支氣管擴張劑是慢阻肺治療的核心

1、支氣管擴張劑是慢阻肺治療的核心目錄 慢阻肺發(fā)病率高，帶來沉重負擔 支氣管擴張劑是慢阻肺治療的核心 吸入性糖皮質激素的合理使用 支擴劑是將來慢阻肺治療的趨勢目錄 慢阻肺發(fā)病率高，帶來沉重負擔 支氣管擴張劑是慢阻肺治療的核心 吸入性糖皮質激素的合理使用 支擴劑是將來慢阻肺治療的趨勢慢阻肺在中國人群中患病率高Zhong Nanshan et al. Am J Respir Crit Care Med 2007, 176: 753-760P=0.007P0.001慢阻肺在中國40歲以上人群的患病率達8.2%，城市與農村相比: P=0.007；男性與女性相比: P0.001。慢阻肺是中國三大死亡原因之一

2、Yang G et al. Lancet. 2013 Jun 8;381(9882):1987-2015. 中國2010年造成死亡的前三位疾病是：1.中風（170萬例死亡，95%UI 150萬-180萬）； 2.缺血性心臟?。?5萬例死亡，95%UI 77萬-102萬）； 3.慢性阻塞性肺疾?。?3萬例死亡，95%UI 85萬-103萬）傳染性的，孕產婦、新生兒和營養(yǎng)障礙性的疾病非傳染性疾病損傷性的疾病1990年-2000年中國造成生命年損失前十位的疾病，慢阻肺在20年期間始終位于第三位慢阻肺帶來沉重的經濟負擔1. Chen YH, Chinese Medical Journal 2008;

3、121(7):587-5912. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. Revised 2014. 3. Chiang CH.Respirology. 2008 Sep;13(5):689-94. 4. 方曉聰?shù)?，慢性阻塞性肺疾病在中國的診治現(xiàn)狀. 國際呼吸病雜志 2011; 31(7):493-4975.Mathers CD. etal.PLoS Med. 2006 Nov;3(11):e442. 慢阻肺患者的經濟負擔隨著病

4、程和病情的進展而加重。 -在中國，因慢阻肺急性加重的每次住院費用超過1萬元1,2。WHO2002-2030年全球死亡與疾病負擔報告，以傷殘調整生命年(DALYS)為指標評估全球疾病負擔。 -2002年慢阻肺為全球DALYS損失主要原因的第11位，預計2030年將升至第7位5。 單例慢阻肺患者的年平均總費用(￥13314)約占平均家庭總收入(￥32880)的40% 3,4慢阻肺患者日常生活質量備受影響1. Gao et al. J Thorac Dis 2013;5(4):549-558. 2. Chin J Epidemiol, 2013 34:10, 1030-1034大多數(shù)COPD患者(8

5、3.2%)認為慢阻肺急性加重影響了他們的工作及日常生活其中91.6%的患者認為他們的社交活動受到影響 60%的COPD患者的日?；顒用媾R困難 其中75%的患者爬樓費力，45%的患者無法工作目錄 慢阻肺發(fā)病率高，帶來沉重負擔 支氣管擴張劑是慢阻肺治療的核心 吸入性糖皮質激素的合理使用 支擴劑是將來慢阻肺治療的趨勢慢阻肺的治療目標：減少癥狀，降低風險Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. Revised 2014. 緩解癥狀 改善運

6、動耐受 改善健康狀態(tài) 延緩疾病進展 預防及治療急性加重 降低死亡率減少癥狀降低風險支氣管擴張劑是慢阻肺治療的核心藥物Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. Revised 2014.支氣管擴張劑作用于外周氣道, 減輕氣體陷閉, 減少肺容積, 改善肺過度充氣減少癥狀降低風險 按需或常規(guī)給藥；首選吸入療法。 吸入長效支氣管擴張劑更為方便，有效。 選擇何種支氣管擴張劑，取決于不同個體的藥物反應。 與增加一種支氣管擴張劑劑量相比，聯(lián)合應

7、用多種支氣管擴張劑可以增加療效、減少不良反應。 短效-2受體激動劑-SABA、短效抗膽堿能藥物-SAMA；長效-2受體激動劑- LABA、長效抗膽堿能藥物-LAMA2022-2-7氣道平滑肌迷走神經張力增高可能是COPD發(fā)病機制中唯一可逆因素 正常氣道有一定的膽堿能張力， 使得氣道處于輕微的收縮狀態(tài)，且對抗膽堿能藥物有輕微反應。 在COPD，氣道狹窄，同樣程度的膽堿能張力因幾何原因會對氣道阻力會產生更大的效應。 相對而言，抗膽堿能藥物就會產生更大的支氣管舒張效果。 在COPD， 膽堿能張力可能是氣道狹窄的唯一可逆因素Barnes PJ (1999)正常COPD迷走張力迷走神經乙酰膽堿抗膽堿能藥

