藥物合成反應(yīng)第二章烴化反應(yīng)

1、第二章 烴化反應(yīng)Hydrocarbylation Reaction A AlkylationRCH2COC2H5O被烴化物+烴化劑產(chǎn)物SOOHOOHSOOROORSOOArOROC-O-CH-CH2N(C2H5)2ONH2普魯卡因C-O-CH-CH2N(C2H5)2On-C4H9-HN丁卡因ROH+B+R XR-O-R+HROROROH+R XR-O-R+HXBR-XRX慢+決定反應(yīng)速率R + ROHR-O-R快R-O-R+ HH消旋產(chǎn)物Ph-CH2XR-CH=CH-CH2X叔鹵代烷、按SN1歷程ROCXRHHRO+R-CH2-XRO-CH2R+X構(gòu)型翻轉(zhuǎn)從X的背面進(jìn)攻2RIRBrRClRFR

2、IRBrRCl當(dāng)R相同C-X極化度活性：成本：i）活性（ 鹵素的電負(fù)性）當(dāng) X 相 同 時(shí)ii）鹵 代 丙 烯 , 鹵 芐 鹵 代 烷 鹵 芳 烴 A rXC lN O2O EtN O2+E tO HN aO H非 那 西 丁 中 間 體當(dāng) 鹵 代 烴 為 叔 鹵 代 烴 時(shí) ， 不 能 在 強(qiáng) 堿 下 反 應(yīng) ，易 消 除 H X ， 可 在 中 性 或 弱 堿 性 下 反 應(yīng) 。CC H3C H3C H3+C H3-CC H2C H3BCH3ONa+ClCH2COOMeCH3OCH2COOMeCH3OH/pH=864 R-OHEtOTlC6H6ROTlRXCH3CNR-O-R活性低的醇，可

3、先制成其鈉鹽，再反應(yīng)改進(jìn)得Williamson醚合成法：將醇制成醇鉈，再進(jìn)行烴化醇鈉、 Na、 NaH、 NaOH、 KOH有機(jī)堿 ： 六甲基磷酰胺（HMPA）、 N,N-二甲基苯 胺（DMA）、非質(zhì)子溶劑： 苯、 甲苯（Tol）、 二甲苯（xylene）、 DMF 、 DMSO 無(wú)水條件下質(zhì)子性溶劑： ROX有助于R-CH2X 解離，但是RO-易發(fā)生溶劑化， 因此通常不用質(zhì)子性溶劑CH3CH3CCH2(H3C)3CXB-(H3C)3C+H3CCOCH3C2H5H3CABB: (CH3)3COH + C2H5X欲制備：A: (CH3)3CX+C2H5OHCH-BrPhPhCH-OHPhPhNa

4、CH2CH2NMe2ClCH2CH2NM2.HClCH-OCH2CH2NMe2PhPh+二甲 苯NaOH/二甲 苯苯 海拉明 （Diphenhydramine)CH OC2H5H3CBAC6H5CCH3+ C2H5OHA:H消旋體欲制備CH OHCH3+ C2H5BrB:活性強(qiáng) 伯醇在弱堿存在下與氯代三苯基甲烷的反應(yīng)，屬于SN1反應(yīng)。例如-葡萄糖甲苷(5)與三苯甲基氯的反應(yīng)，是糖化學(xué)中保護(hù)糖環(huán)6-位羥基常采用的策略，通常能以高收率得到6-三苯甲基產(chǎn)物（6）。(CH3)2SO4 , (C2H5)2SO4SO3RSO3RH3CROSOTsO 很 好 的 離 去 基 團(tuán)SOOOROR1 2CH3OH

5、+H2SO4(CH3)2SO4+2H2O制備 方法 :2CH3OHNaClH2ONaOHSO2ClCH3SO3CH3CH3+,：O注意事項(xiàng)： 酯只用于甲基化和乙基化，且只有R基參與反應(yīng)，酯應(yīng)用廣，但磺酸為強(qiáng)酸，三廢污染Me2SO4 bp 188 (C2H5)2SO4 96/15mmHg pH=89 遇酸或堿會(huì)分解 收率較高，成本適中，沸點(diǎn)高，反應(yīng)溫度較高ROH +(CH3)2SO4NaOH 滴加ROH +NaOH(CH3)2SO4滴加硫酸酯活性高于磺酸酯防止水解CHHCRHOROHROCH2CH2OH+CHHCRHOCHHCRHHObNuCRHCH2-OH+H+CHHCRHHONaaabRCH

6、-CH2OH+CH3CH-CH2OCH3CH-CH2OCH3CH-CH2OCH3CH-CH2OCH3CH-CH2OROHHCH3CH-CH2OR OHH+H+HORHC-O鍵 先從取代較多的 碳原子 一 邊部分裂 解親 核試 劑 優(yōu) 先與 取代較多的 環(huán)碳原子 結(jié) 合HORH在 過(guò)渡 態(tài)，鍵 的 斷裂 優(yōu) 于 鍵的 形成，環(huán)碳原子 上帶部分正 電荷-H+R-CH-CH2OR-CH-CHORORCHCH2ORORORCHCH2OROH+ROROHPh-CH-CH2OPHCHCH2OCH3OHPH-CHCH2OHOCH3+ CH3OH+PhCHCH2OHOCH310%90%PHCHCH2OCH3O

7、H+75%H2SO4CH3ONaref 5href 5h25%OOHOCH3CH3OH/H+80%Ph-CH-CH2O+ EtOHNaOHCH3CHCH2OEtOH80%環(huán)氧乙烷在催化劑如四氯化錫及少量水存在下,聚合成聚乙二醇,聚乙二醇是水溶性產(chǎn)品H2CCH2OnSnCl4H2O少量HO(CH2CH2O)nHH2CCH2OnRONaRO(CH2CH2O)nH聚乙二醇烷基苯醚OCH2OCOC17H33OHHOHOOHm(OH2CH2C)OO(CH2CH2O)nHO(CH2CH2O)pHCH2OCOC17H33OKOHH2OR-OH + CH2=CH-R烯 烴 反 位 的 R為 吸 電 子 基CO

