瑞替普酶在STEMI溶栓治療中的中國專家共識

1、瑞替普酶在STEMI溶栓治療中的中國專家共識目錄1、 前言2、 溶栓藥物及分類3、 瑞替普酶藥物特性及臨床研究4、 瑞替普酶在STEMI中的應(yīng)用5、 瑞替普酶不良反應(yīng)及注意事項1、前言溶栓治療通過溶解動脈或靜脈血管中的新鮮血栓使血管再通，從而部分或完全恢復(fù)組織和器官的血流灌注，達(dá)到減輕患者癥狀并改善患者預(yù)后的目的。20世紀(jì)80年代早期證實冠狀動脈內(nèi)血栓形成是急性心肌梗死（AMI）的主要原因，隨后展開了一系列有關(guān)抗栓及溶栓治療的大規(guī)模臨床試驗 。1988年ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival)研究結(jié)果顯示，聯(lián)合阿司匹林及鏈激

2、酶溶栓可使AMI患者35天死亡率由13.2%下降到8.0%，由此而確立溶栓治療在AMI治療中的核心地位，標(biāo)志著AMI進(jìn)入“再灌注治療”時代。近年來經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)技術(shù)的快速發(fā)展使溶栓治療在心肌梗死急性期治療中的應(yīng)用有所減少，但溶栓治療具有快速、簡便、經(jīng)濟(jì)、易操作的特點(diǎn)，在我國目前經(jīng)濟(jì)和醫(yī)療資源分布尚不均衡的條件下，仍是ST段抬高急性心肌梗死（STEMI）再灌注治療的重要手段。2、溶栓藥物及分類血栓的主要成分之一是纖維蛋白，溶栓藥物能夠直接或間接激活纖溶酶原變成纖溶酶，纖溶酶能夠降解纖維蛋白(原)，促進(jìn)血栓的裂解并達(dá)到開通血管的目的。根據(jù)發(fā)現(xiàn)的先后和藥物的特點(diǎn)，可將溶栓制劑分為三代

3、，主要溶栓藥物特征的比較見表1。2.1. 第一代溶栓劑2.1.1 尿激酶 (Urokinase,UK)目前臨床上所使用的UK是從人尿或腎細(xì)胞組織培養(yǎng)液中提取的一種雙鏈絲氨酸蛋白酶，可直接激活血纖溶酶原。UK不具有纖維蛋白特異性，可導(dǎo)致系統(tǒng)性纖維蛋白（原）降解，易出現(xiàn)出血并發(fā)癥，血管開通率偏低。UK無抗原性和過敏反應(yīng)，且價格低廉，目前是國內(nèi)常用的溶栓藥物之一。2.1.2 鏈激酶( Streptokinase，SK)SK是從B型溶血鏈球菌培養(yǎng)液中提取的一種非蛋白酶的外源性纖溶酶原激活劑，能夠與纖溶酶原以1:1比例形成SK-纖溶酶原復(fù)合物，催化纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，促使纖維蛋白溶解。SK并不具有纖維

4、蛋白的特異性，它對血液循環(huán)中以及與血凝塊結(jié)合的纖維蛋白（原）都起作用，可引起廣泛的纖維蛋白原消耗，易出現(xiàn)出血并發(fā)癥。SK具有一定抗原性，健康人群中多數(shù)可檢測出SK抗體，臨床應(yīng)用時需要有一個負(fù)荷劑量來中和體內(nèi)抗體，余藥才能發(fā)揮作用，劑量較難掌握，有時可引起過敏反應(yīng)。2.2.第二代溶栓劑2.2.1 組織型纖溶酶原激活劑（Tissue type plasminogen activator,t-PA）t-PA最初是從人黑色素瘤細(xì)胞培養(yǎng)液中提取的，目前臨床上應(yīng)用的阿替普酶（rt-PA）是用基因工程技術(shù)制備的重組tPA。阿替普酶的結(jié)構(gòu)中含有兩個環(huán)餅狀結(jié)構(gòu)（K區(qū)），對纖維蛋白具有特異性的親和力，故可選擇性地