8、物阻力 1/半徑42022-2-714LAMA是唯一一個BCD組患者共同首選用藥Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. Revised 2014.患者患者首選首選第二選擇第二選擇備選備選A ASAMASAMA（必要時）（必要時）或或SABASABA（必要時）（必要時）LAMALAMA或或LABALABA或或SABA+SAMASABA+SAMA茶堿茶堿B BLAMA LAMA 或或 LABA LABALAMA+LABALAMA+L

9、ABASABASABA和和/ /或或SAMASAMA；茶堿茶堿CCLAMA LAMA 或或 LABA LABA+ICS+ICSLABA+LAMALABA+LAMA或或LAMA+PDE-4LAMA+PDE-4抑制劑抑制劑或或LABA+ PDE-4LABA+ PDE-4抑制劑抑制劑SABASABA和和/ /或或SAMA;SAMA;茶堿茶堿D DLAMA LAMA 和和/ /或或 LABALABA+ICS+ICSICS+ LABA+LAMAICS+ LABA+LAMA或或ICS+LABA+PDE-4ICS+LABA+PDE-4抑制劑抑制劑或或LAMA+LABALAMA+LABA或或LAMA+PDE-

10、4LAMA+PDE-4抑制劑抑制劑羧甲司坦；羧甲司坦；SABASABAPOET-COPD研究: LAMA較LABA可減少慢阻肺急性加重風險Vogelmeier C et al. N Engl J Med 2011;364:1093-1103. 風險比 0.83*(95% CI 0.77, 0.90)P0.001風險比 0.86*(95% CI 0.79, 0.93)P0.001風險比 0.72*(95% CI 0.61, 0.85)P0.001LAMA(噻托溴銨) N=3707LABA(沙美特羅) N=3669*根據(jù)研究中心和治療校正進行COX回歸分析POET-COPD研究: LAMA較LAB

11、A減少需全身激素/抗生素治療的急性加重次數(shù)Vogelmeier C et al. N Engl J Med 2011;364:1093-1103. Vogelmeier C et al. N Engl J Med 2011;364:1093-1103. 急性加重 經抗生素治療急性加重 經全身糖皮質激素治療急性加重 經全身糖皮質激素和抗生素治療風險比 0.77*(95% CI 0.69, 0.85)P0.001風險比 0.85*(95% CI 0.78, 0.92)P0.001風險比 0.76*(95% CI 0.68, 0.86)P0.001發(fā)生急性加重的患者比例(%)LAMA(噻托溴銨) N

12、=3707LABA(沙美特羅) N=3669*根據(jù)研究中心和治療校正進行COX回歸分析INVIGORATE 茚達特羅未能證明在中重度急性加重率方面的非劣效性 噻托溴銨吸樂 18 gN=1543茚達特羅N=15290.610.79急性加重率高出29%在年急性加重率方面，茚達特羅未顯示出非劣效性：0.79（茚達特羅，n=1529）與0.61（噻托溴銨，n=1543） Decramer ML et al. Lancet Respiratory Medicine 2013;1(7):524-53352周中重度急性加重率18噻托溴銨是GOLD認可的LAMA類支擴劑Global strategy for

13、the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. Update 2013噻托溴銨 作用可達24小時以上噻托溴銨 能夠降低急性加重及其相關住院風險，改善癥狀和健康狀態(tài)（證據(jù)A），并有效提高肺康復治療的效果（證據(jù)B）目錄 慢阻肺發(fā)病率高，帶來沉重負擔 支氣管擴張劑是慢阻肺治療的核心 吸入性糖皮質激素的合理使用 支擴劑是將來慢阻肺治療的趨勢 可逆 氣流受限 不完全可逆 哮喘和慢阻肺的炎性反應是兩種不同的炎癥Barnes PJ, et al. Asthma and COPD: Basi