8、-CN-COOR-COOHCH3CH=CHCHCH3CH=CHCHC3H7OH +ONaOHOH3CC3H7OCHCH2-CH45%OHHOCH2=CHCNZnCl2H+水 解OCH2CH2CNHOOHOO-CN-COOH環(huán) 合CF3SO2OR-SO3RR3OBF4用來(lái)烴化位阻醇HOCH2CH2CHCH2OHTsOHOHOOH88%OHCONH2EtBr/NaOHHOOH+CH2=CH-CN(CH3)2SO4 、 (C2H5)2SO4兩個(gè)烴基只有一個(gè)烴基反應(yīng)OHH3COCHOMe2SO4NaOHOEtCONH2HOOCH2CH2CNH3COMeOCHOOH+Et2OH2CNNOCH3OHCOO

9、HOHOMeCOOMeOHOMeCOOMeOMe2mol CH2N2過(guò)量CH2N2N C NPhOH+PhCH2OHDCCPhOCH2Ph+H2O100OOHOHOOHOOHOH3COOCH32CH2N2RTCOOMeOHOCH3OHCOOMeOHOHOHCH3ICOOMeOHOCH2PhOH氯 芐 保 護(hù) 羥 基PhCH2Cl/K2CO3分 子 內(nèi) 氫 鍵 在 較 溫 和 條 件 下 不 易 被 破 壞OHOROHRKOH ( s )bmimPF6+RX+NHNRKOH ( s )bmimPF6+ RX(90%)Earle, M. J.; McCormae, P. B.; Seddon, K

10、. R. Chem. Commun., 1998, 2097.第二節(jié)第二節(jié) 氮原子上的烴化反應(yīng)氮原子上的烴化反應(yīng)與鹵代烴反應(yīng)機(jī)理：與鹵代烴反應(yīng)機(jī)理：Cl+2NH3NH2NH4Cl+理論上 1:2 (實(shí)際1:56)a) 物料配比影響因素：影響因素： RX+NH3H3NCXRNH3XRNH2+NH4XNH3RX+RNH2R2NH2XR2NH+NH4XNH3RX+R2NHR3NHXR3N+NH4XNH3RX+R3NR4NXb) 溶劑水 醇 苯 甲 苯 環(huán) 己 烷 DMFNH4Cl NH4NO3 NH4AcR相 同 時(shí) RIRBrRClRF一般RBr、 RCl加 入 NaI發(fā) 生 分 子 的 鹵 素

11、置 換c)RXNH3(過(guò)量)+RXRNH2CCOHOHOOCCNHNHOONH3+OOONHOOKOHN-KOON-ROORXNH2NH2 H2OHCl H2O+RNH2+RNH2封 管加 熱NONHRNHCCOONCH2CH2NCCOOCCOONR+BrCH2CH2BrHCl H2OH2NCH2CH2NH2CH2Cl2NaOHn-C7H15BrC7H15-nNaH/DMF100 3hPhCH=N-C7H15-n10%HCl/THF 3hTEA三乙胺n-C7H15NH2PhCH2NHSO2CF3(CF3SO2)2O+PhCH2NH2PhCH2NSO2CF3氯 霉 素 中 間 體 的 合 成 書(shū)

12、 上 72頁(yè)O2NCOCH2BrO2NCOCH2N4(CH2)6.BrO2NCOCH2NH3Cl(CH2)6N4,C6H5ClC2H5OH,HCl3338,1h3335,1h+-+-5). 5). 鹵代烴還可以與氨基鈉反應(yīng)得伯胺，有少量鹵代烴還可以與氨基鈉反應(yīng)得伯胺，有少量副產(chǎn)物烯，來(lái)自鹵代烴的消除，但很易除去。副產(chǎn)物烯，來(lái)自鹵代烴的消除，但很易除去。Na/EtOH Na-Hg/EtOH Zn-Hg/HCl金 屬 復(fù) 氫 化 合 物 LiAlH4 NaBH4HCOOH常 用H2/Ni 脂肪酮類(lèi)與氨以脂肪酮類(lèi)與氨以Raney鎳氫化還原，其烴化鎳氫化還原，其烴化產(chǎn)物收率的高低，與酮類(lèi)的立體位阻大小

13、有關(guān)。產(chǎn)物收率的高低，與酮類(lèi)的立體位阻大小有關(guān)。 芳香烷基酮及二芳基酮按上述條件還原烴化芳香烷基酮及二芳基酮按上述條件還原烴化，收率較低。，收率較低。NH3+PhCHOH2/Raney NiPhCH2NH2+(PhCH2)2NHC2H5OHCOCH3+NH3HCOOHC-CH3NH2 用甲酸及其銨鹽也可對(duì)醛酮進(jìn)行還原烴化，這叫Leuckart反應(yīng)。用Raney鎳還原收率較低的芳基烷基酮改用此法可得較高收率的胺。該部分內(nèi)容將在第七章還原反應(yīng)中做進(jìn)一步的討論。NH2+n-BuBrLiN-Br-n2+ LiBr4）還原烴化）還原烴化NHCONH2HCHO/CH3OHNi/H2NCH3COH2NNH2

14、CH3CHONCHCH3H2 / Raney NiNHCH2CH32.芳香胺的芳香胺的N-芳烴化芳烴化Ullmann 反應(yīng)CF3NH2+COOHClK2CO3 / CuHClPH 4F3CNHHOOC3雜環(huán)胺的N烴化Hinsberg制備仲胺1、文獻(xiàn)檢索Synthesis,2004,208-202,了解N-烷基化的新方法2、了解多肽合成中的胺基保護(hù)方法 藥物合成基礎(chǔ)藥物合成基礎(chǔ) 第二章第二章 烴化反應(yīng)烴化反應(yīng) 2.3 碳原子上的烴化反應(yīng)碳原子上的烴化反應(yīng)2.3.1 Friedel-Crafts反應(yīng)反應(yīng) Page 80Friedel-Crafts反應(yīng)：反應(yīng)：1877年發(fā)現(xiàn)，在三氯化鋁催化下，鹵年發(fā)

