β內(nèi)酰胺酶抑制劑臨床應(yīng)用

1、內(nèi)酰胺酶抑制劑內(nèi)酰胺酶抑制劑的臨床應(yīng)用的臨床應(yīng)用Page 2-內(nèi)酰胺酶抑制劑內(nèi)酰胺酶抑制劑 病原菌質(zhì)粒傳遞產(chǎn)生病原菌質(zhì)粒傳遞產(chǎn)生-內(nèi)酰胺酶，致使一內(nèi)酰胺酶，致使一些藥物些藥物-內(nèi)酰胺環(huán)水解而失活，是病原菌內(nèi)酰胺環(huán)水解而失活，是病原菌對(duì)一些常見的對(duì)一些常見的-內(nèi)酰胺類抗生素（青霉素內(nèi)酰胺類抗生素（青霉素類、頭孢菌素類）耐藥的主要方式。類、頭孢菌素類）耐藥的主要方式。 -內(nèi)酰胺酶抑制劑是一類內(nèi)酰胺酶抑制劑是一類-內(nèi)酰胺類藥物內(nèi)酰胺類藥物，可與，可與-內(nèi)酰胺酶發(fā)生牢固的結(jié)合而使酶內(nèi)酰胺酶發(fā)生牢固的結(jié)合而使酶失活，失活，和其他抗生素聯(lián)用可增強(qiáng)其抗菌活和其他抗生素聯(lián)用可增強(qiáng)其抗菌活性，減少其用量。性，減

2、少其用量。4219771990發(fā)展歷史及進(jìn)程發(fā)展歷史及進(jìn)程19691克拉維酸是克拉維酸是從鏈霉菌的從鏈霉菌的培養(yǎng)液中分培養(yǎng)液中分離得到，并離得到，并于于1977年完年完成了全合成成了全合成3哌拉西林他哌拉西林他唑巴坦上市唑巴坦上市1980-內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶抑制劑于抑制劑于1969年開年開始研制始研制80年代日本年代日本大鵬公司合大鵬公司合成了他唑巴成了他唑巴坦坦型型 主要底物是頭孢菌素類 由染色體突變介導(dǎo)目前分離合成的-內(nèi)酰胺酶抑制劑對(duì)它無(wú)效 腸桿菌屬、不動(dòng)桿菌屬、假單孢菌屬、流感嗜血桿菌屬、枸櫞酸桿菌及脆弱擬桿菌產(chǎn)等。型型 由染色體突變介導(dǎo) 主要水解底物是青霉素類 -內(nèi)酰胺酶抑制劑（如：克拉

3、維酸、他唑巴坦等）對(duì)其有效， 產(chǎn)酶菌為葡萄球菌屬、變形桿菌屬及假單孢菌屬等。型型 由腸桿菌屬產(chǎn)生，屬質(zhì)粒介導(dǎo)。 對(duì)-內(nèi)酰胺酶抑制劑敏感。 水解底物是青霉素類，部分頭孢菌素。型型 型由腸桿菌屬產(chǎn)生 為染色體介導(dǎo) 對(duì)-內(nèi)酰胺酶抑制劑敏感， 主要水解底物是青霉素類，部分頭孢菌素。型型 由腸桿菌屬產(chǎn)生，為質(zhì)粒介導(dǎo)的 -內(nèi)酰胺酶抑制劑對(duì)其有效，主要水解底物是異惡吐青霉素類。 注：超廣譜酶是質(zhì)粒介導(dǎo)的注：超廣譜酶是質(zhì)粒介導(dǎo)的-內(nèi)酰胺酶。內(nèi)酰胺酶。按作用分為三類按作用分為三類（1）可逆的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，如鄰氯西林、）可逆的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，如鄰氯西林、雙氯西林等；雙氯西林等； （2）不可逆的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，既與）不

