免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑同品種比對技術(shù)指導(dǎo)原則

1、免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑同品種比對技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）一、編制目的本指導(dǎo)原則所述同品種比對是指：對免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑， 申請人將試驗(yàn)用體外診斷試劑與境內(nèi)已上市同品種產(chǎn)品在非臨床試驗(yàn)背景下進(jìn)行方法學(xué)比對研究， 證明試驗(yàn)用體外診斷試劑與已上市產(chǎn)品實(shí)質(zhì)等同。本指導(dǎo)原則旨在為申請人對免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑進(jìn)行同品種比對提供技術(shù)指導(dǎo)， 同時為藥品監(jiān)督管理部門對該部分資料的技術(shù)審評提供依據(jù)。二、法規(guī)依據(jù)（一）醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例。（二）體外診斷試劑注冊管理辦法。三、適用范圍本指導(dǎo)原則適用于免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的第二類和第三類體外診斷試劑的同品種比對研究。對免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的體外

2、診斷試劑，申請人應(yīng)提交該試劑可免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的確定依據(jù)。對免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑，申請人可依據(jù)本指導(dǎo)原則的要求進(jìn)行同品種比對研究， 也可依據(jù) 體外診斷試劑臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則的要求進(jìn)行臨床試驗(yàn)。四、基本原則對免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的第二類和第三類體外診斷試劑，申請人可將試驗(yàn)用體外診斷試劑與境內(nèi)已上市同品種產(chǎn)品進(jìn)行比對， 證明試驗(yàn)用體外診斷試劑與已上市產(chǎn)品實(shí)質(zhì)等同 C C進(jìn)行同品種比對研究之前，申請人應(yīng)已完成試驗(yàn)用體外診斷試劑的其他所有性能評估， 對試驗(yàn)用體外診斷試劑的性能有充分的了解， 以便為試驗(yàn)用體外診斷試劑進(jìn)行同品種比對提供依據(jù)。如通過同品種比對無法證明試驗(yàn)用體外診斷試劑與境內(nèi)已上市同品種

3、產(chǎn)品實(shí)質(zhì)等同， 應(yīng)通過臨床試驗(yàn)的方式對試驗(yàn)用體外診斷試劑進(jìn)行評價。五、同品種比對具體要求（一）對比試劑的選擇免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑，如采用本指導(dǎo)原則所述方式進(jìn)行同品種對比， 應(yīng)通過比對分析確定與試驗(yàn)用體外診斷試劑相適宜的境內(nèi)已上市產(chǎn)品作為對比試劑。申請人應(yīng)首先對試驗(yàn)用體外診斷試劑與境內(nèi)已上市產(chǎn)品的預(yù)期用途進(jìn)行比對分析。 預(yù)期用途是指體外診斷試劑的一般用途或功能， 包括樣本類型、被測物和適應(yīng)癥等。適應(yīng)癥是指體外診斷試劑診斷、預(yù)防、預(yù)測、治療監(jiān)測或預(yù)后觀察的疾病或狀態(tài)，包括適用人群。如試驗(yàn)用體外診斷試劑的預(yù)期用途在境內(nèi)已上市產(chǎn)品的預(yù)期用途范疇內(nèi)， 則認(rèn)為二者具有相同的預(yù)期用途。 如試驗(yàn)用體

4、外診斷試劑與境內(nèi)已上市產(chǎn)品的預(yù)期用途存在功能差異（如：分別用于輔助診斷和治療監(jiān)測）、適用人群差異 （如： 分別用于成人和兒童） 等， 則認(rèn)為二者具有不同的預(yù)期用途。在試驗(yàn)用體外診斷試劑與境內(nèi)已上市產(chǎn)品的預(yù)期用途相同的前提下，申請人需繼續(xù)對二者的基本原理、主要組成成分、性能指標(biāo)、陽性判斷值或參考區(qū)間以及檢驗(yàn)方法等進(jìn)行比對分析。 如存在差異， 申請人還需進(jìn)一步評估差異是否會對人體樣本的檢測性能產(chǎn)生明顯影響。 如二者間的差異不會對人體樣本的檢測性能產(chǎn)生明顯影響， 則認(rèn)為具有可比性。如二者的基本原理（方法學(xué)）差異較大（如：化學(xué)發(fā)光法和免疫比濁法）或性能指標(biāo)差異較大等，則認(rèn)為不具有可比性。境內(nèi)已上市同品