15、現(xiàn)，在三氯化鋁催化下，鹵代烴及酰鹵與芳香族化合物反應(yīng)，在芳香環(huán)引入烴基與酰代烴及酰鹵與芳香族化合物反應(yīng)，在芳香環(huán)引入烴基與?；?。分為基。分為Friedel-Crafts烴化和?；磻?yīng)兩種烴化和酰化反應(yīng)兩種引入的烴基可為：烷基、環(huán)烷基、芳烷基引入的烴基可為：烷基、環(huán)烷基、芳烷基催化劑：催化劑：AlCl3、FeCl3、SnCl4、SbCl5、BF3、ZnCl2、 TiCl4、HF、H2SO4、P2O5 烴化劑：鹵代烴、烯、醇、醚、酯烴化劑：鹵代烴、烯、醇、醚、酯芳香族化合物：烴類(lèi)、鹵代芳烴、酚、酚醚、芳胺、芳芳香族化合物：烴類(lèi)、鹵代芳烴、酚、酚醚、芳胺、芳 醛、芳香羧酸、芳香雜環(huán)醛、芳香羧酸、芳香

16、雜環(huán)(如呋喃、噻吩如呋喃、噻吩) Friedel-Crafts烴化反應(yīng)烴化反應(yīng): 芳烴的烴化芳烴的烴化重點(diǎn)掌握重點(diǎn)掌握!RX+ArHAlCl3Ar-RCCl4, AlCl310-30o, 3hClClH2OO80%ClC6H6/AlCl325o, 4h95%CHCHCOOHCHH2CCOOH.1 Friedel-Crafts 烴化反應(yīng)機(jī)理烴化反應(yīng)機(jī)理碳正離子對(duì)芳環(huán)的親電進(jìn)攻。碳正離子對(duì)芳環(huán)的親電進(jìn)攻。碳正離子來(lái)自鹵代烴與碳正離子來(lái)自鹵代烴與Lewis酸的絡(luò)合物酸的絡(luò)合物 質(zhì)子化的醇質(zhì)子化的醇 質(zhì)子化的烯質(zhì)子化的烯 .C+ C+ 離子對(duì)芳環(huán)的親電進(jìn)攻離子對(duì)芳環(huán)的親電進(jìn)

17、攻CCH3CH3H3CCl+AlCl3CCH3CH3H3CAlCl4CCH3CH3H3C+ AlCl4HCH(CH3)2AlCl4C(CH3)3+HX+AlCl3 ClZnCl2(弱催化劑)+CH3Cl+H3CAlCl3(強(qiáng)催化劑)+FBrAlCl3最常用的烴化劑有：鹵代烴、醇及烯，均可用最常用的烴化劑有：鹵代烴、醇及烯，均可用AlCl3作催化劑作催化劑鹵代烴及烯只需用催化量的鹵代烴及烯只需用催化量的AlCl3催化，而醇則要用較大量催化，而醇則要用較大量催化劑，因?yàn)榇寂c催化劑，因?yàn)榇寂cAlCl3能發(fā)生反應(yīng)：能發(fā)生反應(yīng)：C2H5OH AlCl3 C2H5OH AlCl3C2H5OH AlCl3

18、C2H5OAlCl2HCl C2H5OAlCl2 C2H5Cl AlOClC2H5OH AlCl3 C2H5Cl+ AlOCl+HCl思考題：思考題：1. 為什么為什么AlCl3催化醇與芳香環(huán)反應(yīng)時(shí)比催化鹵代烴和烯與芳香環(huán)催化醇與芳香環(huán)反應(yīng)時(shí)比催化鹵代烴和烯與芳香環(huán)反應(yīng)所用催化劑的要多得多？反應(yīng)所用催化劑的要多得多？2. 為什么為什么Lewis酸如酸如AlCl3、BF3等催化烷氧基化合物或芳胺類(lèi)化合等催化烷氧基化合物或芳胺類(lèi)化合物時(shí)催化劑常?；钚院艿突蚴セ钚?？物時(shí)催化劑常?；钚院艿突蚴セ钚?？可被 烴 化OCH3NO2因 為NH2+AlCl3NH2 AlCl3烷氧基或芳胺的氧或氮原子可與烷氧

19、基或芳胺的氧或氮原子可與Lewis 酸酸 催化劑催化劑 絡(luò)絡(luò)合而中毒，故這類(lèi)化合物很少用合而中毒，故這類(lèi)化合物很少用Lewis 酸催化酸催化烴化。烴化。烴基的結(jié)構(gòu)對(duì)苯環(huán)上引入烴基的數(shù)目有重要影響烴基的結(jié)構(gòu)對(duì)苯環(huán)上引入烴基的數(shù)目有重要影響，烴基結(jié)構(gòu)的基團(tuán)大，引入的烴基團(tuán)就小，烴基結(jié)構(gòu)的基團(tuán)大，引入的烴基團(tuán)就小，即位阻越大，引入的基團(tuán)數(shù)就越小。即位阻越大，引入的基團(tuán)數(shù)就越小。EtEtEtEtEtEti-Pri-Pri-Pri-Prt-But-Bu六個(gè)四個(gè)二個(gè)OMeNO2i-PrOH/HFOMeNO284HF起什么作用？起什么作用？為什么不用為什么不用Lewis酸？酸？(3). 催化劑的影響催化劑的

20、影響a 活 性 順 序 AlCl3FeCl3SnCl4BF3ZnCl2 HFH2SO4H3PO4根 據(jù) RX種 類(lèi) ,ArH結(jié) 構(gòu) ,選 擇 Cat用 量如 PhCH2Cl,ZnCl2少 量 ;CH3X、 AlCl3用 量 大 5-10%b 最 常 用 ,但 并 不 是 萬(wàn) 能 的 ,不 能 用 于 Ph-OH烴 化ArOH+AlCl3+HClArOAlCl2c 烯烴和醇的烴化劑,一般用酸(質(zhì)子酸)作催化劑RCH2OHH+-H2OCH2=CH-CH3CH3CHCH3H+RCH2OH2R-CH2(CH3)3CCl,AlCl3C(CH3)3C(CH3)3(70%)CH2CNCHCNBrCNC6H6