4、可逆的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，既與-內(nèi)酰內(nèi)酰胺競(jìng)爭(zhēng)酶的活性部位，又與酶發(fā)生不可逆胺競(jìng)爭(zhēng)酶的活性部位，又與酶發(fā)生不可逆的化學(xué)反應(yīng)，使酶失去活性，如克拉維酸、的化學(xué)反應(yīng)，使酶失去活性，如克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦等；舒巴坦、他唑巴坦等； （3）非競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，不與）非競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，不與-內(nèi)酰胺競(jìng)爭(zhēng)內(nèi)酰胺競(jìng)爭(zhēng)酶的催化活性部位，而在遠(yuǎn)離此部位的適酶的催化活性部位，而在遠(yuǎn)離此部位的適當(dāng)部位與酶結(jié)合，使酶變態(tài)而喪失作用，當(dāng)部位與酶結(jié)合，使酶變態(tài)而喪失作用，如甲氧西林等。如甲氧西林等?？死S酸克拉維酸克拉維酸克拉維酸 克拉維酸是從鏈霉素的代謝產(chǎn)物中分離出克拉維酸是從鏈霉素的代謝產(chǎn)物中分離出的一種抗生素?？咕V廣，但活

5、性很弱，的一種抗生素。抗菌譜廣，但活性很弱，其特點(diǎn)是能抑制革蘭氏陰性菌和葡萄球菌其特點(diǎn)是能抑制革蘭氏陰性菌和葡萄球菌產(chǎn)生的許多產(chǎn)生的許多內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶，是第一個(gè)應(yīng)用于臨，是第一個(gè)應(yīng)用于臨床的床的內(nèi)酰胺酶抑制劑內(nèi)酰胺酶抑制劑。 當(dāng)每一個(gè)酶分子被不可逆的鈍化，約有當(dāng)每一個(gè)酶分子被不可逆的鈍化，約有115個(gè)克拉維酸分子作為底物被破壞，所以其個(gè)克拉維酸分子作為底物被破壞，所以其抑制酶活性較低抑制酶活性較低. 抑制抑制金黃色葡萄球菌、肺炎金黃色葡萄球菌、肺炎鏈鏈球菌和奇異變形球菌和奇異變形桿菌所產(chǎn)生的酶。桿菌所產(chǎn)生的酶。 3 其特點(diǎn)是能抑制革蘭氏陰性菌和葡萄球菌產(chǎn)生其特點(diǎn)是能抑制革蘭氏陰性菌和葡萄球菌

6、產(chǎn)生的許多的許多-內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶。 本身僅有微弱的抗菌活性，能增強(qiáng)青霉素類及本身僅有微弱的抗菌活性，能增強(qiáng)青霉素類及頭孢菌素類對(duì)許多產(chǎn)頭孢菌素類對(duì)許多產(chǎn)-內(nèi)酰胺酶微生物的抗菌內(nèi)酰胺酶微生物的抗菌活性，減少這些藥物的劑量?；钚裕瑴p少這些藥物的劑量。 對(duì)摩根桿菌、腸桿菌和銅綠假單胞菌作用差。對(duì)摩根桿菌、腸桿菌和銅綠假單胞菌作用差。主要品種主要品種 替卡西林克拉維酸替卡西林克拉維酸（ 3:1） 用于產(chǎn)酶腸桿科細(xì)菌、銅綠假單胞菌及厭氧菌等感染； 阿莫西林克拉維酸鉀阿莫西林克拉維酸鉀 （2:1,4:1,5:1,7:1,10:1,14:1） 在胃酸中穩(wěn)定，主要分布在細(xì)胞外液，在尿中的藥物濃度較高，對(duì)耐氨

7、芐西林和阿莫西林的產(chǎn)-內(nèi)酰胺酶菌株作用較強(qiáng)，主要用于產(chǎn)酶耐藥菌引起的輕中度感染。舒巴坦舒巴坦 舒巴坦屬于青霉烷砜類的舒巴坦屬于青霉烷砜類的內(nèi)酰胺酶抑制劑內(nèi)酰胺酶抑制劑，也是第一個(gè)人工合成的此類抑制劑。能，也是第一個(gè)人工合成的此類抑制劑。能與多種與多種內(nèi)酰胺內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)合使用，在較低類抗生素聯(lián)合使用，在較低濃度就可產(chǎn)生明顯的協(xié)同作用。濃度就可產(chǎn)生明顯的協(xié)同作用。 不可逆的、競(jìng)爭(zhēng)性不可逆的、競(jìng)爭(zhēng)性-內(nèi)酰胺酶抑制劑，通內(nèi)酰胺酶抑制劑，通過競(jìng)爭(zhēng)過競(jìng)爭(zhēng)-內(nèi)酰胺酶的活性部位而發(fā)揮抑酶內(nèi)酰胺酶的活性部位而發(fā)揮抑酶作用。作用。 由于舒巴坦抑酶作用隨時(shí)間延長(zhǎng)而增強(qiáng)，由于舒巴坦抑酶作用隨時(shí)間延長(zhǎng)而增強(qiáng)，所以也