5、激活血凝塊中的纖溶酶原，使阿替普酶具有較強(qiáng)的局部溶栓作用。阿替普酶無抗原性，但由于半衰期短，需要持續(xù)靜脈給藥。2.2.2 乙酰化纖溶酶原-鏈激酶激活劑復(fù)合物（acylated plasminogen-streptokinase activator complax,APSAC）APSAC是人工制備的乙?；w溶酶原和鏈激酶的復(fù)合物，在纖溶酶原的活性中心人工接上一個乙?；鶊F(tuán)，這種凍干的乙?；鶊F(tuán)在血液中會逐步水解而去乙?；?，纖溶酶活性中心暴露而產(chǎn)生纖溶作用。雖然鏈激酶沒有纖維蛋白特異性，但復(fù)合物中的纖溶酶原能夠選擇性與纖維蛋白結(jié)合，因此APSAC可發(fā)揮局部溶栓作用而不產(chǎn)生全身纖溶亢進(jìn)，臨床出血較少。

6、2.2.3 單鏈尿激酶型纖溶酶原激活劑（single chain urokinase type plasminogen activator,scu-PA）scu-PA亦稱前尿激酶，可由人尿或胚腎細(xì)胞培養(yǎng)液中提取，也可采用基因工程技術(shù)制備，稱為重組scu-PA。scu-PA并無特異性纖維蛋白結(jié)合位點(diǎn)，但scu-PA與纖溶酶原具有很強(qiáng)的親和力，纖溶酶原對纖維蛋白具有高度親和力，scu-PA通過纖溶酶原間接獲得纖維蛋白特異性，scu-PA無抗原性，無過敏反應(yīng)。2.3.第三代溶栓劑2.3.1替奈普酶（Tenecteplase,TNK-tPA）TNK-tPA是t-PA的突變體，分子中3個位點(diǎn)Th103、

7、Asn117和Lys296-His-Arg-Arg299分別被Asn、Glu和Ala-Ala-Ala-Ala代替。TNK-tPA血漿清除呈雙相性，起初半衰期為20 24分，終末半衰期為90130分，臨床上可單次靜脈推注給藥。TNK-tPA對纖維蛋白特異性較tPA強(qiáng)，對血凝塊有較大的親和力,拮抗纖溶酶原激活劑抑制劑-1（PAI-1）的能力也較tPA強(qiáng)。2.3.2瑞替普酶（Reteplase,r-PA）瑞替普酶是目前國內(nèi)上市的唯一第三代溶栓藥物。表1主要溶栓藥物特征的比較項目 尿激酶UK 鏈激酶SK 阿替普酶rt-PA 瑞替普酶r-PA 替奈普酶TNK-tPA劑量 150萬U 150萬U 100m

8、g/90min 10MU×2次 3050mg （30min） （3060min） （根據(jù)體重） 每次2min （根據(jù)體重）負(fù)荷劑量 無需 無需 需 彈丸式靜脈推注 彈丸式靜脈推注抗原性及過敏反應(yīng) 無 有 無 無 無全身纖維蛋白原消耗 明顯 明顯 輕度 中度 極小90min血管開通率（%） 53 50 75 75 75TIMI 3級血流（%） 28 32 54 60 633、瑞替普酶的藥物特性及臨床研究3.1.藥物特性t-PA與尿激酶型纖溶酶原激活劑（uPA）是人體兩種主要的纖溶酶原激活劑。t-PA是一種糖蛋白，存在于人類幾乎所有組織，主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞合成與分泌，分子含有5個結(jié)構(gòu)域：

9、一個指型區(qū)(F區(qū))，一個表皮生長因子區(qū)(EGF區(qū))，兩個環(huán)餅狀結(jié)構(gòu)區(qū)（K1區(qū)及K2區(qū)），一個絲氨酸蛋白酶域。F區(qū)、K2區(qū)與纖維蛋白結(jié)合有關(guān)，是t-PA具有纖維蛋白特異性纖溶作用的關(guān)鍵部位。EGF區(qū)及K1區(qū)含有的高甘露糖型寡糖，與t-PA經(jīng)肝臟的清除有關(guān)。人體內(nèi)t-PA主要在肝臟代謝，半衰期約5-8分鐘，主要功能是將纖溶酶原精氨酸560-纈氨酸561處的肽鍵裂解，使其形成有活性的纖溶酶。纖溶酶屬絲氨酸蛋白酶，主要通過裂解纖維蛋白使血凝塊得以及時清除，從而維持血液的流體性及血管管道的通暢性。纖溶酶特異性較差，除纖維蛋白（原）外還可降解其他凝血因子（如V因子、VIII因子及II因子等）及某些血漿蛋白