21、/AlCl3Br2無(wú)水 當(dāng)芳烴本身為液體時(shí)，如苯，即可用過(guò)量苯當(dāng)芳烴本身為液體時(shí)，如苯，即可用過(guò)量苯既作反應(yīng)物又作溶劑；既作反應(yīng)物又作溶劑； 當(dāng)芳烴為固體時(shí)（如萘），可在二硫化碳、當(dāng)芳烴為固體時(shí)（如萘），可在二硫化碳、石油醚、四氯化碳中進(jìn)行。石油醚、四氯化碳中進(jìn)行。 對(duì)酚類(lèi)的烴化，則可在醋酸、石油醚、硝基對(duì)酚類(lèi)的烴化，則可在醋酸、石油醚、硝基苯以至苯中進(jìn)行。苯以至苯中進(jìn)行。但不能在醇中進(jìn)行但不能在醇中進(jìn)行4. 烴基的異構(gòu)化烴基的異構(gòu)化5. 烴基的定位烴基的定位一般符合定位規(guī)律，高溫下易得不正常的間位產(chǎn)物。一般符合定位規(guī)律，高溫下易得不正常的間位產(chǎn)物。+OH80% H2SO4 (5 mol)70

22、o+IAlCl3 (0.3 mol)80-100o5 mol75%0.4 mol0.4 molH3CC H3C H3C H3C H3H3CC H3C l/A lCl30C H3Cl/A lC l3100重 排+AlCl3 (0.15 mol)80o, 18 h+1.8 mol0.5 mol30%溫和條件得到溫和條件得到 位位結(jié)構(gòu)，高溫得到結(jié)構(gòu)，高溫得到 位位結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)苯與正丙烯、異丙醇或正丙醇在亞硫酸中得到同一苯與正丙烯、異丙醇或正丙醇在亞硫酸中得到同一產(chǎn)物，為什么？產(chǎn)物，為什么？苯可以與多鹵化物、甲醛、環(huán)氧乙烷等在三氯化鋁催化下烴化苯可以與多鹵化物、甲醛、環(huán)氧乙烷等在三氯化鋁催化下烴化+CH2

23、Cl2AlCl3PhCH2PhHCHOCHCl3Ph3CHCCl4Ph3CCl為什么只有三個(gè)氯原子反應(yīng)？OPhCH2CH2PhClCH2CH2Cl5). 多于多于3個(gè)碳的鹵代烴、醇、烯烴烷化時(shí)常發(fā)生異構(gòu)化。個(gè)碳的鹵代烴、醇、烯烴烷化時(shí)常發(fā)生異構(gòu)化。Friedel-Crafts 烷基反應(yīng)的特點(diǎn)：烷基反應(yīng)的特點(diǎn)：1). 反應(yīng)引入的烷基為活化基，因此單烷化產(chǎn)物將更易于發(fā)生烷化，產(chǎn)反應(yīng)引入的烷基為活化基，因此單烷化產(chǎn)物將更易于發(fā)生烷化，產(chǎn)物常為二或多烷化混合物。選擇適當(dāng)?shù)娜軇┗蚋邷鼗蚪柚诟咚贁嚢栉锍槎蚨嗤榛旌衔?。選擇適當(dāng)?shù)娜軇┗蚋邷鼗蚪柚诟咚贁嚢杩傻脝瓮榛a(chǎn)物?？傻脝瓮榛a(chǎn)物。2). 反應(yīng)是

24、可逆的。反應(yīng)是可逆的。Friedel-Crafts烷化反應(yīng)只有在動(dòng)力學(xué)控制條件下才烷化反應(yīng)只有在動(dòng)力學(xué)控制條件下才遵守通常的定位規(guī)律。若溫度較高，反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)，反應(yīng)受熱力學(xué)控遵守通常的定位規(guī)律。若溫度較高，反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)，反應(yīng)受熱力學(xué)控制，則常得到更為穩(wěn)定的間位產(chǎn)物。制，則常得到更為穩(wěn)定的間位產(chǎn)物。3). 含強(qiáng)吸電子基的芳環(huán)含強(qiáng)吸電子基的芳環(huán)(或稱(chēng)鈍化的芳烴或稱(chēng)鈍化的芳烴)，不發(fā)生，不發(fā)生Friedel-Crafts反應(yīng)。反應(yīng)。強(qiáng)吸電子基團(tuán)如強(qiáng)吸電子基團(tuán)如NO2、SO3H、CN、NH(R)3+ 或與環(huán)直接相連或與環(huán)直接相連的羰基的羰基(包括醛、酮、酯羧酸等包括醛、酮、酯羧酸等)化合物化合物4).

25、 具有具有NHR、NR2、NH2 (有時(shí)有時(shí)OR基基)等活化基的芳環(huán)，由于等活化基的芳環(huán)，由于催化劑催化劑(Lewis酸，酸，AlCl3等等)常與這些基團(tuán)發(fā)生絡(luò)合，使催化劑失去活性，常與這些基團(tuán)發(fā)生絡(luò)合，使催化劑失去活性，故上述基團(tuán)不僅不能促進(jìn)故上述基團(tuán)不僅不能促進(jìn)Friedel-Crafts反應(yīng)進(jìn)行，反而使反應(yīng)進(jìn)行，反而使 Friedel-Crafts反應(yīng)更難進(jìn)行。反應(yīng)更難進(jìn)行。CH3Cl/AlCl36O+CHCH COOHAlCl380 2h+NaOHAlCl33EtOHCCl4CH2CH2OHCH=CH2KOH 140CHCH2COOHC-ClC-OHNH3 (l)NaNH2NaRX /

26、NH3 (l)R + NaXNH3 / NaNH2 (l)RNaRX /NH3 (l)RRa).RX的活性的活性: IBrClF，隨烴基大小的增加而減少；，隨烴基大小的增加而減少；b). 只有伯鹵代烴無(wú)只有伯鹵代烴無(wú) -位側(cè)鏈時(shí)才發(fā)生反應(yīng)得產(chǎn)物位側(cè)鏈時(shí)才發(fā)生反應(yīng)得產(chǎn)物c). 仲仲/叔鹵代烴叔鹵代烴/伯鹵代烴伯鹵代烴 -位含側(cè)鏈時(shí)與炔鹽反應(yīng)得烯烴位含側(cè)鏈時(shí)與炔鹽反應(yīng)得烯烴,1-炔烴很少炔烴很少d). 芳鹵代烴活性低芳鹵代烴活性低,不起反應(yīng)不起反應(yīng)乙炔基末端炔烴在堿的催化下，可形成碳負(fù)離子，作為乙炔基末端炔烴在堿的催化下，可形成碳負(fù)離子，作為親核試劑與羰基進(jìn)行加成，生成炔醇親核試劑與羰基進(jìn)行加成，