14、c Mechanisms and Clinical Menagement.P4慢阻肺的炎癥反應對糖皮質激素相對不敏感Barnes PJ.J Steroid Biochem Mol Biol. 2010 May 31;120(2-3):76-85.Tonello A, Poli G. Medical Hypotheses, 2011,76: 358-360. COPD的特點是對糖皮質激素抵抗，即使使用高劑量的糖皮質激素，對COPD患者無法改變的肺功能下降療效甚微，且對減少COPD加重的療效很小Glucocorticoids are the most effective anti-inflamma

15、tory therapy for many chronic inflammatory and immune diseases, such as asthma, but are relatively ineffective in other diseases such as chronic obstructive pulmonary disease (COPD) 對許多慢性炎癥及免疫性疾病，如哮喘而言，糖皮質激素是最有效的抗炎治療，但對COPD患者，糖皮質激素相對無效COPD is characterized by corticosteroid resistance, as even high

16、doses of corticosteroids have a minimal effect on the inexorable decline in lung function in COPD patients and have only a small effect in reducing COPD exacerbationsICS對慢阻肺炎癥相對不起作用Barnes PJ Br J Pharmacol 2006; 148:245-54; Barnes PJ Chest 2006; 129:151-5Global strategy for the diagnosis, management

17、, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. Revised 2014.慢阻肺的炎癥反應 (由嗜中性粒細胞和激活的肺泡巨噬細胞主導)對糖皮質激素相對不敏感。因此，所有COPD臨床指南都不推薦將ICS作為一線用藥哮喘的炎癥反應本質上都是過敏反應（由嗜酸性粒細胞和CD4+淋巴細胞主導）,而過敏性炎癥反應對糖皮質激素非常敏感。因此，ICS被推薦為治療持續(xù)性哮喘的一線用藥SAMA 必要時或 SABA 必要時LAMA 或 LABA LAMA 或 LABA+ ICSABDCLAMA和/或LABA+ ICSICS對慢阻肺炎癥相對不起作用

18、，因此，臨床指南不推薦將ICS作為一線用藥，而推薦LAMA為一線用藥2011 GOLD2013-2014 GOLD2013新增部分新增部分,2014仍然強調仍然強調GOLD指南:ICS用于長效支氣管擴張劑未充分控制、頻繁急性加重的患者西班牙指南對于不同表型慢阻肺的用藥推薦Miravitlles M，et al. Arch Bronconeumol. 2014 Jan;50 Suppl 1:1-16.慢阻肺和哮喘并存的臨床表型GOLD 2014已將其定義為哮喘-慢阻肺重疊綜合征(ACOS)，但如何根據(jù)不同表型進行針對性治療仍未提及。西班牙的學術團體對此采取了更積極的態(tài)度，率先制定出基于表型的診治

19、指南。非頻繁急性加重表型慢阻肺-哮喘重疊表型肺氣腫表型慢支表型非頻繁急性加重者每年0-1次頻繁急性加重者每年2次 西班牙指南提出，從生物學、流行病學、預后和治療等角度，特別是在個體患者層面上，可以識別出不同的表型。結合典型肺氣腫、慢支、急性加重和慢阻肺-哮喘重疊的特征，提出了4種與預后和治療相關的表型。肺氣腫-頻繁急性加重表型慢支-頻繁急性加重表型無論何種嚴重程度，除合并哮喘外，支擴劑是慢阻肺治療的核心,頻繁急性加重情況下推薦在支擴劑基礎上使用ICS治療Miravitlles M，et al. Arch Bronconeumol. 2014 Jan;50 Suppl 1:1-16.表型嚴重程度

20、分級IIIIIIIV非頻繁急性加重表型LAMA或LABASABA或SAMALAMA或LABALAMA+LABALAMA+LABALAMA+LABA+茶堿慢阻肺-哮喘重疊表型LABA+ICSLABA+ICSLAMA+LABA+ICSLAMA+LABA+ICS（如有急性加重和咳痰考慮加用茶堿或PDI4）肺氣腫-頻繁急性加重表型LAMA或LABALABA+ICSLAMA+LABALAMA或或LABALAMA+LABA+ICSLAMA+LABA+ICS（考慮加用茶堿）慢支-頻繁急性加重表型LAMA或LABALABA+ICSLAMA+LABALAMA或或LABA（LAMA或或LABA）+PDI4LAMA

