IQOQ驗(yàn)證文件

1、中國電子系統(tǒng)工程第二建設(shè)有限公司 驗(yàn)證文件 2012/10/4目錄醫(yī)藥廠房的驗(yàn)證 . . 3驗(yàn)證總計(jì)劃 . . 7空調(diào)凈化系統(tǒng)的驗(yàn)證方案 . . 39醫(yī)藥廠房的驗(yàn)證概述驗(yàn)證是一個(gè)系統(tǒng)工程, 是藥廠將 GMP 原則進(jìn)行解釋并具體地運(yùn)用到 生產(chǎn)過程中的重要科學(xué)手段。 通過驗(yàn)證可以確立生產(chǎn)過程受控的運(yùn)行 標(biāo)準(zhǔn), 通過對已驗(yàn)證狀態(tài)的監(jiān)控, 可以控制整個(gè)生產(chǎn)工藝過程來確保 產(chǎn)品的質(zhì)量, 通過強(qiáng)化生產(chǎn)的全過程控制, 可以提高企業(yè)的生產(chǎn)及質(zhì) 量管理水平。 總而言之, 通過驗(yàn)證將 GMP 原則運(yùn)用到藥廠的實(shí)際生產(chǎn) 當(dāng)中不僅可以提高一個(gè)企業(yè)在同行業(yè)中的競爭力, 還可以振興本國醫(yī) 藥產(chǎn)業(yè)的繁榮。常用的名詞術(shù)語驗(yàn)證

2、:證明任何程序、生產(chǎn)過程、設(shè)施設(shè)備、物料、活動或系統(tǒng)能 到達(dá)預(yù)期效果的一系列文件性活動。驗(yàn)證總計(jì)劃:也稱項(xiàng)目驗(yàn)證規(guī)劃, 它是項(xiàng)目工程整個(gè)驗(yàn)證計(jì)劃的概 述。 驗(yàn)證總計(jì)劃一般包括項(xiàng)目概述、 驗(yàn)證的范圍、 所遵循的法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)、 被驗(yàn)證的廠房設(shè)施、系統(tǒng)、工藝、驗(yàn)證機(jī)構(gòu),驗(yàn)證合格的標(biāo)準(zhǔn)、驗(yàn)證 文件、驗(yàn)證進(jìn)度計(jì)劃等內(nèi)容。驗(yàn)證方案:闡述如何進(jìn)行驗(yàn)證并確定驗(yàn)證合格標(biāo)準(zhǔn)的書面計(jì)劃。 設(shè)計(jì)確認(rèn) (DQ :通常指對項(xiàng)目設(shè)計(jì)方案的預(yù)審查, 包括工藝布局、 管道系統(tǒng)、 凈化空調(diào)系統(tǒng)、 待訂購設(shè)備對生產(chǎn)工藝適用性的審查及對 供應(yīng)廠商選定等。驗(yàn)證報(bào)告:對驗(yàn)證方案及驗(yàn)證試驗(yàn)的結(jié)果、 漏項(xiàng)及發(fā)生的偏差等進(jìn) 行回顧、審核并做出評估

3、的文件。安裝確認(rèn) (IQ :通常指在各種設(shè)備安裝后所進(jìn)行的對各種系統(tǒng)檢 查以確認(rèn)是否安裝正確以及對技術(shù)資料檢查的文件性工作。運(yùn)行確認(rèn) (OQ :為證明設(shè)備或系統(tǒng)能達(dá)到設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)從而進(jìn)行的各 種試驗(yàn)及文件性工作。性能確認(rèn) (PQ :為證明設(shè)備或系統(tǒng)能達(dá)到設(shè)計(jì)性能從而進(jìn)行的試 驗(yàn)及文件性工作。前驗(yàn)證:是指一項(xiàng)工藝、過程、系統(tǒng)、設(shè)備或材料等在正式投入使 用前 , 按照預(yù)定驗(yàn)證方案進(jìn)行的驗(yàn)證。再驗(yàn)證:是指一項(xiàng)工藝、過程、系統(tǒng)、設(shè)備或材料等經(jīng)過驗(yàn)證并在 使用一個(gè)階段以后進(jìn)行的, 旨在證明已驗(yàn)證的狀態(tài)沒有發(fā)生變化而進(jìn) 行的驗(yàn)證。同步驗(yàn)證:是指生產(chǎn)中在某項(xiàng)工藝運(yùn)行的同時(shí)進(jìn)行的驗(yàn)證, 即從工 藝實(shí)際運(yùn)行中獲得的