27、生成炔醇O+NaC CHH2OOHC CH烴化后得到碳碳三鍵和羥基兩種官能團(tuán)，可接著進(jìn)行多種反應(yīng)烴化后得到碳碳三鍵和羥基兩種官能團(tuán)，可接著進(jìn)行多種反應(yīng)RC CH+CH2OKOHRC C CH2OHHC CH+CH2OKOHHC C CH2OH壓 力C C CH2OHHOH2CRC CH+CH3COCH3KOHRC C CCH3CH3OHHC CH+CH3COCH3HC C CCH3CH3OHKOHC C CCH3CH3OHCCH3CH3HORC CH2CuCl, NH3, MeOH空氣RC CCRCH3C CCH3OHC C Cu+1/2 O2H3C CCH3OHC CCH3CCH3OHCC2

28、H3C CCH3OHC C Cu O2H3C CCH3OHC C Cu+H3C CCH3OHC CCu+炔化亞銅的偶聯(lián)反應(yīng)炔化亞銅的偶聯(lián)反應(yīng)炔化亞銅雖然有爆炸性，但在反應(yīng)中使用并沒(méi)有危險(xiǎn)。炔化亞銅雖然有爆炸性，但在反應(yīng)中使用并沒(méi)有危險(xiǎn)。這類(lèi)化合物用空氣或者這類(lèi)化合物用空氣或者K3Fe(CN)6等試劑氧化，可以偶聯(lián)等試劑氧化，可以偶聯(lián)成具有兩個(gè)炔基的長(zhǎng)鏈化合物：成具有兩個(gè)炔基的長(zhǎng)鏈化合物：一般認(rèn)為該反應(yīng)為自由基歷程：一般認(rèn)為該反應(yīng)為自由基歷程：2.3.3 烯丙位、芐位的烯丙位、芐位的C烴化烴化烯丙位、芐位烯丙位、芐位CH在強(qiáng)堿作用下生成相應(yīng)的烯丙位、芐位碳在強(qiáng)堿作用下生成相應(yīng)的烯丙位、芐位碳負(fù)離

29、子，故可以用不同的親電性烴化劑進(jìn)行負(fù)離子，故可以用不同的親電性烴化劑進(jìn)行C烴化反應(yīng)烴化反應(yīng)NCH3PhLi/Et2ONCH2LiMe2CHBrNCH2CHMe292%CH2NaNH2CHNan-BuBrCH-Bu-n97%1). n-BuLi/TMEDA/C6H142).CH2Br, -40oH產(chǎn)率：421：4HHTMEDA Me2NCH2CH2NMe2N,N,N,N-Tetramethylethylenediamine2.3.4 羰基化合物羰基化合物 位的位的C烴化烴化羰基化合物在羰基化合物在 位碳原子上引入烴基，這增長(zhǎng)碳鏈的重要方法。位碳原子上引入烴基，這增長(zhǎng)碳鏈的重要方法。 醛酮羰基旁碳

30、上的氫，一般稱(chēng)為醛酮羰基旁碳上的氫，一般稱(chēng)為 活潑氫，在堿的作用下，失活潑氫，在堿的作用下，失去一個(gè)氫，形成一個(gè)碳負(fù)離子，而碳負(fù)離子旁的碳氧雙鍵可以分散去一個(gè)氫，形成一個(gè)碳負(fù)離子，而碳負(fù)離子旁的碳氧雙鍵可以分散這個(gè)負(fù)電荷發(fā)生離域作用而使這個(gè)負(fù)離子穩(wěn)定：這個(gè)負(fù)電荷發(fā)生離域作用而使這個(gè)負(fù)離子穩(wěn)定：CHCO:BC COH:BC C O 因此因此 碳上的氫很容易被堿移去。由于氧原子電負(fù)性比碳上的氫很容易被堿移去。由于氧原子電負(fù)性比碳原子大，所以負(fù)電荷應(yīng)當(dāng)大部分集中在氧原子而成為烯醇負(fù)碳原子大，所以負(fù)電荷應(yīng)當(dāng)大部分集中在氧原子而成為烯醇負(fù)離子，因此在不同的條件下可以在碳或氧原子上發(fā)生反應(yīng)。這離子，因此在

31、不同的條件下可以在碳或氧原子上發(fā)生反應(yīng)。這里只涉及碳的反應(yīng)，后面我們會(huì)涉及碳上的?；磻?yīng)里只涉及碳的反應(yīng)，后面我們會(huì)涉及碳上的酰化反應(yīng)(第三章第三章)，這里我們講碳上的烴化反應(yīng)。這里我們講碳上的烴化反應(yīng)。(烯醇式烯醇式)1 活性亞甲基化合物的活性亞甲基化合物的C-酰化?；?亞甲基旁有兩個(gè)吸電子基團(tuán)亞甲基旁有兩個(gè)吸電子基團(tuán)) 二酮、 羰基酸酯、丙二酸酯、丙二腈、氰乙酸等活性亞甲基在醇鹽作用下與鹵代烴反應(yīng)，發(fā)生C烴化反應(yīng)RCOCH2CORRCOCH2COORRCOCHCORRCH2(COOR)2CNCH2CNCNCH2COORRCOCHCOORRCH(COOR)2RCNCHCNRCNCHCOORR