21、+LABA+（ICS或PDI4）（LAMA或LABA）+ICS+PDI4（考慮加羧甲司坦）LAMA+LABA+（ICS或PDI4）LAMA+LABA+ICS+PDI4（考慮加羧甲司坦）考慮加用茶堿考慮加用抗生素肺氣腫-頻繁急性加重表型以及慢支-頻繁急性加重表型，嚴重程度II級以上推薦在支擴劑基礎上使用ICS治療，慢阻肺-哮喘重疊表型，任何嚴重程度均推薦支擴劑+ICS治療?，F(xiàn)實與GOLD指南差距：ICS過度使用Corrado A, et al. Respir Med. 2012;106(7):989-97 目的：評估肺科醫(yī)生在處方慢阻肺治療藥物的時候是否遵循GOLD指南方法：在49家呼吸疾病治療

22、中心進行的一項多中心、橫截面、觀察性研究共納入4094例患者(平均年齡: 70.9 9.4歲)其中 3792例 (92.6%) 患者接受了至少1次慢阻肺藥物治療：支氣管擴張劑 73.5%，ICS單用15.2%，ICS聯(lián)合 長效支氣管擴張劑66.8%用藥過程中多數(shù)出現(xiàn)處方過度Corrado A, et al. Respir Med. 2012;106(7):989-97根據(jù)GOLD指南，3690例接受治療的患者中：恰當治療（1399例，37.9%）、不恰當治療（2291例，62.1%），P 0.0001。 不恰當治療主要表現(xiàn)為處方不足（267例，11.7%，267/2291）和處方過度（2024

23、例，88.3%，2024/2291）88.3%11.7%62.1%(n = 3690)處方不足定義為未使用下列任何一種方案治療:規(guī)律使用LAMA或LABA治療有癥狀的中度、重度和極重度患者對于有癥狀、并頻繁發(fā)生急性加重(過去3年中至少每年發(fā)生1次)的重度-極重度患者，使用 ICS和長效支氣管擴張劑聯(lián)合治療處方過度定義為常規(guī)使用下列任何一種方案治療:對于輕度患者，使用LABA 或 LAMA 或 ICS 治療對于中度患者，使用 ICS 治療對于輕-中度患者，使用 ICS 和長效支氣管擴張劑聯(lián)合治療對于非頻繁發(fā)生急性加重的重度-極重度患者，使用ICS 和長效支氣管擴張劑聯(lián)合治療ICS在中度患者中的處

24、方過度比例超過80%Corrado A, et al. Respir Med. 2012;106(7):989-97研究結論:ICS 在中度慢阻肺患者中的過度使用高達80%以上提示在慢阻肺治療中存在嚴重的ICS處方過度現(xiàn)象ICS僅推薦用于支氣管擴張劑無法控制且頻繁急性加重的患者Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. Revised 2014 ICS長期安全性未知，其使用被指南所限制 指南推薦ICS用于支氣管擴張劑無法控制且頻繁急

25、性加重的患者（A級證據(jù)） 指南同時注明，由于肺炎和骨折風險，ICS的使用應限于其使用指征 ICS常見不良反應還有聲嘶、口腔念珠菌感染、皮膚挫傷等TORCH研究顯示：與安慰劑組相比，丙酸氟替卡松無論是單用還是與沙美特羅聯(lián)用，均會增加肺炎發(fā)生率Calverley PM, et al. N Engl J Med. 2007; 356(8):775-89一項為期3年的隨機對照，雙盲設計試驗中，6112名慢阻肺患者被隨機分配到舒利迭組（50/500）、丙酸氟替卡松組、沙美特羅組和安慰劑組，每組患者基線用藥包括：茶堿類、短效抗膽堿能藥物、短效2受體激動劑并提供沙丁胺醇作為緩解癥狀用藥。研究探討長效受體激動

26、劑和吸入性糖皮質激素用于治療慢阻肺患者之生存情況的影響。INSPIRE研究：肺炎和念珠病發(fā)生率，丙酸氟替卡松+沙美特羅組是噻托溴銨組2倍Wedzicha JA，et al. Am J Respir Crit Care Med. 2008;177(1):19-26一項為期2年的雙盲雙模擬隨機試驗中，1323名慢阻肺患者 (mean age, 64 yr, post-bronchodilator FEV1, 39% predicted) 被隨機分配到舒利迭（50/500）組和思力華組，觀察慢阻肺急性加重情況。UPLIFT研究：噻托溴銨在原有治療基礎上顯著降低不良事件風險，尤其是心血管系統(tǒng)、心肌梗塞