4、數(shù)據(jù)作為驗(yàn)證文件的依據(jù), 以證明某項(xiàng)工藝達(dá)到 預(yù)定要求的驗(yàn)證。回顧性驗(yàn)證:是指以歷史數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析為基礎(chǔ)旨在證實(shí)正式生產(chǎn) 工藝達(dá)到預(yù)定要求的驗(yàn)證。工藝驗(yàn)證:是指對加工生產(chǎn)藥品有關(guān)的工藝過程是否能達(dá)到預(yù)定效 果的驗(yàn)證。最差條件:指該工藝條件或狀態(tài)其導(dǎo)致工藝及產(chǎn)品失敗的可能性比 正常的工藝條件更高的條件。挑戰(zhàn)性試驗(yàn):指對某一工藝、設(shè)備或設(shè)施設(shè)定的苛刻條件的試驗(yàn)。 驗(yàn)證機(jī)構(gòu)對于一個(gè)新建的藥廠或需要進(jìn)行整改的某個(gè)車間來說, 驗(yàn)證的工作 是在短時(shí)間內(nèi)開展的, 這就需要成立一個(gè)臨時(shí)的機(jī)構(gòu)來負(fù)責(zé)驗(yàn)證方面 的工作,只有這樣才能高效快速地進(jìn)行驗(yàn)證的工作。 驗(yàn)證委員會由企業(yè)主管的副總經(jīng)理、 驗(yàn)證經(jīng)理以及來自各相關(guān)

5、部門 的經(jīng)理組成, 主要負(fù)責(zé)驗(yàn)證方案審核、 驗(yàn)證證書的批準(zhǔn)以及監(jiān)督與協(xié) 調(diào)驗(yàn)證工作的開展。項(xiàng)目驗(yàn)證部由驗(yàn)證經(jīng)理以及各個(gè)職能部門的代表組成, 主要負(fù)責(zé)驗(yàn) 證文件的制定以及驗(yàn)證活動的協(xié)調(diào)。驗(yàn)證小組承擔(dān)了驗(yàn)證實(shí)施的具體工作, 主要是負(fù)責(zé)驗(yàn)證方案的實(shí)施、 編制驗(yàn)證報(bào)告、驗(yàn)證文件的收集整理。驗(yàn)證的步驟1、 建立驗(yàn)證機(jī)構(gòu):由相關(guān)的人員成立驗(yàn)證委員會, 主持驗(yàn)證工作 的開展。2、 驗(yàn)證項(xiàng)目的立項(xiàng):由相關(guān)部門根據(jù)需要提出驗(yàn)證項(xiàng)目, 報(bào)驗(yàn)證 委員會審核批準(zhǔn),并制定驗(yàn)證總計(jì)劃。3、 制定驗(yàn)證方案:以驗(yàn)證總計(jì)劃為大綱, 由驗(yàn)證小組人員起草驗(yàn) 證方案,主要有本次驗(yàn)證的目的、范圍、要求、可接受的標(biāo)準(zhǔn)、測試 的方法等等。