10、。t-PA可以通過賴氨酸結(jié)合部位與纖維蛋白特異性結(jié)合，能夠在血栓局部激活纖溶酶原而產(chǎn)生選擇性溶栓作用，對全身凝血與纖溶系統(tǒng)影響小。瑞替普酶是t-PA的“缺失型突變體”，通過重組DNA技術(shù)從無活性的大腸桿菌包涵體內(nèi)獲得的，并在體外經(jīng)過肽鏈折疊和色譜分離純化技術(shù)轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘男问?，分子系非糖基化單鏈，分子量?9571道爾頓，與t-PA相比去掉了EGF區(qū)、K1區(qū)和F區(qū)，保留了K2區(qū)及絲氨酸蛋白酶域。結(jié)構(gòu)改變的瑞替普酶繼續(xù)保留了較強(qiáng)的纖維蛋白選擇性溶栓作用，同時與肝臟上清除受體結(jié)合力降低，血漿半衰期顯著延長（約1116分鐘），可通過靜脈推注直接給藥,使用更方便。t-PA與血栓結(jié)合較緊密，而瑞替普酶與

11、血栓結(jié)合相對松散，該特點(diǎn)明顯提高了瑞替普酶對血凝塊的穿透力，增強(qiáng)了其溶栓能力。3.2.臨床研究3.2.1 國際臨床研究有多個國際臨床對照研究評價了瑞替普酶的安全性和有效性，均使用其它溶栓藥物作為活性對照。RAPID1研究（Recombinant plasminogen activator Angiographic Phase II International Dose-finding study）入選了606例AMI患者，以阿替普酶（rt-PA）作對照探討不同瑞替普酶給藥方案的優(yōu)劣，結(jié)果顯示第一方案(10U+10U,分2次間隔30分鐘靜脈推注)溶栓療效優(yōu)于一次靜注15U或第1次靜注10U，第2

12、次靜注5U的方案。瑞替普酶第一方案與阿替普酶相比較(100mg/3h靜點(diǎn))，用藥后90min兩者血管再通率分別為85.2%及77.2%，瑞替普酶療效略高,但差異無顯著性；用藥后90min血管完全再通率兩者分別為62.7%及49%（P<0.05）,出院時血管再通率分別為87.8%及70.7%(P<0.001),瑞替普酶均顯著優(yōu)于阿替普酶。RAPID2研究（Reteplase （r-PA） vs Alteplase Patency Investigation During myocardial infarction）進(jìn)一步比較了瑞替普酶(10U+10U,分2次間隔30分鐘靜脈推注)與阿

13、替普酶加速給藥方案（100mg/90min加速給藥法）的優(yōu)劣，324例AMI患者用藥后90min時瑞替普酶組TIMI達(dá)到2級及3級者分別為83.4%和59.9%，阿替普酶組僅為73.3%和45.2%(P<0.05)，瑞替普酶組比阿替普酶組再通率更高。瑞替普酶與阿替普酶死亡率分別為4.1 %和8.4%，再梗死率為4.7%和4.5%，充血性心力衰竭發(fā)生率為9.5%和12.3%，心肌梗死后心絞痛發(fā)生率為29%和34%，兩組之間均無顯著性差異。兩組在溶栓后6h需施行PTCA的比例分別為12.4%和23.9%(P<0.01)，瑞替普酶優(yōu)于阿替普酶。INJECT試驗（INternational

14、 Joint Efficacy Comparison of Thrombolytics）為一多中心、隨機(jī)、平行對照臨床試驗。試驗受試者為發(fā)病在12小時以內(nèi)的AMI患者。試驗組予瑞替普酶(10U+10U,分2次間隔30分鐘靜脈推注)，對照組予鏈激酶（150萬U靜點(diǎn)）。共有6010例患者入選，用藥35d后，瑞替普酶組死亡率為9.02%，鏈激酶組為9.53%；用藥6個月后兩組死亡率分別為11.02%和12.05%，兩組之間沒有顯著性差異。兩組再梗死率、梗死后心絞痛發(fā)生率及房室傳導(dǎo)阻滯、室上性心動過速、室性心動過速、心室顫動的發(fā)生率相近，而心源性休克、心力衰竭、低血壓、心房顫動的發(fā)生率瑞替普酶組低于鏈

15、激酶組。3.2.2 國內(nèi)臨床研究目前國內(nèi)臨床應(yīng)用的瑞替普酶通用名為重組人組織型纖溶酶原激酶衍生物或注射用瑞替普酶。重組人組織型纖溶酶原激酶衍生物期臨床研究采用多中心、隨機(jī)、單盲、對照、平行的試驗設(shè)計，全國共有12家單位參加，將入選的240例AMI患者隨機(jī)分為瑞替普酶組和阿替普酶組。給藥方式分別為：瑞替普酶首次靜脈推注18mg，30分鐘后再靜脈推注18mg，阿替普酶(rt-PA) 以加速給藥法的方式靜脈滴注100mg。試驗結(jié)果顯示，瑞替普酶組溶栓90分鐘時，梗死相關(guān)血管的再通率（TIMI2級+TIMI3級）為78.7%，完全再通率（TIMI3級）為56.5%，阿替普酶組梗死相關(guān)血管的再通率為77