27、和呼吸困難Tashkin DP et al. N Engl J Med. 2008; 359(15):1543-54.一項為期4年的隨機對照、雙盲設計試驗中，5993名40歲以上穩(wěn)定期慢阻肺患者 (mean age, 65+/-8 years with a mean FEV1 of 1.32+/-0.44 liters after bronchodilation 48% of predicted value)被隨機分配到噻托溴銨組和安慰劑組，觀察慢阻肺全因死亡風險。*P0.05噻托溴銨不含ICS，長期安全性良好，是GOLD指南認可的一線支擴劑Global strategy for the di

28、agnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. Revised 2014. Extensive use of this class of inhaled agents in a wide range of doses and clinical settings has shown them to be very safe.廣泛使用的安全性十分良好However, the findings of the TIOSPIR trial showed that there was no diff

29、erence in mortality or rated of exacerbation when comparing tiotropium in a dry-powder inhaler to the Respimat inhaler.TIOSPIR研究顯示，噻托溴銨能倍樂 組與吸樂 組相比, 死亡率或急性加重率沒有差異目錄 慢阻肺發(fā)病率高，帶來沉重負擔 支氣管擴張劑是慢阻肺治療的核心 吸入性糖皮質激素的合理使用 支擴劑是將來慢阻肺治療的趨勢WISDOM研究的背景和目的The WISDOM Investigators. N Engl J Med. 2014 Sep 8. Epub ahead

30、 of print 在重度或極重度慢阻肺且有急性加重史的患者中，包含兩類長效支氣管擴張劑的治療方案中ICS的益處尚未被足夠強力的研究確定。為此進行了一項支氣管擴張劑優(yōu)化管理期間進行ICS撤除的研究（WISDOM），該研究被設計用來驗證接受LABA、LAMA與ICS聯(lián)合治療的患者無論ICS撤除與否，均擁有相似的預后。LAMA是唯一一個B、C、D組慢阻肺患者的共同首選用藥。LAMA也是A組慢阻肺患者的備選藥物。ICS僅推薦用于使用支氣管擴張劑控制不佳的重度、極重度及急性加重頻繁發(fā)作的慢阻肺患者。不推薦長期ICS單藥治療，需與LABA聯(lián)合應用。WISDOM的研究設計The WISDOM Invest

31、igators. N Engl J Med. 2014 Sep 8. Epub ahead of print 隨訪 1 2 3 4 5 6-13 時間（周） -7 -6 0 6 12 18-52噻托溴銨 18g QD沙美特羅 50g BID氟替卡松 500g BID50%的患者繼續(xù)ICS維持治療噻托溴銨 18g QD沙美特羅 50g BID氟替卡松 500g BID噻托溴銨 18g QD沙美特羅 50g BID氟替卡松 500g BID噻托溴銨 18g QD沙美特羅 50g BID氟替卡松 500g BID50%的患者逐步撤除ICS導入期，所有患者接受：噻托溴銨 18g QD沙美特羅 50g

32、BID氟替卡松 500g BID篩查隨機1:1分組噻托溴銨 18g QD沙美特羅 50g BID氟替卡松 250g BIDICS減量噻托溴銨 18g QD沙美特羅 50g BID氟替卡松 100g BIDICS減量噻托溴銨 18g QD沙美特羅 50g BID安慰劑ICS減量噻托溴銨 18g QD沙美特羅 50g BID安慰劑穩(wěn)定治療為期12個月的、雙盲、平行研究中，共有2485名慢阻肺急性加重史的患者，61.2%為GOLD 3，38.1%為GOLD 4。代表的是GOLD指南中推薦使用ICS治療的患者。導入期結束后患者被隨機分為兩組，一組維持三聯(lián)治療，另一組在12周內分三個階段逐步撤除氟替卡松

33、。研究的主要終點是首次中或重度慢阻肺急性加重的時間。主要終點：使用ICS不會減少急性加重風險The WISDOM Investigators. N Engl J Med. 2014 Sep 8. Epub ahead of print ICS撤除組相比維持組，首次中或重度慢阻肺急性加重的危險比（HR）為1.06（95%CI， 0.94-1.19），顯示非劣效性，因為可信區(qū)間的上限低于預設的非劣效界限1.20。包括終止隨機治療后急性加重的敏感性分析，和排除模型中FEV1的事后分析，結果在兩組均相似。調整后中或重度急性加重事件的發(fā)生率也相似，在ICS撤除組為0.95/人-年（95%CI，0.87-1.04），在ICS維持組為0.91/人-年（95%CI，0.83-0.99）。次要終點：肺功能變化可能與抗炎治療有關The WISDOM Investigators. N Engl J Med. 2014 Sep 8. Epub ahead of print 在完全撤除ICS后，F(xiàn)EV1存在一