8、被稱為進(jìn)行性抑制劑。舒巴坦自身所以也被稱為進(jìn)行性抑制劑。舒巴坦自身具有一定的抗菌活性，常可單獨(dú)用于淋球具有一定的抗菌活性，常可單獨(dú)用于淋球菌和腦膜炎球菌的周圍感染。菌和腦膜炎球菌的周圍感染。 舒巴坦與克拉維酸的抑酶譜相似，但抑酶舒巴坦與克拉維酸的抑酶譜相似，但抑酶作用稍弱，抗菌活性略強(qiáng)。作用稍弱，抗菌活性略強(qiáng)。 是金葡菌和多數(shù)革蘭氏陰性桿菌的強(qiáng)抑制是金葡菌和多數(shù)革蘭氏陰性桿菌的強(qiáng)抑制劑。劑。主要品種主要品種 氨芐西林氨芐西林+舒巴坦舒巴坦（1:1,2:1） 兩者協(xié)同作用使-內(nèi)酰胺酶鈍化，抗菌效力增強(qiáng)，常用于產(chǎn)酶金葡菌，流感桿菌、卡他莫拉菌、產(chǎn)酶腸桿菌、厭氧菌所致各種感染。 阿莫西林阿莫西林+舒

9、巴坦舒巴坦（2:1） 抑制細(xì)菌轉(zhuǎn)肽酶，阻止細(xì)菌細(xì)胞壁合成過程中粘肽的交聯(lián)反應(yīng)，破壞細(xì)胞壁的完整性，同時(shí)促發(fā)細(xì)菌自溶系統(tǒng)，使菌體崩解主要品種主要品種 哌拉西林哌拉西林+舒巴坦舒巴坦（4:1） 血、尿及組織濃度高，適用于同時(shí)患有多發(fā)疾病預(yù)后不良的耐藥菌感染。 美洛西林美洛西林+舒巴坦舒巴坦（4:1） 對(duì)嚴(yán)重耐藥菌感染的臨床療效與頭孢吡肟相當(dāng)，在治療胸腹腔感染、腦膜炎及泌尿生殖系統(tǒng)感染中顯示明顯優(yōu)勢(shì)。主要品種主要品種 頭孢哌酮頭孢哌酮+舒巴坦舒巴坦（1:1,4:1) 能有效分解致病菌-內(nèi)酰胺酶，從而增強(qiáng)頭孢哌酮對(duì)葡萄球菌、假單胞菌、脆弱擬桿菌的活性。 對(duì)呼吸道、皮膚軟組織及泌尿系統(tǒng)的中重度感染療效較

10、好。他唑巴坦他唑巴坦 他唑巴坦是從舒巴坦的衍生物中篩選出來他唑巴坦是從舒巴坦的衍生物中篩選出來的高效的高效內(nèi)酰胺酶抑制劑內(nèi)酰胺酶抑制劑。是目前臨床效果。是目前臨床效果最佳的最佳的內(nèi)酰胺酶抑制劑內(nèi)酰胺酶抑制劑。 弱的抗菌活性，具有毒性低、抑酶活性強(qiáng)弱的抗菌活性，具有毒性低、抑酶活性強(qiáng)、穩(wěn)定性好、抑酶譜廣等優(yōu)點(diǎn)。、穩(wěn)定性好、抑酶譜廣等優(yōu)點(diǎn)。 能抑制革蘭陰性菌產(chǎn)生的各種質(zhì)粒介導(dǎo)的能抑制革蘭陰性菌產(chǎn)生的各種質(zhì)粒介導(dǎo)的-內(nèi)酰胺酶，對(duì)染色體介導(dǎo)的內(nèi)酰胺酶，對(duì)染色體介導(dǎo)的型酶也有型酶也有效。效。 能增強(qiáng)對(duì)一般革蘭氏陰性桿菌的活性，但能增強(qiáng)對(duì)一般革蘭氏陰性桿菌的活性，但不能提高對(duì)綠膿桿菌的活性。不能提高對(duì)綠膿