6、驗(yàn)證小組審核驗(yàn)證方案,提交驗(yàn)證委員會審核,由驗(yàn)證 委員會主任簽署批準(zhǔn)。4、 組織實(shí)施:驗(yàn)證方案得到批準(zhǔn)后, 由驗(yàn)證小組組織人員實(shí)施驗(yàn) 證,收集數(shù)據(jù)并整理數(shù)據(jù),作綜合性分析。5、 驗(yàn)證報(bào)告及審批:驗(yàn)證小組分別按各自分工寫出驗(yàn)證報(bào)告, 提 交到驗(yàn)證委員會, 驗(yàn)證委員會經(jīng)過審核后, 由驗(yàn)證委員會主任簽署批 準(zhǔn)。6、 發(fā)放驗(yàn)證證書:驗(yàn)證報(bào)告審批通過后, 由驗(yàn)證委員會主任批準(zhǔn) 出具驗(yàn)證合格證書。7、 驗(yàn)證文件的歸檔:將所有的驗(yàn)證方案、 驗(yàn)證報(bào)告以及記錄的數(shù) 據(jù)等驗(yàn)證文件都統(tǒng)一歸檔以方便查詢。分系統(tǒng)進(jìn)行驗(yàn)證在實(shí)施驗(yàn)證工作當(dāng)中, 如何對驗(yàn)證工作進(jìn)行分工也是很重要的, 在 此我們將驗(yàn)證工作分為很多部分從各個(gè)方

7、面進(jìn)行驗(yàn)證。 接下來我們將 詳細(xì)地介紹各個(gè)系統(tǒng)是如何進(jìn)行驗(yàn)證的。驗(yàn)證總計(jì)劃一、簡介:1、公司及其設(shè)施簡介2、驗(yàn)證總計(jì)劃目的驗(yàn)證總計(jì)劃(VMP 是進(jìn)行驗(yàn)證的綱領(lǐng)性文件,是指導(dǎo)岐黃制藥有 限公司在各項(xiàng)驗(yàn)證過程中,有組織,有計(jì)劃,有步驟的進(jìn)行,使各項(xiàng) 驗(yàn)證必須依據(jù)計(jì)劃起草、審批和實(shí)施。3、驗(yàn)證總計(jì)劃修訂背景本次對驗(yàn)證總計(jì)劃的修訂,基于中國藥典 2010的頒布,以及 新的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的即將實(shí)行,企業(yè)的驗(yàn)證和檢測標(biāo)準(zhǔn)有了 新的變化和更高的要求,故對本公司的驗(yàn)證總計(jì)劃進(jìn)行修訂。4、驗(yàn)證總計(jì)劃范圍產(chǎn)品生產(chǎn)驗(yàn)證范圍分為五大類型,分別為 :4.1廠房設(shè)施及公用系統(tǒng)驗(yàn)證;4.2儀器校驗(yàn)與檢驗(yàn)方法驗(yàn)證;4.

8、3設(shè)備驗(yàn)證;4.4清潔驗(yàn)證;4.5工藝驗(yàn)證。5、依據(jù)的法律法規(guī):5.1藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 2010 -國家食品藥品監(jiān)督管理局 頒布。5.2藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指南 -國家食品藥品監(jiān)督管理局組織編寫。5.3中藥生產(chǎn)驗(yàn)證指南 -國家食品藥品監(jiān)督管理局組織編寫。 5.4中國藥典 2010 -國家食品藥品監(jiān)督管理局頒布。二、術(shù)語和定義:1、確認(rèn):證明設(shè)備或輔助系統(tǒng),安裝正確、工作正常,確實(shí)產(chǎn)生預(yù)期 結(jié)果,并以文件佐證的行為。確認(rèn)是驗(yàn)證的一部份,但單獨(dú)的確認(rèn)步 驟不構(gòu)成工藝驗(yàn)證。2、驗(yàn)證:證明任何程序、生產(chǎn)過程、設(shè)備、物料、活動或系統(tǒng)確實(shí)能 達(dá)到預(yù)期結(jié)果的有文件證明的一系列活動。3、合格證明:常指某一機(jī)器設(shè)備

