(中文)哺乳動(dòng)物基因組轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)融合基因的研究進(jìn)展

1、生物化學(xué)與生物物理進(jìn)展Progress in Biochemistry and Biophysics投稿函尊敬的編輯同志：真核生物基因組轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)融合基因的研究進(jìn)展是根據(jù)我們對(duì)哺乳動(dòng)物基因組中轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)融合基因進(jìn)行大規(guī)模生物信息分析和實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證結(jié)果及近幾年來(lái)國(guó)外知名期刊所發(fā)表的關(guān)于該方面的研究進(jìn)行總結(jié)而成。轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)融合基因是一個(gè)比較新的研究領(lǐng)域。傳統(tǒng)的觀點(diǎn)認(rèn)為基因在染色體上是獨(dú)立的轉(zhuǎn)錄單元，在轉(zhuǎn)錄過(guò)程中不會(huì)產(chǎn)生融合基因。然而轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)融合基因的發(fā)現(xiàn)可能會(huì)提示我們?cè)诨蚪M中除了“一個(gè)基因，一個(gè)轉(zhuǎn)錄單元”的現(xiàn)象，還存在著“多個(gè)基因，一個(gè)轉(zhuǎn)錄單元”的情況。轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)融合基因通過(guò)基因間剪接把上游基因和下游基因U

2、TR部分的終止密碼子和起始密碼子切除，成為成熟的轉(zhuǎn)錄本；這種拼接方式可能與單個(gè)基因內(nèi)部的剪接機(jī)制有本質(zhì)性的區(qū)別，需要進(jìn)一步進(jìn)行深入的研究。目前關(guān)于轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)融合基因的研究還處于比較原始的階段，主要單個(gè)融合基因進(jìn)行現(xiàn)象描述，而對(duì)于其組織和發(fā)育階段特異性分布、產(chǎn)生機(jī)理等還不清楚。我們通過(guò)生物信息和實(shí)驗(yàn)相結(jié)合的方法，在哺乳動(dòng)物中鑒定出了大量的轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)融合基因，這對(duì)于研究起進(jìn)化、組織和發(fā)育階段特異性分布及產(chǎn)生機(jī)理等提供了非常有利的條件。為了讓國(guó)內(nèi)外的科研工作者了解和關(guān)注轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)融合基因，我們對(duì)以往的文獻(xiàn)報(bào)道及我們的部分?jǐn)?shù)據(jù)進(jìn)行了整理，撰寫(xiě)了真核生物基因組轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)融合基因的研究進(jìn)展一文。真核生物基因組轉(zhuǎn)錄

3、誘導(dǎo)融合基因的研究進(jìn)展*呂聰穎1） 趙剛彬1） 呂貫廷2）*（1）南陽(yáng)理工學(xué)院計(jì)算機(jī)科學(xué)與技術(shù)系，南陽(yáng) 473004 (2）中國(guó)科學(xué)院北京基因組研究所，北京 101300; 摘要 真核生物的基因組由基因和基因間區(qū)組成.基因轉(zhuǎn)錄時(shí)，從轉(zhuǎn)錄起始點(diǎn)開(kāi)始到該基因的轉(zhuǎn)錄終止點(diǎn)結(jié)束，形成獨(dú)立的轉(zhuǎn)錄單元.然而有少量的文獻(xiàn)表明，轉(zhuǎn)錄有時(shí)會(huì)通讀基因間區(qū)，產(chǎn)生包含上游基因、基因間區(qū)和下游基因的融合基因轉(zhuǎn)錄本.融合轉(zhuǎn)錄本經(jīng)過(guò)基因間剪接而成為有功的成熟轉(zhuǎn)錄本. 本文對(duì)真核生物轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)融合基因的基因間剪接方式、產(chǎn)生機(jī)制和意義進(jìn)行了綜述.關(guān)鍵詞 基因，轉(zhuǎn)錄，融合基因?qū)W科分類(lèi)號(hào) Q7 * 國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目（6043

4、3020）和教育部重點(diǎn)項(xiàng)目（02090）資助項(xiàng)目（注明資助項(xiàng)目類(lèi)別、名稱(chēng)和批準(zhǔn)號(hào)）*通訊聯(lián)系人：呂聰穎Tel：037762076312 E-mail：Alin0378收稿日期：2007-4-9Progress of the transcription-induced fusion gene in eukaryotic genomes*Lv CY1), Zhao GB1,Lv GT12)(1) College of Computer Science and Technology, Nanyang Institute of Technology, 473004; (2)(Beijing Insti