32、NaOEtRXNH4Cl-H2ORCHCOR脫RCO-(R COR SO2R CN COOR SOR Ph影響活性亞甲基化合物烴化的主要因素：影響活性亞甲基化合物烴化的主要因素：1). 被烴化劑結(jié)構(gòu)的影響被烴化劑結(jié)構(gòu)的影響亞甲基旁的活性基團(tuán)吸電子能力越強(qiáng)，越易于形成碳負(fù)亞甲基旁的活性基團(tuán)吸電子能力越強(qiáng)，越易于形成碳負(fù)離子，烴化反應(yīng)越易于發(fā)生離子，烴化反應(yīng)越易于發(fā)生1 活潑亞甲基化合物的C-烴化 影響因素：影響因素： （2 2）堿和溶劑的選擇）堿和溶劑的選擇a 根據(jù)活潑亞甲基的化合物的酸性，常用醇鈉、醇鉀根據(jù)活潑亞甲基的化合物的酸性，常用醇鈉、醇鉀b 如醇鈉為催化劑，則選醇為溶劑，對(duì)于在醇中難于

33、烴化的活如醇鈉為催化劑，則選醇為溶劑，對(duì)于在醇中難于烴化的活性亞甲基化合物，可在苯、甲苯、二甲苯等油溶劑中加入性亞甲基化合物，可在苯、甲苯、二甲苯等油溶劑中加入NaH或金屬鈉，生成烯醇鹽再烴化；或金屬鈉，生成烯醇鹽再烴化；極性非質(zhì)子溶劑如極性非質(zhì)子溶劑如DMF、DMSO可促進(jìn)反應(yīng)進(jìn)行，但增加可促進(jìn)反應(yīng)進(jìn)行，但增加O烴化副產(chǎn)物烴化副產(chǎn)物t-BuOK i-PrONa EtONa CH3ONa堿性：3). 烴化劑的影響烴化劑的影響鹵代烴：伯鹵代烴：伯 仲仲 叔叔 伯鹵代烴位阻小，可雙烴化伯鹵代烴位阻小，可雙烴化 鹵素：鹵素： I Br Cl F 應(yīng)用二鹵化物，可以制備環(huán)狀化合物應(yīng)用二鹵化物，可以制備

34、環(huán)狀化合物 4). 引入烴基的順序影響引入烴基的順序影響 Page88-89 RX：B：H2CCOOEtCOOEt=1： 1：1 蒸出生成醇，再 加入CH2CNBr(CH2)4BrNaOHPhCN+8590,4h(85%)CH2CH2OHH3C-NCH2CH2ClSOCl2/C6H6PhCH2CN/NaOH/C6H6H3CPhCNCH2CH2OHH3C-NCH2CH2ClN回流，3h回流，4hCH(COOEt)2CH(COOEt)2COOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOHCOOH2CH2(COOEt)22EtO-Br(CH2)3Br2EtO-I2OH-H+BrBrBrBrEtOOCCO

35、OEtCOOEtEtOOCHOOCCOOH4HCHO+CH3CHONaOHC(CH2OH)4HBrC(CH2Br)42CH2(COOEt)2+EtO-OHH-CO2H2O-+1 活潑亞甲基化合物的C-烴化 HCCOOEtCOOEtHCCOOEtCOOEt+BrPh2CCOOEtCOOEtOEtEtOCOEtOPh2CCOOEt+RONa+RXROR +NaXCOOC2H5COOC2H5COOC2H5COOC2H5CH3CH2CH3CH2CH2+2C2H5BrC2H5ONaCC2H5Br+C2H5ONaC2H5OC2H5+NaBr-COCHR-COCXY活性小 于活 潑亞甲基化合物-COCH-C

36、OC-COCRB：R-XB：-COCH-COC-COC-COCRR-X+ HX堿: 三苯甲 基鈉(鋰)Ph3CNa, 丁 基鋰NaH、NaNH2二異丙 基氨基鋰 (i-Pr)2NLi環(huán)己基異 丙基氨基鋰NLi(i-Pr)22 醛、酮、腈及羧酸衍生物的醛、酮、腈及羧酸衍生物的 位位C-烴化烴化 (亞甲基旁只有一個(gè)吸電子基團(tuán)亞甲基旁只有一個(gè)吸電子基團(tuán))對(duì)于酮類(lèi)化合物，情況比較復(fù)雜，要得到高產(chǎn)率的對(duì)于酮類(lèi)化合物，情況比較復(fù)雜，要得到高產(chǎn)率的C烴化產(chǎn)物，必須仔細(xì)控制反應(yīng)條件，見(jiàn)烴化產(chǎn)物，必須仔細(xì)控制反應(yīng)條件，見(jiàn) Page 90-91對(duì)于醛類(lèi)化合物，堿催化下易發(fā)生羥醛縮合，其烴化反對(duì)于醛類(lèi)化合物，堿催化

37、下易發(fā)生羥醛縮合，其烴化反應(yīng)很少見(jiàn)應(yīng)很少見(jiàn)對(duì)于酯類(lèi)化合物，需要很強(qiáng)的堿催化，較弱的堿如醇鈉將對(duì)于酯類(lèi)化合物，需要很強(qiáng)的堿催化，較弱的堿如醇鈉將促進(jìn)其酯縮合促進(jìn)其酯縮合 見(jiàn)見(jiàn) Page 91對(duì)于腈類(lèi)化合物，可用堿對(duì)于腈類(lèi)化合物，可用堿NaNH2催化即可發(fā)生烴化反應(yīng)催化即可發(fā)生烴化反應(yīng)R2CHCCH2ROCH RR2CHCOCHRRB：RXOLiR2CH=C CH3ROR2-CCCH2ROR RXR2CHCABB：H3COH3COH3COPh3CLi/MeOCH2CH2OMer.t. 0.5h或1h+動(dòng)力 學(xué) 控 制 : 28% 72%熱 力 學(xué) 控制 (酮 略 過(guò) 量 ): 94% 6%PhCH

38、2CNNaNH2MeIPhCHCNPhCHCNMe(1)(1)結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu) (3)性質(zhì)羰基-C、-C烯胺烴化R2 NCR CR2R2 NCCRR2R2NCCRRRRXCCRRROR+R-XH2ONHNHONNa2CO3 K2CO3 TsOH 時(shí) 用 苯 帶 水脫水劑：ONHN1)CH2=CHCH2BrOCH2CH=CH22)H2ONHO+CH3+NNCH3CH390%10%ONHO+NORCl-HClNORHNORHHNORH3OORCHONHO+PhCH2BrEt3NCHOCH2Ph利用相轉(zhuǎn)移催化劑在兩相之間運(yùn)送離子使反應(yīng)發(fā)生利用相轉(zhuǎn)移催化劑在兩相之間運(yùn)送離子使反應(yīng)發(fā)生相轉(zhuǎn)移催化劑相轉(zhuǎn)移催化劑從