9、 /設(shè)施安裝后經(jīng)檢查和運(yùn)行,或某項(xiàng) 工藝的運(yùn)行達(dá)到設(shè)計(jì)要求而準(zhǔn)于交付使用的證明性文件。4、驗(yàn)證總計(jì)劃(VMP :是項(xiàng)目工程整個(gè)驗(yàn)證計(jì)劃的概述。驗(yàn)證總計(jì)劃 一般包括:項(xiàng)目概述、驗(yàn)證的范圍、所遵循的法規(guī)標(biāo)準(zhǔn),被驗(yàn)證的廠 房設(shè)施、系統(tǒng)、生產(chǎn)工藝,驗(yàn)證的組織機(jī)構(gòu),驗(yàn)證合格的標(biāo)準(zhǔn),驗(yàn)證 文件管理要求,驗(yàn)證大體進(jìn)度計(jì)劃等內(nèi)容。5、驗(yàn)證計(jì)劃 :驗(yàn)證總計(jì)劃需要將整個(gè)項(xiàng)目分成若干個(gè)系統(tǒng),如空調(diào)凈 化系統(tǒng)、制藥用水系、配制系統(tǒng)、灌裝系統(tǒng)、滅菌、包裝等,并按其 特點(diǎn)編寫驗(yàn)證計(jì)劃及驗(yàn)證方案。驗(yàn)證計(jì)劃按驗(yàn)證總計(jì)劃制訂,每一系 統(tǒng)制訂驗(yàn)證計(jì)劃,它們是驗(yàn)證總計(jì)劃的細(xì)化和擴(kuò)展。6、驗(yàn)證方案(VP :一個(gè)闡述如何進(jìn)行驗(yàn)證并確定

10、驗(yàn)證合格標(biāo)準(zhǔn)的書 面計(jì)劃。驗(yàn)證方案通常由三大部份組成:一是指令,闡述檢查、校正 及試驗(yàn)的具體內(nèi)容;二是設(shè)定的標(biāo)準(zhǔn),即檢查及試驗(yàn)達(dá)到什么要求;三是記錄,即檢查及試驗(yàn)應(yīng)記錄的內(nèi)容、結(jié)果及評估意見。7、驗(yàn)證報(bào)告(VR :對驗(yàn)證方案及已完成驗(yàn)證試驗(yàn)的結(jié)果、漏項(xiàng)及發(fā) 生的偏差等進(jìn)行回顧、審核并作出評估的文件。8、 CIP/在線清潔:通常指系統(tǒng)或較大型設(shè)備在原安裝位置不作拆卸及 移動條件下的清潔工作。9、 HVAC/空調(diào)凈化系統(tǒng):在潔凈廠房設(shè)計(jì)規(guī)范中稱為凈化空調(diào)系統(tǒng)。 10、最差狀況:系指導(dǎo)致工藝及產(chǎn)品失敗的概率高于正常運(yùn)行工藝的 條件或狀態(tài),它在正常運(yùn)行時(shí)可能發(fā)生。如純化水系統(tǒng)中,當(dāng)數(shù)個(gè)使 用點(diǎn)同時(shí)大量

11、用水時(shí)對系統(tǒng)的壓力最大,故可以此作為最差狀況來考 察系統(tǒng)的供水能力。11、校驗(yàn):證明某個(gè)儀器或裝置在適當(dāng)?shù)牧砍谭秶鷥?nèi)所測得的結(jié)果與 參照物或可追溯的標(biāo)準(zhǔn)相比在規(guī)定的限度內(nèi)。三、生產(chǎn)區(qū)域概述1、廠房設(shè)施及公用系統(tǒng)說明:公司現(xiàn)有員工 X 人,擁有原料藥、膠囊劑 Y 個(gè)劑型, Z 個(gè)品種,公司現(xiàn) 有廠房、設(shè)備能滿足生產(chǎn)所需;檢驗(yàn)設(shè)備能滿足生產(chǎn)品種的檢測。 2、人流及物流說明:2.1整個(gè)廠區(qū)分有人流和物流通道, 通道的路面平整。 生產(chǎn)、 行政、 生活和輔助區(qū)已全部分開。廠區(qū)的環(huán)境基本實(shí)現(xiàn)綠化。2.2生產(chǎn)區(qū)按潔凈級別要求 , 劃分了人流及物流通道。 人流通道分 為一更、二更、緩沖間,再進(jìn)入生產(chǎn)操作間。物