5、tute of Genomics, Chinese Academy of Science, Beijing, 101300Abstract Eukaryotic genomes are composed of individual genes and the intergenic regions. The transcription of a gene always begins from the transcription start site and ends at the termination site; the gene is referred as an individual tr

6、anscription unit. However, some sporadic studies indicate that transcription can sometimes read-through the intergenic region and generates a large fusion transcript which contains the upstream gene, intergenic region and the downstream adjacent gene. The fusion transcript becomes a mature functiona

7、l transcript after intergenic splicing. The article summarizes patterns of intergenic splicing, possible generation mechanism and its significance.Key words gene，transcription, fusion gene* This work was supported by a grant from the National Natural Science Foundation of China (Grant No. 60433020),

8、 the Key Project of Chinese Ministry of Education (Grant No. 02090).*Corresponding author. Tel: E-mail:Alin0378 Received: 2007-4-9 Accepted: 在真核生物基因組中，基因（特指蛋白編碼基因）被不編碼的基因間區(qū)（intergenic region）所隔開(kāi)，形成獨(dú)立的轉(zhuǎn)錄單元1,2. 基因在轉(zhuǎn)錄時(shí)，從特定的起始位點(diǎn)（transcription start site, TSS）開(kāi)始，把編碼區(qū)轉(zhuǎn)錄出來(lái)后，在該基因的終止位點(diǎn)（termina

9、tion site）結(jié)束2,3. 然而，近年來(lái)有零星的報(bào)道表明4-8，在轉(zhuǎn)錄過(guò)程中，RNA聚合酶II（Pol II）有時(shí)會(huì)通讀（read through）終止位點(diǎn)和基因間區(qū)，在下游基因的轉(zhuǎn)錄終止位點(diǎn)結(jié)束，產(chǎn)生一個(gè)含有上游基因、基因間區(qū)和下游基因的融合轉(zhuǎn)錄本. 剪接體（spliceosome）對(duì)其進(jìn)行剪接時(shí)，把基因間區(qū)及其附近的位于上下游基因的UTR（untranslated region）甚至部分外顯子作為一個(gè)大的內(nèi)含子從轉(zhuǎn)錄本中切除，從而形成有功能的融合轉(zhuǎn)錄本（圖1），該轉(zhuǎn)錄本有時(shí)還含有來(lái)自于基因間區(qū)的新外顯子. 為了和單個(gè)基因的剪接有所區(qū)別，這種發(fā)生在相鄰基因間的剪接被稱(chēng)為基因間剪接（in

10、tergenic splicing）4. 我們稱(chēng)這種由于基因的轉(zhuǎn)錄而產(chǎn)生融合基因的現(xiàn)象為轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)的融合基因（transcription-induced fusion genes, TIFGs）.圖1轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)的融合基因該圖通過(guò)BLAT軟件（/cgi-bin/hgBlat?hgsid=88694252）把SALF序列（NM_172311）與人類(lèi)參照基因（RefSeq）進(jìn)行比對(duì)而生成. 其中SALF為人Stoned B/TFIIA-/樣因子，它由STON1（Stoned B樣因子，NM_006873）和ALF（TFIIA-/樣因子，NM_006872）融合而

11、成. 其中每條序列上的方框?yàn)橥怙@子，橫線為內(nèi)含子，箭頭的指向?yàn)榛虻霓D(zhuǎn)錄方向. PolyA_DB和Poly(A) SVM是兩種Poly(A)位點(diǎn)預(yù)測(cè)軟件，通過(guò)其預(yù)測(cè)結(jié)果可以看出，STON1和ALF為兩條獨(dú)立的基因.通常認(rèn)為，基因的轉(zhuǎn)錄過(guò)程受到多重層次的嚴(yán)格調(diào)控，當(dāng)Pol II到達(dá)轉(zhuǎn)錄終止位點(diǎn)時(shí)，就會(huì)在多種反式作用因子（trans-acting factors）與順式作用元件（cis-acting elements）的相互作用下，從模板鏈上解離下來(lái)，轉(zhuǎn)錄活動(dòng)就此終止；因此在轉(zhuǎn)錄過(guò)程中產(chǎn)生融合基因的頻率極小，且表達(dá)量非常低，在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中很少發(fā)生4,9. 但根據(jù)我們前期對(duì)大鼠公共數(shù)據(jù)庫(kù)中表達(dá)序列