39、上圖可以看出；相轉(zhuǎn)移催化劑不斷地將從上圖可以看出；相轉(zhuǎn)移催化劑不斷地將CN-從水相從水相運(yùn)送到有機(jī)相，然后又將運(yùn)送到有機(jī)相，然后又將X-從有機(jī)相運(yùn)送到水相。從有機(jī)相運(yùn)送到水相。RX + Q+CN-反應(yīng)物反應(yīng)物Q+X- + RCN產(chǎn)物產(chǎn)物NaX + Q+CN-Q+X- + NaCN相轉(zhuǎn)移催化劑相轉(zhuǎn)移催化劑反應(yīng)物反應(yīng)物水相水相有機(jī)相有機(jī)相*1 定義：能把反應(yīng)物從一相轉(zhuǎn)移到另一相的催化劑定義：能把反應(yīng)物從一相轉(zhuǎn)移到另一相的催化劑稱(chēng)為相轉(zhuǎn)移催化劑。稱(chēng)為相轉(zhuǎn)移催化劑。相轉(zhuǎn)移催化劑相轉(zhuǎn)移催化劑(PTC)*2 特點(diǎn)：特點(diǎn)： （1）既能溶于水相，又能溶于有機(jī)相）既能溶于水相，又能溶于有機(jī)相 （2）能與其中一個(gè)

40、反應(yīng)物反應(yīng)、反應(yīng)生成的產(chǎn)物能與）能與其中一個(gè)反應(yīng)物反應(yīng)、反應(yīng)生成的產(chǎn)物能與 另一個(gè)反應(yīng)物反應(yīng)。另一個(gè)反應(yīng)物反應(yīng)。常用的相轉(zhuǎn)移催化劑：常用的相轉(zhuǎn)移催化劑： 三乙基苯甲基氯化銨（三乙基苯甲基氯化銨（TEBA） 四正丁基溴化銨四正丁基溴化銨 冠醚冠醚eg 2. *3 相轉(zhuǎn)移催化劑的用處：相轉(zhuǎn)移催化劑的用處：提高產(chǎn)率、降低反應(yīng)溫度、縮短反應(yīng)時(shí)間、提高產(chǎn)率、降低反應(yīng)溫度、縮短反應(yīng)時(shí)間、抑制副反應(yīng)、改變選擇性等抑制副反應(yīng)、改變選擇性等eg 1NaCN + CH3(CH2)7Br(n-C4H9)3(C16H30)N+Br-CH3(CH2)7CN95%+ KMnO4NaOH(4%)CH2Cl2+ KMnO4N

41、aOH(4%) CH2Cl2C6H5CH2N+(C2H5)3Cl-,0oCOHOH50%2.3.5 相轉(zhuǎn)移催化相轉(zhuǎn)移催化 (Phase Transfer Catalysis, PTC) 相轉(zhuǎn)移催化原理相轉(zhuǎn)移催化原理相轉(zhuǎn)移催化作用相轉(zhuǎn)移催化作用：利用催化劑將反應(yīng)物從一相轉(zhuǎn)移到另一處利用催化劑將反應(yīng)物從一相轉(zhuǎn)移到另一處使其發(fā)生化學(xué)反應(yīng)使其發(fā)生化學(xué)反應(yīng)(1) 以季銨鹽為相轉(zhuǎn)移催化劑的催化原理以季銨鹽為相轉(zhuǎn)移催化劑的催化原理適用于液適用于液-液和固液和固-液液水水相相：Q X+Na CN陰陰離離子子交交換換Q CN+Na XQ CN+R-XR-CNQ X+有有機(jī)機(jī)相相：季季銨銨鹽鹽QQ

42、X：陽(yáng)陽(yáng)離離子子部部分分X：陰陰離離子子部部分分CH3(CH2)6CH2Cl + NaCN長(zhǎng)長(zhǎng)時(shí)時(shí)間間回回流流H2O無(wú)無(wú)反反應(yīng)應(yīng)CH3(CH2)6CH2CN + NaCl1-3%CH3(CH2)15P (Bu-n)3Brreflux, 1.8 h95%以扁挑酸的制備為例：以扁挑酸的制備為例：然后與苯甲醛的碳基加成，再經(jīng)重排，然后與苯甲醛的碳基加成，再經(jīng)重排，首先利用相轉(zhuǎn)移催化原理產(chǎn)生首先利用相轉(zhuǎn)移催化原理產(chǎn)生 :CCl2 (以芐基三乙基氯以芐基三乙基氯化銨（化銨（TEBAC）為催化劑制備二氯碳烯）為催化劑制備二氯碳烯)，水解制得扁挑酸水解制得扁挑酸水水相相：Q Cl+Na OH陰陰離離子子交交

43、換換Q OH+Na ClQ OH+CHCl3:CCl2Q Cl+有有機(jī)機(jī)相相：RCOH:CCl2RHCOCClCl重重排排RHCCOClClOHHRHCCOOHOHNH3 H2OHRHCCOOHNH2NaOH + CHCl3TEBAC相相轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)移移催催化化劑劑Synth.Commun.; 1994,24(1),43-46Org.Prep.Proc.Int.; 1996,28,345-347應(yīng)應(yīng)用用化化學(xué)學(xué)，1996，13(3)，4649（2）以冠醚或非環(huán)多醚類(lèi)作相轉(zhuǎn)移劑的催化原理）以冠醚或非環(huán)多醚類(lèi)作相轉(zhuǎn)移劑的催化原理（更適合于固（更適合于固-液體系相轉(zhuǎn)移）液體系相轉(zhuǎn)移） M Nu+陰陰離離子子