5、種產(chǎn)品在同時滿足如下條件時， 可作為對比試劑：1 1 .境內(nèi)已批準(zhǔn)上市；2 2 .與試驗(yàn)用體外診斷試劑具有相同的預(yù)期用途；3 3 .與試驗(yàn)用體外診斷試劑的差異不會對人體樣本的檢測性能產(chǎn)生明顯影響；4 4 .臨床應(yīng)用良好，基于現(xiàn)有技術(shù)水平認(rèn)為產(chǎn)品質(zhì)量較好；5 5 .對于定量試劑， 對比試劑與試驗(yàn)用體外診斷試劑的檢測結(jié)果還應(yīng)具有相同的計(jì)量單位或二者之間的計(jì)量單位可相互轉(zhuǎn)化。（二）試驗(yàn)地點(diǎn)申請人可根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)自行完成試驗(yàn)或委托其他有能力的實(shí)驗(yàn)室完成試驗(yàn)。試驗(yàn)過程由申請人進(jìn)行管理，試驗(yàn)數(shù)據(jù)的真實(shí)性、可靠性和完整性由申請人負(fù)責(zé)。 境外申請人應(yīng)通過其在中國的代理人在中國境內(nèi)開展試驗(yàn)。（三）試驗(yàn)人員試驗(yàn)操作

6、人員應(yīng)為具有相應(yīng)試驗(yàn)?zāi)芰Φ膶I(yè)技術(shù)人員，并熟悉試驗(yàn)用體外診斷試劑和對比試劑的檢測流程。（四）試驗(yàn)樣本應(yīng)采用與預(yù)期用途聲稱樣本類型一致的人體樣本進(jìn)行試驗(yàn)，樣本背景信息應(yīng)清晰，樣本來源應(yīng)可溯源。樣本背景信息包括但不限于：樣本來源（包括接收采集記錄）、唯且可追溯的編號、年齡、性別、樣本類型和其他相關(guān)背景信息；對于試劑檢測結(jié)果有明確疾病指向的產(chǎn)品， 具納入的樣本所來源的病例應(yīng)有明確的臨床診斷信息。所用人體樣本應(yīng)按照試驗(yàn)用體外診斷試劑和對比試劑說明書的要求進(jìn)行采集。申請人應(yīng)采用滿足樣本穩(wěn)定性聲稱的人體樣本進(jìn)行試驗(yàn)。試驗(yàn)用體外診斷試劑和對比試劑應(yīng)對采用相同方式儲存的樣本進(jìn)行檢測，避免將儲存條件作為變量引入

7、。如新鮮樣本確實(shí)難以獲得，申請人可根據(jù)具體情況,酌情采用凍存樣本，但不建議全部采用凍存樣本，也不建議采用人工制備樣本（五）試驗(yàn)方法試驗(yàn)方法可參考境內(nèi)外有關(guān)方法學(xué)比對的技術(shù)指導(dǎo)文件，并重點(diǎn)關(guān)注以下內(nèi)容。1 1 .定量產(chǎn)品1.11.1樣本要求應(yīng)至少納入 100100 例樣本，樣本所來源的病例應(yīng)能代表預(yù)期適用人群，所檢樣本濃度應(yīng)覆蓋線性/測量范圍，并包括醫(yī)學(xué)決定水平的樣本和干擾樣本。試驗(yàn)前應(yīng)預(yù)先設(shè)定可接受偏倚的限值，如比對研究試驗(yàn)結(jié)果無法達(dá)到預(yù)設(shè)標(biāo)準(zhǔn)，可適當(dāng)擴(kuò)大樣本量進(jìn)行評價。如果試驗(yàn)用體外診斷試劑對不同人群表現(xiàn)由不同的性能，則每個人群應(yīng)分別納入至少 100100 例樣本。1.21.2 試驗(yàn)時間和順

8、序試驗(yàn)應(yīng)至少持續(xù) 3 35 5 天， 應(yīng)采用試驗(yàn)用體外診斷試劑和對比試劑分別對所有樣本隨機(jī)進(jìn)行檢測，整個試驗(yàn)應(yīng)有內(nèi)部質(zhì)量控制。1.31.3 數(shù)據(jù)收集期間檢查在數(shù)據(jù)收集過程中，應(yīng)對所有數(shù)據(jù)及時記錄并檢查。如確定莫些異常結(jié)果由可解釋的原因引起， 應(yīng)記錄原因并將其排除由數(shù)據(jù)分析。 如不能確定原因，須將原始結(jié)果保留在數(shù)據(jù)集乜1.41.4 統(tǒng)計(jì)分析申請人應(yīng)綜合考慮數(shù)據(jù)特征等因素，確定具體的統(tǒng)計(jì)分析方法，并提供其選擇依據(jù)。定量產(chǎn)品的統(tǒng)計(jì)分析通常采用如下順序進(jìn)行。1.4.11.4.1數(shù)據(jù)作圖與審查完成數(shù)據(jù)收集后，應(yīng)先繪制散點(diǎn)圖和差異圖，對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析和審查，觀察數(shù)據(jù)是否覆蓋了線性/測量范圍以及是否存在離群值

