會簽后歸檔。3.6.4 性能確認 性能確認是檢查確認設備或系統(tǒng)滿足生產(chǎn)工藝要求的適用性和可靠性。 性能確認一般在工藝條件下荷載進

12、行工藝試驗、產(chǎn)品試驗或模擬試驗，也可在空態(tài)下測試。 性能確認是一種綜合性的試驗測試工作，需要有充分、完善的基礎工作，既包括上述安裝確認、運行確認的基礎資料，還包括相關的工藝設計、工藝驗證的基礎資料；既包括設備或系統(tǒng)本身的性能、也包括公用工程的性能保證和相關設備或系統(tǒng)，輔助設備或系統(tǒng)的協(xié)同作用的保證；甚至包括采用的原輔材料、試劑、指示劑的性能質量問題。因此性能確認應作周密細致的考察，列出這些相關因素的標準、規(guī)程，以保證性能確認結果評定的正確性和客觀性。 性能確認如果是在生產(chǎn)工藝所設定工藝條件下進行，其實質就是生產(chǎn)過程驗證，也是設備或系統(tǒng)的部分或全部性能的驗證，在這種狀況下性能確認就是性能驗證。

13、a) 性能確認的目標和范圍 性能確認的范圍是指生產(chǎn)工藝要求的設備或系統(tǒng)應具有的性能項目及其應達到的技術指標（參數(shù)）或技術狀況的范圍。 目標和范圍應根據(jù)具體設備或系統(tǒng)及其生產(chǎn)過程的內容來確定，一般考慮以下幾方面： 保證產(chǎn)品的生產(chǎn)和質量的性能或功能的指標及其偏差范圍。 保證產(chǎn)品的生產(chǎn)和質量的工作狀況。 關鍵儀器儀表的正確性和可靠性。 控制記錄系統(tǒng)的正確運行及控制狀態(tài)。 b) 性能確認的標準 儀器儀表、測量工具應采用標準品或經(jīng)校正確認的，注明文件號。 試劑、指示劑應經(jīng)檢驗試驗確認，注明文件號。 原輔料經(jīng)過檢驗確認，注明檢驗報告及文件號。 采用的標準操作規(guī)程應經(jīng)過驗證，注明文件號。 國家或行業(yè)部門的標

14、準、規(guī)范，注明文件號或版本。 國際、國內醫(yī)藥界、技術界公認的指標。 其他。 操作：由質量管理部提出，制造部、開發(fā)部、化驗室協(xié)助制訂，經(jīng)驗證小組討論，組長批準后實施。 c) 驗證的方法步驟 根據(jù)驗證項目的具體情況，按照工藝規(guī)程、設備操作規(guī)程、標準操作規(guī)程制訂。 操作：由設備主管人員、工藝主管人員共同制訂，制造部會簽、質量管理部審定后實施。 d) 性能確認或驗證報告 主要內容： 驗證目標的實現(xiàn)情況及其偏差范圍。 數(shù)據(jù)處理。 各項關鍵性數(shù)據(jù)應經(jīng)統(tǒng)計和處理，原始記錄作為附件。 偏差分析。 偏差原因分析、異常狀況說明以及處理意見。 圖表。 對有關標準、規(guī)程的修正報告。 文件資料目錄。 e) 確認或驗證報

15、告由驗證小組提出，會簽后，質量管理部經(jīng)理審定，經(jīng)驗證小組討論組長批準后歸檔。4 工藝驗證方案內容4.1 工藝名稱 要盡量采用有關規(guī)范且符合GMP要求的稱謂，至少應采用醫(yī)藥界、技術界公認的稱謂，注意與國際上接軌。4.2 概述4.2.1工藝簡介 工藝的基本原理，工藝流程盡量用方塊圖表達，控制要點，采用的主要設備或系統(tǒng)、主要的儀器儀表，最終達到的結果，如狀況、中間體或產(chǎn)品的質量等。4.2.2 本工藝進行驗證的原因、根據(jù)、目的和意義。4.3 驗證的目標和范圍 工藝驗證的根本目標是證明該工藝在特定的控制狀態(tài)下，能恒定達到設定的狀態(tài)，能始終如一地生產(chǎn)出符合預先規(guī)定質量標準的中間體或產(chǎn)品。 因此，工藝驗證是