16、.8%，完全再通率為56.5%，兩組之間無統(tǒng)計學(xué)差異，但瑞替普酶組60分鐘的再通率為50.9%，明顯優(yōu)于阿替普酶組的39.3%(P<0.05)。溶栓后35天的隨訪期間，瑞替普酶組死亡率為3.63%，阿替普酶組死亡率為1.80%；與藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良事件瑞替普酶組為0.9%，阿替普酶組為2.7%，兩組之間均無統(tǒng)計學(xué)差異。瑞替普酶組腦出血的發(fā)生率為0.91%，阿替普酶組為0.89%，兩組之間沒有統(tǒng)計學(xué)差異。瑞替普酶與阿替普酶相比增加了早期梗死相關(guān)冠狀動脈再通率，臨床使用療效及安全性總體相當(dāng)。注射用瑞替普酶治療AMI有效性及安全性臨床研究是國內(nèi)進(jìn)行的另一項多中心、隨機(jī)、平行、臨床對照研究，20

17、3例AMI患者隨機(jī)接受瑞替普酶（10MU+10MU,分2次間隔30分鐘靜脈推注）或阿替普酶（100mg/90min加速給藥法）溶栓治療。試驗結(jié)果顯示，溶栓后90min冠狀動脈造影顯示梗死相關(guān)血管再通率(TIMl2級+TIMl3級)瑞替普酶組為89.66%，阿替普酶組為69.39%(P=0.0085)，瑞替普酶組30min和60min的血管再通率(34.31%,64.70%)分別相當(dāng)于阿替普酶組60min和90min的再通率(36.36%,65.65%)，瑞替普酶組梗死血管再通時間較阿替普酶組平均提早30min。35d時，瑞替普酶組的死亡率為68%，阿替普酶組的死亡率為9.0% (P>00

18、5)；腦出血發(fā)生率瑞替普酶組為0.97%，阿替普酶組為3.00%(P>O 05)；嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率瑞替普酶組為776%，阿替普酶組為1000%(P>005)。與阿替普酶比較，瑞替普酶顯著增加了梗死相關(guān)冠狀動脈開通率并有減少死亡率的趨勢。4、瑞替普酶在STEMI中的應(yīng)用瑞替普酶適用于成人STEMI患者溶栓治療，可縮小心肌梗死面積，改善心肌梗死患者心臟功能，減少充血性心力衰竭的發(fā)生并降低死亡率。4.1溶栓適應(yīng)證(1)胸痛時間大于30分鐘，并且至少個相鄰胸導(dǎo)聯(lián)或至少個鄰近肢體導(dǎo)聯(lián)段抬高超過。a.發(fā)病12h以內(nèi)到不具備急診PCI治療條件的醫(yī)院就診、不能迅速轉(zhuǎn)運(yùn)、無溶栓禁忌癥的患者應(yīng)進(jìn)行

19、溶栓治療。b.發(fā)病1224h仍有進(jìn)行性缺血性疼痛和至少2個相鄰胸導(dǎo)聯(lián)或2個鄰近肢體導(dǎo)聯(lián)有ST段抬高>0.1mV的患者，若無急診PCI條件，在經(jīng)過選擇的患者也可溶栓治療。c.具備急診PCI治療條件，若患者就診早(發(fā)病3h)而不能及時進(jìn)行介入治療者（就診至球囊擴(kuò)張時間與就診至溶栓開始時間相差>60min），應(yīng)優(yōu)先考慮溶栓治療。(2)對癥狀發(fā)生時間12h以內(nèi)并且新出現(xiàn)或推測新出現(xiàn)左束支傳導(dǎo)阻滯的病人，可進(jìn)行溶栓治療。4.2. 溶栓禁忌證絕對禁忌證(1)既往任何時間腦出血病史。(2)腦血管結(jié)構(gòu)異常(如動靜脈畸形)。(3)顱內(nèi)惡性腫瘤(原發(fā)或轉(zhuǎn)移)。(4)3個月內(nèi)缺血性卒中史(不包括3h內(nèi)的