44、交交換換+(固固相相)冠冠醚醚(溶溶液液)非非環(huán)環(huán)多多醚醚冠冠醚醚 (溶溶液液)M NuR-YR-Nu冠冠醚醚 M Y冠冠醚醚(溶溶液液)M Y有有機(jī)機(jī)相相n-C8H17Cl + KCNn-C8H17CN + KCl18-C-6水水相相或或固固相相水水相相或或固固相相有有機(jī)機(jī)相相OOOOOOOOOOOOKCN 相轉(zhuǎn)移催化劑相轉(zhuǎn)移催化劑(Phase Transfer Catalysts, PTC)的分類(lèi)的分類(lèi) 常用的相轉(zhuǎn)移催化劑分為三類(lèi)常用的相轉(zhuǎn)移催化劑分為三類(lèi): （1）鎓鹽類(lèi)（）鎓鹽類(lèi)（Onium Salts） 季鉮鹽季鉮鹽(quaternary arsonium salts)適

45、用于液適用于液-液和固液和固-液體系，并且價(jià)廉無(wú)毒液體系，并且價(jià)廉無(wú)毒季銨鹽季銨鹽是最普遍使用的一種相轉(zhuǎn)移催化劑。是最普遍使用的一種相轉(zhuǎn)移催化劑。以以季銨鹽季銨鹽(quaternary ammonium salts)為代表為代表季鏻鹽季鏻鹽(quaternary phosphonium salts)包括包括: :等類(lèi)相轉(zhuǎn)移催化劑等類(lèi)相轉(zhuǎn)移催化劑通常季銨鹽分子中通常季銨鹽分子中每個(gè)烷基的碳原子數(shù)為每個(gè)烷基的碳原子數(shù)為212個(gè)個(gè)Q =XX = Cl, Br, I, F, HSO4, OHCH2N(CH2CH3)3Q(C4H9)4N(C8H17)3NCH3見(jiàn)見(jiàn)p94在這類(lèi)催化劑中，陽(yáng)離子（在這類(lèi)催化

46、劑中，陽(yáng)離子（Q）的體積要適中）的體積要適中若若Q體積太大，就降低在水中的溶解度體積太大，就降低在水中的溶解度, ,若若Q體積太小，它在水中的溶解度會(huì)增大，但在有機(jī)相中的體積太小，它在水中的溶解度會(huì)增大，但在有機(jī)相中的溶解度小溶解度小都會(huì)影響相轉(zhuǎn)移催化作用都會(huì)影響相轉(zhuǎn)移催化作用（2）冠醚類(lèi)）冠醚類(lèi)(Crown Ethers) 價(jià)格較貴，毒性較高，制備較繁，因而應(yīng)用受到限制價(jià)格較貴，毒性較高，制備較繁，因而應(yīng)用受到限制 是一種大環(huán)多醚化合物，由于其分子結(jié)構(gòu)是一種大環(huán)多醚化合物，由于其分子結(jié)構(gòu)構(gòu)象像皇冠構(gòu)象像皇冠而得名而得名更適合于固液體系相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)更適合于固液體系相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)15冠冠518

47、冠冠6主環(huán)所含原子數(shù)主環(huán)所含原子數(shù)主環(huán)中氧原子數(shù)主環(huán)中氧原子數(shù)構(gòu)象像皇冠構(gòu)象像皇冠（3）非環(huán)多醚類(lèi)）非環(huán)多醚類(lèi) (Acyclic Polyethers)如聚乙二醇（如聚乙二醇（PEG） 聚乙醇醚聚乙醇醚 雜環(huán)聚醚等雜環(huán)聚醚等 OOOnH3CCH3OOOn非環(huán)多醚類(lèi)相轉(zhuǎn)移催化劑，與冠醚性質(zhì)相似，結(jié)合金屬離子，非環(huán)多醚類(lèi)相轉(zhuǎn)移催化劑，與冠醚性質(zhì)相似，結(jié)合金屬離子，價(jià)廉無(wú)毒。價(jià)廉無(wú)毒。PEG分子結(jié)構(gòu)呈鏈狀，可以自由旋轉(zhuǎn)和彎曲，一般分子結(jié)構(gòu)呈鏈狀，可以自由旋轉(zhuǎn)和彎曲，一般分子量為分子量為400600時(shí)催化效果較好時(shí)催化效果較好 OOOOOO18-C-615-C-6穴穴狀狀化化合合物物(cryptate

48、)穴穴醚醚NOONOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOO二二環(huán)環(huán)己己基基1 18 8- -冠冠- -6 6苯苯并并1 18 8- -冠冠- -6 6廣廣泛泛使使用用（4）其他相轉(zhuǎn)化劑）其他相轉(zhuǎn)化劑 a）高聚物固載化催化劑）高聚物固載化催化劑( (三相相轉(zhuǎn)移催化劑三相相轉(zhuǎn)移催化劑) )如將鎓鹽等連接在聚乙烯等交聚物上，是一種三相相轉(zhuǎn)如將鎓鹽等連接在聚乙烯等交聚物上，是一種三相相轉(zhuǎn)移催化劑。移催化劑。CHnCH2N(CH2CH3)3 Br*CH2*具有易分離，可多次使用等優(yōu)點(diǎn)具有易分離，可多次使用等優(yōu)點(diǎn)b）章魚(yú)狀分子）章魚(yú)狀分子 NNNN(CH2CH2O)4C8H17-n(CH2CH2O)4C

49、8H17-nNn-C8H17(OH2CH2C)4(CH2CH2O)4C8H17-nNn-C8H17(OH2CH2C)4n-C8H17(OH2CH2C)4NNNNNN(CH2OCH2)nCH2OHNNNN(CH2OCH2)nCH2OH(CH2OCH2)nCH2OH(CH2OCH2)nCH2OH(CH2OCH2)nCH2OH(CH2OCH2)nCH2OHHOH2Cn(H2COH2C)HOH2Cn(H2COH2C)HOH2Cn(H2COH2C)HOH2Cn(H2COH2C)HOH2Cn(H2COH2C)HOH2Cn(H2COH2C) 相轉(zhuǎn)移催化常用的溶劑相轉(zhuǎn)移催化常用的溶劑 CHCl3, CH2Cl2, ClCH2CH2Cl,PhH, PhCH3, CH3CN, CH3COOCH2CH3, THF, DMSO等等 相轉(zhuǎn)移催化的影響因素相轉(zhuǎn)移催化的影響因素 攪拌速度攪拌速度相轉(zhuǎn)移催化劑相