16、有范圍的，它僅適用于特定的產(chǎn)品或項目，僅適用于特定的工藝環(huán)境和特定的設備及控制狀況。簡言之，范圍是指產(chǎn)品、項目、環(huán)境和工藝控制條件，包括適用的設備或系統(tǒng)等。 驗證目標：4.3.1 工藝參數(shù)控制及其允許的波動范圍，并證明其能始終如一地達到預定的結果。4.3.2 提出標準操作規(guī)程和其他管理文件。包括工藝規(guī)程、標準操作法、原輔料質量標準、中間體標準、產(chǎn)品質量標準以及相關的標準操作規(guī)程和其它管理文件。4.4驗證的標準4.4.1 法定標準 國家藥典、GMP以及部門頒布的標準和規(guī)范、已向上級注冊批準的標準。4.4.2 國際公認標準及先進國家的標準、FDA、WHO的規(guī)范和標準、USP、BP、JP。4.4.3

17、 已經(jīng)本公司驗證的規(guī)范、標準。4.4.4 國家或部門頒布的試劑、指示劑、原輔材料標準。4.4.5 其他符合全面質量管理要求的標準可以作參照，要注意其可驗證性、安全和可行性。 以上標準都要逐一寫明標準名稱、標準編號、修訂編號、版本。 操作：由驗證小組提出，會簽后質量管理部審定，經(jīng)驗證小組討論，由組長批準后執(zhí)行。4.5驗證項目 按工藝規(guī)程內容，對其中的影響結果的控制要素逐項列出驗證原因、試驗方法和判斷標準。至少應對關鍵控制要素進行試驗和檢查。 驗證原因：說明該驗證項目的目的和意義，它對工藝過程結果的影響狀況和程度，進行試驗檢查的必要性、重要性。 試驗方法：試驗檢查方法簡要描述及引用的標準操作規(guī)程。

18、 判斷標準：根據(jù)上述4項列出數(shù)據(jù)，不可度量的用文字描述。標準的允許偏差也可列出。 控制要素：是指操作條件、工藝參數(shù)和環(huán)境條件，包括設備、設施、環(huán)境條件、公用工程系統(tǒng)、原輔材料、人員衛(wèi)生等因素單獨或聯(lián)合作用對工藝過程的影響。關鍵控制要素是指那些最重要的、主要的，對工藝過程結果能引起明顯影響的因素。4.6 驗證的方法步驟4.6.1 共性工藝 一般首先進行共性工藝項目驗證 a) 原輔材料的驗證： 原輔材料經(jīng)檢驗符合預定的質量標準（進廠標準）后，進行小批量試生產(chǎn)，產(chǎn)品質量檢查在可接受標準范圍，可以采用。 根據(jù)原輔材料衰變敏感的理化和微生物指標狀況，進行穩(wěn)定性考察。 批量生產(chǎn)三批，繼續(xù)進行考察，并對其特

19、性變化對產(chǎn)品質量的影響狀況評價。 進行供貨商質量審計，評價其產(chǎn)品質量保證程度。 綜合分析，對原輔材料做出驗證確認結論。 b) 清洗的驗證 清洗程序設計：包括清洗條件如時間、溫度、清潔劑選擇，清洗工具，清洗過程的監(jiān)測參數(shù)如流量、電導、pH等。 確定驗證方法：建立正確的取樣方法和測試方法。洗液法即取最終洗液為檢測樣，適合于設備、管道內部殘留物檢測，根據(jù)檢驗靈敏度規(guī)定洗液取樣量。擦拭法適用于機械設備表面殘留物測試。測試方法與殘留物性質有關。 確定認可標準： 物理標準：最終洗液可見異物及不溶性微粒符合中國藥典標準或始終的洗液可見異物和不溶微粒一致?；瘜W指標：pH值洗液前后一致?？己酥笜巳缦拢?任何產(chǎn)品不能受到前一品種帶來超過其0.001的日劑量的污染。 污染不能超過10ppm（百萬分之一） 不能有可見的殘留痕跡。 殘留活性成分限度建議按藥品生產(chǎn)驗證指南P.298示例計算。 微生物指標：（滅菌制劑需要） 數(shù)據(jù)處理 綜合評價、結論 c) 其他 其他共性工藝很多，不能逐項