12、的分析結(jié)果及Parra G10和Akiva P11等分別對(duì)人基因組中轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)融合基因的分析來(lái)看，一些融合基因的表達(dá)具有組織特異性，少數(shù)融合基因的表達(dá)量甚至高于看家基因，這提示著TIFG不但可能是有功能的，且其產(chǎn)生也是一個(gè)受調(diào)控的過(guò)程. 目前發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)融合基因在生物界可能是一個(gè)廣泛存在的現(xiàn)象，已經(jīng)在多個(gè)物種中發(fā)現(xiàn)，包括真菌12和酵母13. 在哺乳動(dòng)物中，轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)的融合基因不僅存在于人和小鼠14中，在牛7的基因組中也有發(fā)現(xiàn).而且根據(jù)我們的檢測(cè)結(jié)果，在大鼠基因組中也存在數(shù)量可觀的轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)融合基因.1 轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)融合基因的基因間剪接方式大多數(shù)的轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)融合基因的基金間剪接發(fā)生在上游基因倒數(shù)第二個(gè)（n

13、-1）外顯子和下游基因第二個(gè)（+2）外顯子之間. 剪接體把上游基因最后一個(gè)外顯子5-剪接位點(diǎn)（splicing donor，SD）和下游基因第一個(gè)外顯子的3-剪接位點(diǎn)（splicing acceptor，SA）之間的區(qū)域（包括基因間區(qū)）作為一個(gè)大的內(nèi)含子從融合轉(zhuǎn)錄本中切除。這種剪接方式通過(guò)除去上下游基因的3-UTR和5-UTR而去掉上游基因的翻譯終止密碼子和下游基因的翻譯起始密碼子，成為成熟的有功能的融合基因轉(zhuǎn)錄本15. 在發(fā)生基因間剪接的融合基因中，約有55%的SD位于最后一個(gè)外顯子，約80%的SA位于第一個(gè)外顯子. 由于基因間區(qū)內(nèi)存在有潛在的SD和SA，在有些情況下，剪接體把基因間區(qū)的某些

14、片斷作為外顯子與融合基因的其他外顯子拼接在一起。在對(duì)大鼠基因組轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)融合基因的分析中，我們發(fā)現(xiàn)含有新外顯子的融合基因約占所發(fā)現(xiàn)融合基因的11%.2 轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)融合基因的特性2.1轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)融合基因的表達(dá)是一個(gè)受到調(diào)控的過(guò)程且具有獨(dú)特的表達(dá)模式. 人腫瘤壞死因子TNF配體家族的兩個(gè)成員，TNFSF12和TNFSF13所產(chǎn)生的TNFSF12-TNFSF13融合基因編碼的蛋白主要在T細(xì)胞和單核細(xì)胞前體中發(fā)現(xiàn)，而在其他種類(lèi)的細(xì)胞中較少出現(xiàn)；經(jīng)研究證明，該融合蛋白是一種具有生物活性的受體，主要促進(jìn)細(xì)胞的增殖6. 人HLA1（HHLA-1）基因和otoconin 90（OC-90）基因所產(chǎn)生的HHLA1-O

15、C90融合基因只發(fā)現(xiàn)于畸胎瘤組織中，而不存在于正常細(xì)胞中16.2.2 轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)的融合基因還能改變來(lái)源基因所編碼蛋白的特性或其細(xì)胞內(nèi)定位. 人泛素結(jié)合酶（ubiquitin-conjugating enzyme，UEV）基因編碼的蛋白位于哺乳動(dòng)物細(xì)胞核內(nèi)，具有DNA修復(fù)和促進(jìn)c-FOS基因轉(zhuǎn)錄的功能；Kua基因編碼的蛋白位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜，具有脂肪酸羥化酶活性. 它們產(chǎn)生的融合基因Kua-UEV編碼的蛋白經(jīng)試驗(yàn)證明位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜，而細(xì)胞核內(nèi)未發(fā)現(xiàn)他們的融合蛋白8. 2.3 轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)的融合基因并不一定會(huì)產(chǎn)生融合蛋白. 大多數(shù)的轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)融合基因在細(xì)胞內(nèi)都可以產(chǎn)生有功能的蛋白質(zhì)，比如Kua-UEV、TNFSF

16、12-TNFSF13、CCL14-CCL15、MASK-BP3和NME1-NME2等等. 然而真核細(xì)胞基因組產(chǎn)生的轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)融合基因有時(shí)會(huì)由于剪接的偏差或者新外顯子的出現(xiàn)而導(dǎo)致其開(kāi)放讀碼框中出現(xiàn)提前終止密碼子(premature termination codons，PTC)，從而使得該融合基因被無(wú)義介導(dǎo)的mRNA降解機(jī)制（nonsense-mediated mRNA decay，NMD）17降解，而無(wú)法翻譯產(chǎn)生融合蛋白. 有時(shí)，假基因（pseudogenes）也會(huì)與下游基因產(chǎn)生融合基因，由于大部分假基因缺乏必需的翻譯調(diào)控元件或者終止密碼子的提前出現(xiàn)18，從而導(dǎo)致融合基因無(wú)法產(chǎn)生融合蛋白.3 轉(zhuǎn)