9、，并初步了解試驗(yàn)用體外診斷試劑和對比試劑測量值之間的潛在變異特征， 確定如何更好地表征這些差異。散點(diǎn)圖和差異圖可顯示試驗(yàn)用體外診斷試劑和對比試劑的比較結(jié)果。其中，散點(diǎn)圖應(yīng)顯示所有數(shù)據(jù)，具 x x 軸表示對比試劑的測量結(jié)果，y y 軸表示試驗(yàn)用體外診斷試劑的測量結(jié)果，x x 軸和 y y 軸應(yīng)使用相同的數(shù)值范圍和間距。差異圖的 x x軸表示測量濃度（如：試驗(yàn)用體外診斷試劑和對比試劑的測量平均值），y y 軸表示試驗(yàn)用體外診斷試劑和對比試劑測量值的差值（如：二者的絕對差值或百分比差值）。申請人可根據(jù)具體情況選擇特定類型的差異圖，具體可參考國內(nèi)外相關(guān)指南文件。1.4.21.4.2計(jì)算相關(guān)系數(shù)或決定系

10、數(shù)。1.4.31.4.3回歸分析應(yīng)根據(jù)散點(diǎn)圖和差異圖判斷數(shù)據(jù)是否滿足相應(yīng)的假設(shè)前提，并據(jù)此確定最佳的回歸分析方法。常見的回歸分析方法包括 DemingDeming 回歸、PassinyBablokPassinyBablok 回歸分析和最小二乘回歸等?；貧w分析一般包括：（1 1）獲得線性回歸方程？abx,b b 是斜率，a a是截距，x x 代表對比試劑的檢測結(jié)果，y y 代表試驗(yàn)用體外診斷試劑的檢測結(jié)果，并計(jì)算斜率及截距的 95%95%可信區(qū)間；（2 2）計(jì)算醫(yī)學(xué)決定水平的預(yù)期偏倚及其 95%95%可信區(qū)間。1.4.41.4.4評價試驗(yàn)用體外診斷試劑與對比試劑的偏倚應(yīng)通過區(qū)間估計(jì)評價試驗(yàn)用體外

11、診斷試劑與對比試劑的偏倚。一般將醫(yī)學(xué)決定水平處的預(yù)期偏倚及其 95%95%可信區(qū)間與申請人聲稱的可接受偏倚的限值進(jìn)行比較。 可接受偏倚的限值或者由申請人咨詢臨床機(jī)構(gòu)后根據(jù)臨床需求設(shè)定， 或者參考相關(guān)的國內(nèi)外標(biāo)準(zhǔn)等設(shè)定。如果預(yù)期偏倚的 95%95%可信區(qū)間未超生申請人聲稱的可接受偏倚的限值， 說明試驗(yàn)用體外診斷試劑與對比試劑的檢測結(jié)果沒有顯著的偏倚，二者等效。除此之外，還可同時進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn)評價二者偏倚。一般對回歸方程中的截距 a a 和斜率 b b 進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn)， 判斷試驗(yàn)用體外診斷試劑和對比試劑在線性/測量范圍內(nèi)的平均偏倚。1.4.51.4.5定量產(chǎn)品統(tǒng)計(jì)分析中應(yīng)注意的問題（1 1）如由現(xiàn)離群

12、值，應(yīng)進(jìn)行兩次統(tǒng)計(jì)分析（包括/不包括離群值），如兩次統(tǒng)計(jì)分析的結(jié)果不一致，應(yīng)進(jìn)行合理分析。(2)(2)相關(guān)系數(shù)僅能表示試驗(yàn)用體外診斷試劑與對比試劑線性相關(guān)關(guān)系的密切程度，而非一致性，因此，不能僅采用相關(guān)系數(shù)評價二者的一致性。(3)(3)應(yīng)在散點(diǎn)圖上顯示兩條直線，一條為 y=xy=x 的直線，另一條為擬合回歸直線。2 2 .定性產(chǎn)品2.12.1 樣本要求應(yīng)至少納入 100100 例樣本，樣本所來源的病例應(yīng)能代表預(yù)期適用人群。就對比試劑而言，樣本量應(yīng)保證至少 5050 個陽性樣本和至少 5050 個陰性樣本。就試驗(yàn)用體外診斷試劑而言，樣本量應(yīng)保證至少 5050 個陽性樣本。應(yīng)包括陽性判斷值附近的樣

