第12章T淋巴細胞介導(dǎo)的適應(yīng)性免疫應(yīng)答

1、T T淋巴細胞介導(dǎo)的適應(yīng)性淋巴細胞介導(dǎo)的適應(yīng)性免疫應(yīng)答免疫應(yīng)答( (第第1212章，章，P102)P102) 目的要求目的要求 1.掌握掌握T淋巴細胞對抗原的識別及淋巴細胞對抗原的識別及T淋巴細胞活化的淋巴細胞活化的信號要求信號要求( (雙信號刺激雙信號刺激) )；2.掌握掌握Th1型型CD4+T細胞的作用，細胞的作用，CTL的殺傷特點的殺傷特點及機制；及機制；3.熟悉熟悉TCR識別的識別的MHC限制性，限制性，CTL的活化途徑；的活化途徑；4.熟悉熟悉Tm細胞的形成和意義；細胞的形成和意義；5.了解了解T細胞活化的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)；了解抗原特異性細胞活化的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)；了解抗原特異性T細細胞克隆性增殖和

2、分化。胞克隆性增殖和分化。免疫應(yīng)答免疫應(yīng)答( (Immune response) )-是機體免疫是機體免疫系統(tǒng)識別和清除抗原的整個過程。系統(tǒng)識別和清除抗原的整個過程。 固有免疫固有免疫-是生物在長期進化過程中逐漸形成是生物在長期進化過程中逐漸形成的，機體抵御病原體入侵的第一道防線。不需要活的，機體抵御病原體入侵的第一道防線。不需要活化過程，可直接起作用?；^程，可直接起作用。 適應(yīng)性免疫適應(yīng)性免疫-是機體受抗原刺激后，體內(nèi)抗原特是機體受抗原刺激后，體內(nèi)抗原特異性淋巴細胞識別抗原，發(fā)生活化、增殖、分化，異性淋巴細胞識別抗原，發(fā)生活化、增殖、分化，進而表現(xiàn)出一定生物學(xué)效應(yīng)的全過程。進而表現(xiàn)出一定生

3、物學(xué)效應(yīng)的全過程。 細胞免疫細胞免疫：TL介導(dǎo)，免疫物質(zhì)為效應(yīng)介導(dǎo)，免疫物質(zhì)為效應(yīng)TL，無抗體和補體參與。無抗體和補體參與。適應(yīng)性免疫應(yīng)適應(yīng)性免疫應(yīng)答答體液免疫體液免疫：BL介導(dǎo)的免疫，免疫物質(zhì)為抗體。介導(dǎo)的免疫，免疫物質(zhì)為抗體。免疫細胞是免疫應(yīng)答的基本單位免疫細胞是免疫應(yīng)答的基本單位免疫分子是免疫應(yīng)答的物質(zhì)基礎(chǔ)免疫分子是免疫應(yīng)答的物質(zhì)基礎(chǔ)外周淋巴器官是發(fā)生免疫應(yīng)答的場所外周淋巴器官是發(fā)生免疫應(yīng)答的場所免疫應(yīng)答的基本過程免疫應(yīng)答的基本過程識別識別活化、增殖、分化活化、增殖、分化記憶細胞記憶細胞效應(yīng)效應(yīng)一、一、T細胞對抗原的識別細胞對抗原的識別1.APC向向T細胞提呈抗原細胞提呈抗原外源性抗原外

4、源性抗原:APC/MHC II CD4+ T細胞細胞內(nèi)源性抗原內(nèi)源性抗原:APC或靶細胞或靶細胞/MHC I CD8+ T細細胞胞2.APC與與T細胞的相互作用細胞的相互作用(1)T細胞與細胞與APC非特異性結(jié)合非特異性結(jié)合*外周免疫器官的胸腺依賴區(qū)外周免疫器官的胸腺依賴區(qū)( (T細胞區(qū)細胞區(qū)) )*Nave T細胞細胞*黏附分子黏附分子 ：TLC LFA-1、CD2 APC ICAM-1、 LFA-3 *可逆而短暫可逆而短暫結(jié)合結(jié)合, 為為TCR特異性識別抗原肽特異性識別抗原肽提供機會。提供機會。(2) T細胞與細胞與APC特異性結(jié)合特異性結(jié)合*抗原識別：抗原識別：TCR- pMHC( (M