17、錄誘導(dǎo)融合基因的可能產(chǎn)生機(jī)制3.1 目前，大多數(shù)研究認(rèn)為轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)融合基因是一個(gè)在轉(zhuǎn)錄過(guò)程中隨機(jī)發(fā)生的事件. 通過(guò)對(duì)可以產(chǎn)生融合基因的上下游基因的基因間區(qū)（上游基因最后一個(gè)外顯子3-端至下游基因第一個(gè)外顯子5-端）的距離進(jìn)行分析，我們發(fā)現(xiàn)大多數(shù)的融合基因在基因組上距離較近，基因間區(qū)距離在20K以?xún)?nèi)的融合基因在人中為140個(gè)（總數(shù)為213個(gè)）；這提示著在基因組上距離越近的單獨(dú)基因之間越有可能發(fā)生轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)的融合基因現(xiàn)象. 然而基因間區(qū)在20K以?xún)?nèi)的獨(dú)立基因?qū)偣灿?,117，而目前通過(guò)大規(guī)模分析公共表達(dá)數(shù)據(jù)所得到的可發(fā)生融合基因的在20K以?xún)?nèi)的獨(dú)立基因?qū)χ挥?13. 這在某種程度上提示基因間區(qū)的距離

18、與融合基因的發(fā)生之間不是一個(gè)正相關(guān)的關(guān)系，而且還提示著轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)融合基因的發(fā)生不是一個(gè)隨機(jī)的事件. 3.2 還有文獻(xiàn)認(rèn)為，轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)融合基因的發(fā)生與上游基因的Poly(A)信號(hào)的強(qiáng)弱有關(guān). 上游基因Poly(A)信號(hào)越弱，其與下游基因之間產(chǎn)生融合基因的可能性越高. 然而通過(guò)人基因間區(qū)的Poly(A)進(jìn)行分析時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)約有3，808個(gè)基因間區(qū)（約占總基因間區(qū)總數(shù)的15%）沒(méi)有明顯的Poly(A)信號(hào)；在可發(fā)生融合基因中，沒(méi)有Poly(A)信號(hào)的有48個(gè)（約占總數(shù)的23%），這種現(xiàn)象提示我們，Poly(A)信號(hào)的強(qiáng)弱可能與轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)融合基因的產(chǎn)生之間也沒(méi)有直接的正相關(guān)關(guān)系. 3.3 轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)融合基因的

19、發(fā)生可能與位于基因間區(qū)的一些特殊的序列（motif）有關(guān). 通過(guò)對(duì)融合基因和非融合基因的基因間區(qū)進(jìn)行分析，我們?cè)谌诤匣虻幕蜷g區(qū)篩選到一些非常保守的序列（資料未公開(kāi)），這些序列通過(guò)與某些特殊的蛋白質(zhì)因子相互作用對(duì)基因的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生某些未知的影響，進(jìn)而導(dǎo)致融合基因的發(fā)生。4 轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)融合基因的意義4.1 轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)的融合基因在進(jìn)化上是生物產(chǎn)生新基因的重要步驟15. 有研究發(fā)現(xiàn)，在一個(gè)物種多蛋白復(fù)合體或者同一代謝通路中發(fā)揮功能的兩個(gè)獨(dú)立的蛋白在另一物種中有時(shí)會(huì)作為單獨(dú)的一個(gè)蛋白即融合蛋白發(fā)揮作用19，且蛋白在融合后會(huì)發(fā)生結(jié)構(gòu)和功能的適應(yīng)性變化20. 人琥珀酰Co-A轉(zhuǎn)移酶是由大腸桿菌中乙酰CoA轉(zhuǎn)移酶

20、和乙酰CoA轉(zhuǎn)移酶融合而成；酵母的拓?fù)洚悩?gòu)酶II是由大腸桿菌促旋酶A和促旋酶B融合而成。而且在對(duì)人和大鼠轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)融合基因進(jìn)行分析的過(guò)程中，我們常常發(fā)現(xiàn)一些能發(fā)生融合的兩個(gè)獨(dú)立的相鄰基因在其他物種中為融合的單獨(dú)一條基因. 因此在某種意義上，轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)的融合基因是在進(jìn)化中產(chǎn)生新基因的一種重要機(jī)制.4.2 轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)的融合基因是增加蛋白多樣性的重要機(jī)制之一. 參與融合的兩個(gè)獨(dú)立基因除了可以表達(dá)出各自獨(dú)立的蛋白質(zhì)外，其產(chǎn)生的融合基因轉(zhuǎn)錄本通過(guò)基因間剪接除去上游基因3末端的終止密碼子、下游基因5末端的起始密碼子及基因間區(qū)內(nèi)隨機(jī)分布的潛在（cryptic）起始密碼子和終止密碼子15，從而產(chǎn)生有功能的新的含有兩