11、桿菌的活性。主要品種主要品種 哌拉西林哌拉西林+他唑巴坦他唑巴坦（4:1,8:1） 他唑巴坦與哌拉西林有很好的藥動(dòng)學(xué)同步性，對(duì)產(chǎn)酶菌和厭氧菌其抗菌活性是哌拉西林的48倍，比第三代頭孢菌素活性更強(qiáng)。 5 下呼吸道、泌尿道、腹腔內(nèi)、皮膚軟組織感染主要品種主要品種 阿莫西林阿莫西林+他唑巴坦他唑巴坦（2:1） 改善抗生素產(chǎn)酶耐藥的情況，主要用于治療呼吸道感染、尿路感染、皮膚及軟組織感染、淋巴組織感染及關(guān)節(jié)感染。最新進(jìn)展最新進(jìn)展阿維巴坦阿維巴坦 與酶可逆性共價(jià)結(jié)合新型的與酶可逆性共價(jià)結(jié)合新型的-內(nèi)酰胺酶抑內(nèi)酰胺酶抑制劑，目前處于制劑，目前處于期臨床試驗(yàn)。期臨床試驗(yàn)。 對(duì)對(duì)C類酶作用顯著，且不會(huì)誘導(dǎo)類酶

12、作用顯著，且不會(huì)誘導(dǎo)-內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶產(chǎn)生。產(chǎn)生。 阿維巴坦能滲透到微生物體內(nèi)是聯(lián)用抗生阿維巴坦能滲透到微生物體內(nèi)是聯(lián)用抗生素活性增強(qiáng)的關(guān)鍵因素。素活性增強(qiáng)的關(guān)鍵因素。 藥代動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定、無(wú)嚴(yán)重毒副作用、耐受藥代動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定、無(wú)嚴(yán)重毒副作用、耐受性強(qiáng)。最常見不良反應(yīng)為頭痛、口干、發(fā)性強(qiáng)。最常見不良反應(yīng)為頭痛、口干、發(fā)熱等。熱等。The -lactamase inhibitor NXL 104 does not induce ampC -lactamase expression in enterobacter cloacae小結(jié)小結(jié)三種酶抑制劑的抑酶作用比較三種酶抑制劑的抑酶作用比較抑酶譜抑酶譜抑酶

13、強(qiáng)度抑酶強(qiáng)度穩(wěn)定性穩(wěn)定性誘導(dǎo)酶的誘導(dǎo)酶的產(chǎn)生作用產(chǎn)生作用他唑巴坦他唑巴坦+克拉維酸克拉維酸+舒巴坦舒巴坦+舒巴坦與克拉維酸的抑酶譜相似舒巴坦與克拉維酸的抑酶譜相似（均能有效抑制細(xì)菌產(chǎn)生的（均能有效抑制細(xì)菌產(chǎn)生的、和和型酶），但抑酶作用稍弱，型酶），但抑酶作用稍弱，抗菌活性略強(qiáng)。他唑巴坦，對(duì)染色抗菌活性略強(qiáng)。他唑巴坦，對(duì)染色體介導(dǎo)的體介導(dǎo)的型酶也有效，抑酶譜比型酶也有效，抑酶譜比克拉維酸和舒巴坦都要廣?？死S酸和舒巴坦都要廣。注：他唑巴坦的抑酶強(qiáng)度、抑酶譜、對(duì)酶的穩(wěn)定性都強(qiáng)于克拉維酸和舒注：他唑巴坦的抑酶強(qiáng)度、抑酶譜、對(duì)酶的穩(wěn)定性都強(qiáng)于克拉維酸和舒巴坦，因此是目前最好的巴坦，因此是目前最好的-內(nèi)