12、流通道分物凈間、緩沖間、傳遞窗,再進(jìn)入潔凈區(qū)。3、設(shè)備說明見各設(shè)備操作規(guī)程及工藝規(guī)程。4、工藝說明見各制劑工藝規(guī)程。四、驗(yàn)證組織機(jī)構(gòu)及職責(zé)1、驗(yàn)證委員會:1.1驗(yàn)證委員會成員主要由公司主管生產(chǎn)的副總以及質(zhì)量部、 技術(shù) 部、生產(chǎn)部、設(shè)備部、綜合部及物流部負(fù)責(zé)人構(gòu)成。1.2驗(yàn)證委員會設(shè)主任一名,并設(shè)專職驗(yàn)證職能機(jī)構(gòu) -質(zhì)量部負(fù) 責(zé)日常驗(yàn)證組織管理工作,驗(yàn)證委員會下設(shè) 5個(gè)驗(yàn)證小組。2、驗(yàn)證組織機(jī)構(gòu)圖: 3、驗(yàn)證組織機(jī)構(gòu)組成部門及職責(zé):3.1驗(yàn)證委員會組成成員: 3.2驗(yàn)證委員會職責(zé):主要負(fù)責(zé)驗(yàn)證的總體策劃與協(xié)調(diào),驗(yàn)證文件的審核與批準(zhǔn),并為 驗(yàn)證提供足夠的資源。3.3驗(yàn)證委員會主任職責(zé):負(fù)責(zé)驗(yàn)證計(jì)劃

13、的批準(zhǔn)、工藝驗(yàn)證方案的批準(zhǔn)及工藝驗(yàn)證報(bào)告批準(zhǔn)、 驗(yàn)證合格證書批準(zhǔn)。3.4驗(yàn)證委員會副主任職責(zé):負(fù)責(zé)驗(yàn)證計(jì)劃的審核、工藝驗(yàn)證方案的審核及工藝驗(yàn)證報(bào)告審核。 3.5驗(yàn)證委員會成員職責(zé):3.5.1質(zhì)量部長負(fù)責(zé)除工藝驗(yàn)證外的各驗(yàn)證的批準(zhǔn), 各車間負(fù)責(zé)人 除工藝驗(yàn)證外的各驗(yàn)證的審核;3.5.2執(zhí)行驗(yàn)證總體規(guī)劃和階段性驗(yàn)證計(jì)劃, 組織各項(xiàng)驗(yàn)證工作的 實(shí)施,協(xié)調(diào)驗(yàn)證過程;3.5.3參與起草、審核、評估和批準(zhǔn)特定部門的驗(yàn)證文件,對有關(guān) 驗(yàn)證小組成員進(jìn)行驗(yàn)證知識培訓(xùn)。3.6驗(yàn)證專職管理機(jī)構(gòu) -質(zhì)量部職責(zé):3.6.1有關(guān)驗(yàn)證管理及操作規(guī)程的制訂及修訂;3.6.2變更計(jì)劃的審核;3.6.3驗(yàn)證計(jì)劃編制、參與驗(yàn)證方案