13、本，陽性樣本包括 303040%40%的低陽性本本， 即 C95C95 濃度(在 95%95%情況下產(chǎn)生陽性結(jié)果的分析物濃度)附近的樣本。陰性樣本包括 303040%40%的高陰性本，即 C5C5 濃度(在 5%5%情況下產(chǎn)生陽性結(jié)果的分析物濃度)附近的樣本。止匕外，還應(yīng)包括部分干擾樣本。2.22.2 試驗(yàn)時間和順序試驗(yàn)應(yīng)至少持續(xù) 10102020 天， 應(yīng)采用試驗(yàn)用體外診斷試劑和對比試劑分別對所有樣本隨機(jī)進(jìn)行檢測，整個試驗(yàn)應(yīng)有內(nèi)部質(zhì)量控制。2.32.3 數(shù)據(jù)收集期間檢查在數(shù)據(jù)收集過程中，應(yīng)對所有數(shù)據(jù)及時記錄并檢查。如確定某些異常結(jié)果由可解釋的原因引起， 應(yīng)記錄原因并將其排除由數(shù)據(jù)分析。如不能

14、確定原因，須將原始結(jié)果保留在數(shù)據(jù)集乜2.42.4 統(tǒng)計(jì)分析申請人應(yīng)綜合考慮數(shù)據(jù)特征等因素，確定具體的統(tǒng)計(jì)分析方法，并提供其選擇依據(jù)。定性產(chǎn)品的統(tǒng)計(jì)分析通常采用如下順序進(jìn)行。2.4.12.4.1列由 2X22X2 表并計(jì)算一致性百分比以 2X22X2 表的形式總結(jié)試驗(yàn)用體外診斷試劑和對比試劑的檢測結(jié)果， 并據(jù)此計(jì)算二者的陽性一致性百分比、 陰性一致性百分比和總體一致性百分比。同時，計(jì)算陽性一致性百分比、陰性一致性百分比和總體一致性百分比的雙側(cè) 95%95%可信區(qū)間。試驗(yàn)用體外診斷試劑與對比試劑的一致性百分比在數(shù)值上不同于對比試劑與試驗(yàn)用體外診斷試劑的一致性百分比，應(yīng)采用表 1 1 所示 2x2x

15、2 2表及下述公式計(jì)算一致性百分比。表 1 1 試驗(yàn)用體外診斷試劑和對比試劑的 2X22X2 表陽性對比試劑陰性總計(jì)試驗(yàn)用體外陽性a ab ba+ba+b診斷試劑陰性c cd dc+dc+d總計(jì)a+ca+cb+db+da+b+c+da+b+c+d陽性一致性百分比=100%=100%xaa+c)xaa+c)陰性一致性百分比=100%=100%x x(atf+b)(atf+b)總一致性百分比=100%=100%+d)+d)/ /(a+b+c+d)(a+b+c+d)2.4.22.4.2評價試驗(yàn)用體外診斷試劑與對比試劑的一致性應(yīng)通過區(qū)間估計(jì)評價試驗(yàn)用體外診斷試劑與對比試劑的一致性。一般計(jì)算二者的陽性一

16、致性百分比、 陰性一致性百分比、 總一致性百分比及其 95%95%可信區(qū)間，判斷是否滿足臨床需求。除此之外，還可同時進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn)評價二者一致性，如進(jìn)行KappaKappa 檢驗(yàn)等。2.52.5 不一致結(jié)果的處理試驗(yàn)用體外診斷試劑與對比試劑的不一致可能源于試驗(yàn)用體外診斷試劑或?qū)Ρ仍噭┑恼`差， 不一致結(jié)果可通過“臨床參考標(biāo)準(zhǔn)”或其他合理方法進(jìn)行確認(rèn)并分析原因，確認(rèn)結(jié)果不應(yīng)納入統(tǒng)計(jì)分析。3 3 .半定量產(chǎn)品本指導(dǎo)原則所述半定量產(chǎn)品一般指結(jié)果報(bào)告為多個等級(如：陰性、+、+2+2 或+3)+3)的試劑。該類產(chǎn)品的樣本要求、試驗(yàn)時間和順序等，可參考定量或定性產(chǎn)品的相關(guān)要求，具體視產(chǎn)品特點(diǎn)而定。半定量產(chǎn)品