21、基因全部或者部分外顯子的成熟轉(zhuǎn)錄本，該轉(zhuǎn)錄本進(jìn)一步翻譯合成新的蛋白質(zhì)，它含有上游基因和下游基因的結(jié)構(gòu)域成分. 因此，TIFG又是一種產(chǎn)生復(fù)雜的多結(jié)構(gòu)域蛋白、增加蛋白多樣性的機(jī)制；與選擇性剪接（alternative splicing）、選擇啟動(dòng)子（alternative promoter）和選擇性ploy(A)位點(diǎn)（alternative polyadenylation）等可能具有同樣重要的意義.4.3 轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)融合基因的產(chǎn)生可能是一種通過(guò)獨(dú)特的轉(zhuǎn)錄干擾方式調(diào)節(jié)來(lái)源基因的組織和發(fā)育階段特異性表達(dá)的機(jī)制. 轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)融合基因有時(shí)可以通過(guò)基因間剪接的方式除去來(lái)源基因的大部分外顯子，翻譯產(chǎn)生全新的蛋白

22、；改變來(lái)源基因編碼蛋白的特性或細(xì)胞內(nèi)定位；通過(guò)在轉(zhuǎn)錄過(guò)程中產(chǎn)生融合基因的方式在某種程度上調(diào)節(jié)了來(lái)源基因自身的表達(dá)水平進(jìn)而影響其功能的發(fā)揮，這種特殊的基因表達(dá)調(diào)控機(jī)制被稱(chēng)為轉(zhuǎn)錄干擾（transcriptional interference）5,21.4.4 轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)的融合基因可能與某些疾病的發(fā)生相關(guān). 據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，一些轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)融合基因僅僅發(fā)現(xiàn)于腫瘤等病理組織中，而在正常的組織細(xì)胞中卻很少發(fā)現(xiàn). 如人多聚凝集素受體基因（Multilectin Receptor）DEC-205與C型凝集素基因DCL-1產(chǎn)生的DEC-205/DCL-1融合基因主要發(fā)現(xiàn)于Hodgkin和Reed-Strenberg細(xì)胞

23、（Hodgkin淋巴瘤組織中的一小群形態(tài)獨(dú)特的惡性細(xì)胞）中，而在同一組織的其他細(xì)胞中很少出現(xiàn)9；HHLA1-OC90融合基因只存在于畸胎瘤組織中，而不存在于正常細(xì)胞中；人MDS1-EVI1融合基因主要發(fā)生于髓性白血?。╩yeloid leukemia）細(xì)胞中，而在正常的組織中卻發(fā)現(xiàn)較少22. 轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)融合基因的這種獨(dú)特表達(dá)現(xiàn)象提示著它與腫瘤等疾病的發(fā)生可能存在著某種聯(lián)系.綜上所述，轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)融合基因的產(chǎn)生可能是一種通過(guò)獨(dú)特的方式對(duì)來(lái)源基因表達(dá)水平進(jìn)行調(diào)控的機(jī)制；是在生物進(jìn)化中產(chǎn)生新基因的重要方式；又是一種產(chǎn)生蛋白多樣性的重要機(jī)制，且其產(chǎn)生可能與腫瘤等疾病的發(fā)生有關(guān)，具有非常重要的理論研究和功能分

24、析的價(jià)值. 目前我們正在對(duì)哺乳動(dòng)物轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)融合基因進(jìn)行全基因組鑒定、組織特異性和發(fā)育階段特異性、產(chǎn)生機(jī)制和進(jìn)化來(lái)源等方面進(jìn)行系統(tǒng)研究，結(jié)果會(huì)極大地加深我們對(duì)融合基因的轉(zhuǎn)錄和終止及其在疾病等相關(guān)方面的認(rèn)識(shí).參 考 文 獻(xiàn)1Lander E S, Linton L M, Birren B, et al. Initial sequencing and analysis of the human genome. Nature, 2001, 409 (6822): 860-921.2Proudfoot N J, Furger A, Dye M J. Integrating mRNA processing

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