14、酰胺酶抑制劑。內(nèi)酰胺酶抑制劑。克拉維酸、舒巴坦和他唑巴坦抑酶克拉維酸、舒巴坦和他唑巴坦抑酶作用的比較作用的比較（IC50）-內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶細(xì)菌細(xì)菌克拉維酸克拉維酸舒巴坦舒巴坦他唑巴坦他唑巴坦染色體型酶陰溝腸桿菌505.00.093染色體型酶 大腸桿菌507.62.9染色體型酶 銅綠假單胞菌502.90.97染色體型酶 脆弱擬桿菌0.0060.040.03質(zhì)粒酶TEM1大腸桿菌0.0551.70.028質(zhì)粒酶SHV1大腸桿菌0.03513.0 0.14染色體酶肺炎克雷白菌0.0113.80.047染色體酶產(chǎn)酸克雷白菌0.0474.50.038染色體酶金葡球菌0.0631.40.27小結(jié)小結(jié) 舒

15、巴坦腎功能正常者每舒巴坦腎功能正常者每 6小時(shí)給藥一次，小時(shí)給藥一次，0.5g；腎小球?yàn)V過率為每分鐘腎小球?yàn)V過率為每分鐘 1530ml、514ml和和 5ml時(shí)，給藥次數(shù)分別為每日時(shí)，給藥次數(shù)分別為每日2次、每日次、每日1次及隔次及隔日日1次。次。 舒巴坦除了可以抑制鮑曼不動(dòng)桿菌所產(chǎn)的舒巴坦除了可以抑制鮑曼不動(dòng)桿菌所產(chǎn)的-內(nèi)酰內(nèi)酰胺酶的活性外，還可以與鮑曼不動(dòng)桿菌的胺酶的活性外，還可以與鮑曼不動(dòng)桿菌的PBPs 2a結(jié)合，從而體現(xiàn)其對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌的獨(dú)特殺菌結(jié)合，從而體現(xiàn)其對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌的獨(dú)特殺菌作用。作用。 克拉維酸在腦脊液和腦組織中濃度甚微克拉維酸在腦脊液和腦組織中濃度甚微 細(xì)菌性腦膜炎患者靜

16、脈給舒巴坦細(xì)菌性腦膜炎患者靜脈給舒巴坦1g，l4小時(shí)后小時(shí)后腦脊液中舒巴坦為腦脊液中舒巴坦為0.512g/ml。參考文獻(xiàn)參考文獻(xiàn) 1戴亦暉，王小虹，趙丹戴亦暉，王小虹，趙丹.-內(nèi)酰胺酶抑制劑的內(nèi)酰胺酶抑制劑的應(yīng)用，遼寧藥物與臨床，應(yīng)用，遼寧藥物與臨床，2003,6（4），），200-201 2白國(guó)義，馬桂秋，侯曼玲等，白國(guó)義，馬桂秋，侯曼玲等，-內(nèi)酰胺酶抑內(nèi)酰胺酶抑制劑的研究進(jìn)展。制劑的研究進(jìn)展。 3 Asada K,Inaba Y,Acta Biochim Pol, Evolution and resistance expression of MRSA. Evaluation of beta

17、-lactam antibiotics against a set of isogenic strains with different types of phenotypic expression. 1995;42(4):517-24參考文獻(xiàn)參考文獻(xiàn) 4張春輝，張曉根，張春輝，張曉根，-內(nèi)酰胺酶抑制劑他唑巴內(nèi)酰胺酶抑制劑他唑巴坦的研究進(jìn)展，中醫(yī)醫(yī)藥雜志，坦的研究進(jìn)展，中醫(yī)醫(yī)藥雜志，2008（4） 5Jones RN,Pfaller MA,Doer GV,et al.Antimicrobial activity and spectrum investigation of eight broad-spectrum -lactam drugs:a 1997 surveillance trial in 102 medical centers in the United States.Diagn Micobiol Infect Dis,1998,30:215. 6沈婉瓊，他唑巴坦與舒巴坦的區(qū)別，中國(guó)血沈婉瓊，他唑巴坦與舒巴坦的區(qū)別，中國(guó)血液凈化，液凈化，2003,2（9），