5、HC限制性限制性) )*輔助受體輔助受體:：CD4-MHC II, CD8-MHC I*T-APC細胞間共刺激分子對的結(jié)合：細胞間共刺激分子對的結(jié)合：CD28-B7抗原肽抗原肽-MHC復(fù)合物復(fù)合物MHC限制性限制性: TCR識別識別MHC分子分子免疫突觸免疫突觸(immunological synapse)-在在T細胞與細胞與APC之間，之間，TCR與與pMHC相互作用后，多相互作用后，多個個TCR-pMHC向向T細胞和細胞和APC接觸面中央移動，形成以接觸面中央移動，形成以多個多個TCR-pMHC為中央，周圍是為中央，周圍是LFA-1-ICAM-1等等多對多對共刺激分子的相對密閉結(jié)構(gòu)，稱為免

6、疫突觸，是一個主共刺激分子的相對密閉結(jié)構(gòu)，稱為免疫突觸，是一個主動形成過程。動形成過程。 免疫突觸中心區(qū)免疫突觸中心區(qū):TCR與抗原肽與抗原肽-MHC復(fù)合物分子。復(fù)合物分子。增強增強TCR與抗原肽與抗原肽-MHC復(fù)合物相互作用；復(fù)合物相互作用；促進促進T細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、信號通路的激活及細胞內(nèi)亞顯細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、信號通路的激活及細胞內(nèi)亞顯微結(jié)構(gòu)極化。微結(jié)構(gòu)極化。免疫突觸免疫突觸二、二、T細胞的活化、增殖和分化細胞的活化、增殖和分化促進促進IL-2合成合成 1.T細胞活化涉及的分子細胞活化涉及的分子雙信號雙信號+細胞因子細胞因子(1)T細胞活化的第一信號細胞活化的第一信號TCRpMHCCD4 MHCI

7、I CD8 MHCI(2)T細胞活化的第二信號細胞活化的第二信號CD28B7(3)細胞因子促進細胞因子促進T細胞充分活化細胞充分活化 IL-1、IL-2、IL-6、IL-12 2.抗原特異性抗原特異性T細胞克隆性增殖和分化細胞克隆性增殖和分化 (1)T細胞的增殖細胞的增殖活化的活化的T細胞迅速進入細胞周期，通過有絲分裂細胞迅速進入細胞周期，通過有絲分裂而大量增殖，并進一步分化，成為而大量增殖，并進一步分化，成為效應(yīng)細胞效應(yīng)細胞，然，然后離開淋巴器官隨血流循環(huán)到達特異性抗原聚集后離開淋巴器官隨血流循環(huán)到達特異性抗原聚集部位。部位。 IL-2與與IL-2R結(jié)合是促進結(jié)合是促進T細胞增殖的重要因素細

8、胞增殖的重要因素T T細胞的增殖細胞的增殖A.CD4+T（Th)細胞的分化細胞的分化(2)T細胞的分化細胞的分化B.CD8+ T(CTL)細胞的分化細胞的分化Th細胞依賴性激活細胞依賴性激活間接激活機制間接激活機制Th細胞非依賴性激活細胞非依賴性激活直接激活機制直接激活機制由病毒感染的由病毒感染的APC直接激活直接激活CD8+T細胞，無須細胞，無須Th細胞輔助。細胞輔助。低表達或不表達共刺激分子的靶細胞需要低表達或不表達共刺激分子的靶細胞需要 APC和和Th細胞的輔助。細胞的輔助。IL-2* *病毒感染的病毒感染的APCAPC持續(xù)性高表達持續(xù)性高表達B7B7分子，從而提供活化信號分子，從而提供

9、活化信號1 1、2 2，激，激活活CD8CD8+ +T T 并使其表達并使其表達IL-2RIL-2R，并自分泌，并自分泌IL-2IL-2，引起增殖分化。，引起增殖分化。 Th細胞依賴性激活細胞依賴性激活靶細胞一般低表達或不表達靶細胞一般低表達或不表達B7等共刺激分子；等共刺激分子； APC吞噬、攝取胞內(nèi)產(chǎn)生的病毒抗原或腫瘤抗原；吞噬、攝取胞內(nèi)產(chǎn)生的病毒抗原或腫瘤抗原；APC表面同時表達抗原肽表面同時表達抗原肽-MHCI類分子復(fù)合物類分子復(fù)合物和抗原肽和抗原肽-MHCII類分子復(fù)合物，向類分子復(fù)合物，向CD8+T和和CD4+細胞遞呈抗原；細胞遞呈抗原；CD4+T細胞提供細胞提供IL-2或刺激或刺