17、所采用的統(tǒng)計(jì)分析方法也應(yīng)視情況而定，一般可采用如下方法評價試驗(yàn)用體外診斷試劑與對比試劑的一致性。首先，采用 RXRX 俵表征試驗(yàn)用體外診斷試劑與對比試劑的檢測結(jié)果。 在 RXCRXC 表中， 試驗(yàn)用體外診斷試劑與對比試劑的等級數(shù)為多個等級，且二者的等級數(shù)相等，如“陰性，+,+,+”等。然后，計(jì)算二者在各等級的陽性一致性百分比、陰性一致性百分比、總一致性百分比及 95%95%可信區(qū)間，還可同時進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn)，如 KappaKappa 檢驗(yàn)等。4 4 .不同樣本類型如果試驗(yàn)用體外診斷試劑包括幾種樣本類型，對不具有可比性的樣本類型（如：血液和尿液樣本），應(yīng)根據(jù)本指導(dǎo)原則，分別進(jìn)行同品種比對研究。對具有

18、可比性的樣本類型（如：血清和血漿），可參考本指導(dǎo)原則，選擇不低于 4040 例的樣本進(jìn)行樣本一致性的同源比對研究。5 5 .統(tǒng)計(jì)分析中應(yīng)注意的問題5.15.1 樣本刪除應(yīng)有合理理由，不可隨意刪除。如確需刪除，應(yīng)說明刪除數(shù)量及理由。5.25.2 應(yīng)參考權(quán)威技術(shù)指南等，根據(jù)產(chǎn)品適用的統(tǒng)計(jì)分析模型，計(jì)算斜率、截距、醫(yī)學(xué)決定水平的預(yù)期偏倚、陽性一致性百分比、陰性一致性百分比、總體一致性百分比及其 95%95%可信區(qū)間等。（六）其他特殊情況在確定已有對比試劑的情況下，如有參考方法，也可按照本指導(dǎo)原則相關(guān)要求， 采用試驗(yàn)用體外診斷試劑與參考方法進(jìn)行比對研究。 參考方法指經(jīng)認(rèn)可的標(biāo)準(zhǔn)測定方法。對于變更事項(xiàng)相

19、關(guān)的同品種比對研究，一般采用變更后產(chǎn)品與變更前產(chǎn)品進(jìn)行比對研究。 如變更后產(chǎn)品與變更前產(chǎn)品不具有可比性， 可采用變更后產(chǎn)品與其他已上市同品種產(chǎn)品進(jìn)行比對研究， 具體要求可參考本指導(dǎo)原則。六、同品種比對報(bào)告同品種比對報(bào)告應(yīng)至少包括如下內(nèi)容：試驗(yàn)用體外診斷試劑與對比試劑的描述性比對分析以及同品種比對性能數(shù)據(jù)。 同品種比對報(bào)告應(yīng)由研究者簽字，并由申請人/代理人簽章。（一）描述性比對分析申請人應(yīng)提交試驗(yàn)用體外診斷試劑與對比試劑的詳細(xì)比對分析資料，應(yīng)詳述二者的異同，并提交異同來源的支持資料。如二者存在差異， 申請人還應(yīng)提交差異是否會對人體樣本的檢測性能產(chǎn)生明顯影響的評估資料。 比對分析項(xiàng)目包括但不限于附件 1 1 所列項(xiàng)目， 若存在不適用項(xiàng)目，應(yīng)說明不適用的理由。如采用參考方法作為對比方法，申請人還應(yīng)詳細(xì)說明選擇參考方法作為對比方法的理由， 并提交所選參考方法的詳細(xì)資料， 包括操作方法、判定標(biāo)準(zhǔn)以及方法學(xué)研究資料等。（二）同品種比對性能數(shù)據(jù)同品種比對性能數(shù)據(jù)應(yīng)對試驗(yàn)設(shè)計(jì)、試驗(yàn)實(shí)施和統(tǒng)計(jì)分析等情況進(jìn)行清晰的描述，至少包括如下內(nèi)容。0cf.基本信息。包括但不限于：申請人名稱、研究者名稱、試驗(yàn)時間及地點(diǎn)、試驗(yàn)用體外診斷試劑名稱、對比試劑/參考方法、配套使用的其他試劑/儀器的產(chǎn)品名稱、生產(chǎn)企業(yè)、規(guī)格/型號和批號等。0cf.試驗(yàn)設(shè)計(jì)。詳細(xì)說明樣本入組和排除標(biāo)準(zhǔn)、樣本量、統(tǒng)計(jì)分析方法的選擇等內(nèi)容