20、缺血性卒中)。(5)可疑或確診主動脈夾層破裂。(6)活動性出血或者出血素質(zhì)(不包括月經(jīng)來潮)。(7)3個月內(nèi)的嚴(yán)重頭部閉合性創(chuàng)傷或面部創(chuàng)傷。相對禁忌證(1)沒有得到良好控制的高血壓(收縮壓180mmHg或者舒張壓110mmHg)。(2)心肺復(fù)蘇胸外按壓持續(xù)時間>10min或有創(chuàng)性心肺復(fù)蘇操作。(3)3個月以上的缺血性卒中，癡呆癥。(4)3周內(nèi)進(jìn)行過大手術(shù)或4周內(nèi)發(fā)生過內(nèi)臟出血。(5)2周內(nèi)不能壓迫止血部位的大血管穿刺。(6)感染性心內(nèi)膜炎。(7)妊娠。(8)活動性消化性潰瘍。流行病學(xué)調(diào)查顯示中國人群的出血性卒中發(fā)病率高，年齡75歲患者應(yīng)首選PCI，選擇溶栓治療時應(yīng)慎重，可酌情減少溶栓藥物

21、劑量。4.3.用法用量瑞替普酶推薦18mg（10MU）+18mg（10MU）分兩次靜脈注射，每次緩慢推注2分鐘以上，兩次間隔為30分鐘。注射時應(yīng)使用單獨(dú)的靜脈通路，不能與其他藥物混合給藥，兩次靜推給藥期間以生理鹽水或5%葡萄糖維持管路通暢。4.4.輔助用藥4.4.1抗血小板治療：冠狀動脈內(nèi)斑塊破裂誘發(fā)局部血栓形成，是導(dǎo)致STEMI的主要原因。在急性血栓形成中血小板活化起著十分重要的作用，抗血小板治療已成為急性STEMI常規(guī)治療，溶栓前即應(yīng)使用。4.4.1.1阿司匹林：通過抑制血小板環(huán)氧化酶使血栓素A2合成減少，達(dá)到抑制血小板聚集的作用。心肌梗死急性期，所有患者只要無禁忌癥，溶栓前均應(yīng)立即口服水

22、溶性阿司匹林或嚼服腸溶阿司匹林300mg。繼以100mgd長期維持。4.4.1.2 噻吩并吡啶類：氯吡格雷主要抑制ADP誘導(dǎo)的血小板聚集，口服后起效快。溶栓前若未服用過噻吩并吡啶類藥物，應(yīng)給予氯吡格雷負(fù)荷量300mg，隨后氯吡格雷75mgd，建議用至1年。4.4.1.3 GPba受體拮抗劑：靜脈溶栓聯(lián)合GPba受體拮抗劑可提高療效，但出血并發(fā)癥增加。在雙重抗血小板治療及有效抗凝治療的情況下，GPba受體拮抗劑不推薦常規(guī)應(yīng)用。4.42抗凝治療：凝血酶是使纖維蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白最終形成血栓的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，因此抑制凝血酶至關(guān)重要。接受瑞替普酶溶栓治療的STEMI患者急性期均應(yīng)進(jìn)行抗凝治療，下面三種方案

23、可選擇一種。4.4.2.1普通肝素：已成為STEMI溶栓治療最常用的輔助用藥，隨溶栓制劑不同，肝素用法亦不同。瑞替普酶為纖維蛋白選擇性溶栓劑，必須聯(lián)合應(yīng)用抗凝治療。溶栓前先靜脈注射普通肝素60Ukg(最大量4000U)，繼以12 Ukg-1h-1(最大1000Uh)，使aPTT值維持在對照值1.52.0倍(約5070s)，至少應(yīng)用48h。使用肝素期間應(yīng)監(jiān)測血小板計數(shù)，及時發(fā)現(xiàn)肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥。4.4.2.2低分子量肝素：由于其應(yīng)用方便、不需監(jiān)測凝血時間、肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥發(fā)生率低等優(yōu)點(diǎn)，建議可用低分子量肝素代替普通肝案。低分子量肝素由于制作工藝不同，其抗凝療效亦有差異，因此應(yīng)強(qiáng)調(diào)按各