10、激APC表達協(xié)同刺激表達協(xié)同刺激分子，輔助分子，輔助CD8+T細胞活化、增殖分化為細胞毒細胞活化、增殖分化為細胞毒性性T細胞。細胞。三、三、T細胞的效應(yīng)細胞的效應(yīng)效應(yīng)效應(yīng)TLCD4+ Th1、Th2CD8+ CTL( (Tc) )1.Th的免疫效應(yīng)的免疫效應(yīng)(1)Th1的效應(yīng)的效應(yīng)1)Th1細胞對巨噬細胞的作用細胞對巨噬細胞的作用A.激活激活M，消滅胞內(nèi)寄生菌，消滅胞內(nèi)寄生菌:分泌分泌IFN-IFN-、細胞表面細胞表面CD40LCD40L與與M CD40M CD40結(jié)合結(jié)合B.激活的激活的M M B7B7、MHCIIMHCII表達增加，表達增加，促進抗原的加促進抗原的加工提呈工提呈 C.誘生并

11、募集巨噬細胞誘生并募集巨噬細胞Th1Th1產(chǎn)生的產(chǎn)生的IL-3、GM-CSF-促進造血干細胞分化為新的促進造血干細胞分化為新的單核細胞單核細胞 Th1Th1產(chǎn)生的產(chǎn)生的TNF-、LT-誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細胞高表達黏誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細胞高表達黏附分子，促進單核細胞募集到感染灶。附分子，促進單核細胞募集到感染灶。 2)Th1對淋巴細胞的作用對淋巴細胞的作用3)對中性粒細胞的作用對中性粒細胞的作用Th1Th1產(chǎn)生的產(chǎn)生的IL-2，促進，促進Th1和和CTL增殖，放大免疫效增殖，放大免疫效應(yīng)。應(yīng)。Th1細胞產(chǎn)生細胞產(chǎn)生TNF-( (淋巴毒素淋巴毒素LT) )和和TNF-，活，活化中性粒細胞，促進殺傷病原體。化中

12、性粒細胞，促進殺傷病原體。 Th1的病理生理意義：的病理生理意義：通過釋放細胞因子，募集、活化單核通過釋放細胞因子，募集、活化單核/巨噬細胞，巨噬細胞，誘導(dǎo)誘導(dǎo)“細胞免疫細胞免疫”，引起以，引起以單核細胞、淋巴細胞浸單核細胞、淋巴細胞浸潤潤為主的慢性炎癥為主的慢性炎癥( (遲發(fā)型超敏反應(yīng)遲發(fā)型超敏反應(yīng)) )。在宿主抗胞。在宿主抗胞內(nèi)微生物感染中起主要作用。內(nèi)微生物感染中起主要作用。Th1細胞分泌細胞分泌IFN-與巨噬細胞表面與巨噬細胞表面IFN受體結(jié)合；受體結(jié)合；Th1表達表達CD40L, 與巨噬細胞表面的與巨噬細胞表面的CD40結(jié)合。結(jié)合。巨噬細胞活化巨噬細胞活化活化的巨噬細胞活化的巨噬細胞

13、*殺傷活性增強殺傷活性增強*分泌分泌IL-12 促進促進Th0細胞分化成細胞分化成Th1細胞細胞-放大免疫效應(yīng)放大免疫效應(yīng)*高表達高表達MHC II類分子、類分子、B7-有效提呈抗原有效提呈抗原-激活激活CD4+ Th1(2)Th2的效應(yīng)的效應(yīng)1)輔助體液免疫應(yīng)答輔助體液免疫應(yīng)答Th2細胞產(chǎn)生細胞產(chǎn)生IL-4、5、10、13B細胞細胞漿漿細胞細胞Ab2)參與參與I型超敏反應(yīng)和抗寄生蟲免疫型超敏反應(yīng)和抗寄生蟲免疫 Th2Th2細胞分泌的細胞分泌的細胞因子細胞因子肥大細胞、嗜堿性粒肥大細胞、嗜堿性粒細胞、嗜酸性粒細胞細胞、嗜酸性粒細胞超敏反應(yīng)和抗寄生蟲感染超敏反應(yīng)和抗寄生蟲感染2.CTL的免疫效應(yīng)

14、的免疫效應(yīng)(1)效效-靶細胞結(jié)合靶細胞結(jié)合 (2)CTL的極化的極化( (polarization) ) (3)致死性攻擊致死性攻擊 (1)效效-靶細胞結(jié)合靶細胞結(jié)合 效應(yīng)效應(yīng)CTL高表達黏附分子高表達黏附分子( (如如LFA-1、CD2等等) )； TCR + Ag 可增強效可增強效-靶細胞表面黏附分子靶細胞表面黏附分子的作用，并形成免疫突觸。的作用，并形成免疫突觸。 (2)CTL的極化的極化效效-靶細胞接合，形成免疫突觸，導(dǎo)致靶細胞接合，形成免疫突觸，導(dǎo)致CTL內(nèi)內(nèi)亞顯微結(jié)構(gòu)極化，細胞骨架系統(tǒng)等結(jié)構(gòu)均向亞顯微結(jié)構(gòu)極化，細胞骨架系統(tǒng)等結(jié)構(gòu)均向突觸部位重新排列和分布，從而保證突觸部位重新排列和

15、分布，從而保證CTL選選擇性殺傷靶細胞。擇性殺傷靶細胞。 (3)(3)致死性攻擊致死性攻擊 穿孔素穿孔素/ /顆粒酶途徑顆粒酶途徑: : 死亡受體途徑：死亡受體途徑： Fas/FasL途徑途徑, TNF-a/TNFR 穿孔素穿孔素: :在膜上形成管狀在膜上形成管狀結(jié)構(gòu)；結(jié)構(gòu)； 顆粒酶顆粒酶: :激活凋亡相關(guān)酶激活凋亡相關(guān)酶系統(tǒng)，介導(dǎo)靶細胞凋亡。系統(tǒng)，介導(dǎo)靶細胞凋亡。CTL殺傷靶細胞的過程殺傷靶細胞的過程CTL連續(xù)殺傷靶細胞連續(xù)殺傷靶細胞 CTL的殺傷特點：的殺傷特點：抗原特異性、抗原特異性、MHC I類分子限制性、類分子限制性、連續(xù)性與高效性。連續(xù)性與高效性。T T細胞活化后產(chǎn)細胞活化后產(chǎn)生的

16、免疫效應(yīng)生的免疫效應(yīng)CD8+CTL介導(dǎo)的介導(dǎo)的細胞毒效應(yīng)細胞毒效應(yīng)CD4+Th1細胞介細胞介導(dǎo)的遲發(fā)性超敏反導(dǎo)的遲發(fā)性超敏反應(yīng)應(yīng) CD4+Th2細胞輔細胞輔助助B細胞產(chǎn)生抗體細胞產(chǎn)生抗體細胞免疫細胞免疫四、活化四、活化T細胞的轉(zhuǎn)歸細胞的轉(zhuǎn)歸1.效應(yīng)效應(yīng)T細胞的抑制或清除細胞的抑制或清除2.記憶記憶T細胞的形成細胞的形成 效應(yīng)效應(yīng)T細胞的清除細胞的清除A.A.活化誘導(dǎo)的細胞死亡活化誘導(dǎo)的細胞死亡( (activation induced cell death, AICD) )活化的活化的TL高度表達高度表達Fas配體配體表達表達Fas的的TL細胞凋亡細胞凋亡B.B.被動細胞凋亡被動細胞凋亡意義：

17、控制特異性意義：控制特異性TL的擴增，負向免疫調(diào)節(jié)。的擴增，負向免疫調(diào)節(jié)。在應(yīng)答晚期，淋巴細胞接受的抗原刺激和生存在應(yīng)答晚期，淋巴細胞接受的抗原刺激和生存信號減少可導(dǎo)致細胞凋亡。信號減少可導(dǎo)致細胞凋亡。2.記憶性記憶性T細胞細胞( (memory T cell, Tm) ) 記憶性記憶性T細胞細胞-是指對特異性抗原有記憶能力，是指對特異性抗原有記憶能力，壽命較長的壽命較長的T細胞。細胞。 記憶性細胞再次遇到相同抗原后，可迅速活化、記憶性細胞再次遇到相同抗原后，可迅速活化、增殖、分化為效應(yīng)細胞。增殖、分化為效應(yīng)細胞。Tm作用特點作用特點:激活記憶性激活記憶性T細胞所需抗原濃度較低；細胞所需抗原濃

18、度較低； 對協(xié)同刺激信號依賴性較低；對協(xié)同刺激信號依賴性較低； 對細胞因子更為敏感。對細胞因子更為敏感。 Tm表型表型:CD45RA-CD45RO+ ( (初始初始T:CD45RA+CD45RO-) )五、細胞免疫應(yīng)答的生物學(xué)意義五、細胞免疫應(yīng)答的生物學(xué)意義 1.1.抗感染：抗感染：主要針對胞內(nèi)寄生的病原體，包括某些細菌、病毒、真菌主要針對胞內(nèi)寄生的病原體，包括某些細菌、病毒、真菌及寄生蟲等。及寄生蟲等。2.2.抗腫瘤抗腫瘤：CTL的特異性殺傷、的特異性殺傷、Th1細胞因子細胞因子( (直接殺瘤效應(yīng)、或激直接殺瘤效應(yīng)、或激活巨噬細胞和活巨噬細胞和NKNK細胞的間接殺瘤效應(yīng)細胞的間接殺瘤效應(yīng)) )。3.3.免疫損傷作用免疫損傷作用：參與遲發(fā)型超敏反應(yīng)、移植排斥反應(yīng)和某些自身免