24、自說明書使用。EXTRACT-TIMI 25為依諾肝素與多種溶栓藥物(鏈激酶、阿替普酶、瑞替普酶、替奈普酶)的聯(lián)合應(yīng)用提供了證據(jù)。依諾肝素用法：年齡<75歲，血肌酐221mmolL（2.5mg/dl）(男)或177mol/L（2.0mg/dl）(女)者，先靜脈推注30mg，隨后1mgkg皮下注射，1次12h，可使用至8d；75歲者，不用靜脈負(fù)荷量，直接0.75mgkg皮下注射，1次/12h，可使用至8d。無論年齡,肌酐清除率<30mlmin者，給予1mgkg皮下注射，1次24h。4.4.2.3磺達(dá)肝癸鈉：是間接Xa因子抑制劑。接受溶栓治療的患者，磺達(dá)肝癸鈉有利于降低死亡和再梗死風(fēng)險

25、，而不增加出血并發(fā)癥。無嚴(yán)重腎功能不全的患者血肌酐<265molL（3.0mg/dl），初始靜脈注射2.5mg，隨后每天皮下注射1次(2.5mg)，可用至8d。4.5療效評估：溶栓開始后60180min內(nèi)應(yīng)監(jiān)測臨床癥狀、心電圖ST段抬高和心律變化。血管再通的間接判定指標(biāo)包括：(1)6090min內(nèi)抬高的ST段至少回落50%。(2)TnT()峰值提前至發(fā)病12h內(nèi)，CK-MB酶峰提前到14h內(nèi)。(3)2h內(nèi)胸痛癥狀明顯緩解。(4)治療后的23h內(nèi)出現(xiàn)再灌注心律失常，如加速性室性自主心律、房室傳導(dǎo)阻滯(AVB)或束支傳導(dǎo)阻滯突然改善或消失，或者下壁心肌梗死患者出現(xiàn)一過性竇性心動過緩、竇房傳導(dǎo)

26、阻滯伴或不伴低血壓。上述4項中，心電圖變化和心肌損傷標(biāo)志物峰值前移最重要。表1.瑞替普酶在STEMI中應(yīng)用流程圖5、瑞替普酶不良反應(yīng)及注意事項5.1不良反應(yīng)5.1.1出血 出血是溶栓治療最常見的不良反應(yīng)， INJECT臨床試驗中接受瑞替普酶的住院患者顱內(nèi)出血發(fā)生率為0.8%，國內(nèi)臨床試驗顯示瑞替普酶顱內(nèi)出血的發(fā)生率約0.9%。與其他溶栓藥物一樣，顱內(nèi)出血的風(fēng)險隨年齡的增大和血壓的升高而增加。除顱內(nèi)出血外，其他各種類型的出血總發(fā)生率約為21.1%。瑞替普酶各臨床試驗中，出血的范圍不同，并與動脈導(dǎo)管插入及其它侵入性治療的使用明顯相關(guān)。一旦關(guān)鍵部位發(fā)生嚴(yán)重出血（顱內(nèi)、消化道、呼吸道、心包），立即停用

27、肝素、抗凝或抗血小板治療，如第二次靜注瑞替普酶還未進(jìn)行，應(yīng)立即停用。在瑞替普酶治療期間，由于注射部位形成止血栓子的纖維蛋白被溶解，所以必須仔細(xì)觀察潛在出血部位（動脈穿刺、導(dǎo)管插入點(diǎn)等）有無異常。 5.1.2 過敏反應(yīng) 在INJECT試驗中，3000例接受瑞替普酶治療的患者有3例出現(xiàn)嚴(yán)重過敏反應(yīng)，其中一例出現(xiàn)呼吸困難和低血壓；GUSTO III研究中10000例接受瑞替普酶治療的患者中，有3例發(fā)生過敏反應(yīng)。5.1.3其他 其他不良反應(yīng)也有報道，如惡心、嘔吐、發(fā)熱及低血壓。5.2、注意事項：由于纖維蛋白被溶解，可能引起新近的注射部位出血，所以溶栓期間，必須仔細(xì)觀察所有潛在出血點(diǎn)（包括穿刺點(diǎn)、切開點(diǎn)

28、及肌注部位），如有不可壓迫部位的穿刺應(yīng)盡量避免（如頸靜脈或鎖骨下靜脈）。 在用藥期間，如果必須進(jìn)行動脈穿刺，最好采用上肢末端的血管，容易壓迫止血，穿刺后，至少壓迫30分鐘，用敷料加壓包扎，反復(fù)觀察有無滲血。用藥期間，患者的肌肉注射和非必須的搬動應(yīng)盡量避免。參考文獻(xiàn):1 De Wood MA ，Spores J ，Not ske R ，et al. Prevalence of total coronary occlusion during the early hours of t ransmural myocardial infarction J . N Engl J Med ， 1980 ，

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