14、的制訂與審核和監(jiān)督實(shí)施; 3.6.4驗(yàn)證報(bào)告的審核;3.6.5日常驗(yàn)證活動組織及協(xié)調(diào);3.6.6參加新建和改建項(xiàng)目的驗(yàn)證以及新產(chǎn)品工藝的驗(yàn)證; 3.6.7驗(yàn)證的文檔管理工作。3.7驗(yàn)證小組組成及職責(zé):3.7.1驗(yàn)證小組組成:3.7.1.1各個(gè)驗(yàn)證小組設(shè)組長一名、 副組長一名, 由待驗(yàn)證的對象 職能主管部門負(fù)責(zé)人擔(dān)任為原則,其余來自驗(yàn)證相關(guān)部門人員(如設(shè) 備、質(zhì)量、檢驗(yàn)、生產(chǎn)、物料等部門組成一個(gè)驗(yàn)證小組。3.7.1.2每一個(gè)驗(yàn)證小組必須有質(zhì)量管理部門人員參與, 并參與驗(yàn) 證的全過程。3.7.1.3驗(yàn)證小組部門及成員如下表:3.7.2驗(yàn)證小組職責(zé):負(fù)責(zé)承擔(dān)具體驗(yàn)證項(xiàng)目的實(shí)施工作,包括驗(yàn)證立項(xiàng)提出、

15、驗(yàn)證方 案的起草、驗(yàn)證的實(shí)施、驗(yàn)證報(bào)告編寫等工作。3.7.3驗(yàn)證小組組長職責(zé) :根據(jù)驗(yàn)證計(jì)劃安排,負(fù)責(zé)項(xiàng)目驗(yàn)證立項(xiàng)提出,組織驗(yàn)證小組人員 起草驗(yàn)證方案并按方案要求實(shí)施驗(yàn)證。各階段驗(yàn)證結(jié)果匯總及評價(jià), 起草驗(yàn)證報(bào)告,對整個(gè)項(xiàng)目驗(yàn)證負(fù)責(zé)。3.7.4驗(yàn)證小組副組長職責(zé) :協(xié)助組長工作,組織技術(shù)人員起草驗(yàn)證方案,并對驗(yàn)證方案中驗(yàn) 證方法、有關(guān)試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)、驗(yàn)證過程及實(shí)施結(jié)果符合 GMP 規(guī)范及有關(guān)標(biāo) 準(zhǔn)進(jìn)行審核,有關(guān)檢驗(yàn)記錄的審核、偏差的審核,驗(yàn)證報(bào)告的審核, 根據(jù)驗(yàn)證報(bào)告及小結(jié)并提出項(xiàng)目總結(jié)。3.7.5驗(yàn)證小組成員職責(zé) :在驗(yàn)證小組的領(lǐng)導(dǎo)下,負(fù)責(zé)按各自的職責(zé)范圍內(nèi)完成驗(yàn)證方案的 起草、會審,驗(yàn)證具體的實(shí)

16、施,對驗(yàn)證的結(jié)果進(jìn)行記錄,對實(shí)施驗(yàn)證 的結(jié)果負(fù)責(zé)。五、 支持性文件 六、驗(yàn)證方法1、驗(yàn)證的分類及適用條件 :1.1按照產(chǎn)品和工藝的要求以及設(shè)備變更、 工藝修訂等均需通過驗(yàn)證的 規(guī)定,可以把驗(yàn)證類型分為四種,分別是前驗(yàn)證、同步驗(yàn)證、回顧性 驗(yàn)證、再驗(yàn)證。每類驗(yàn)證又有其特定的適用條件,岐黃制藥有限公司 在開展驗(yàn)證工作時(shí),應(yīng)嚴(yán)格按照驗(yàn)證的分類及其適用條件進(jìn)行。 1.1.1前驗(yàn)證 :1.1.1.1前驗(yàn)證定義:是系指一項(xiàng)工藝、過程、系統(tǒng)、設(shè)備或材料等在 正式投入使用前進(jìn)行的,按照預(yù)定驗(yàn)證方案進(jìn)行的驗(yàn)證。1.1.1.2前驗(yàn)證是考察并確認(rèn)工藝或過程的重現(xiàn)性和可靠性, 不是優(yōu)選 工藝條件和優(yōu)選處方,必須要求進(jìn)

17、行前驗(yàn)證時(shí),有比較充份和完整的 產(chǎn)品和工藝的開發(fā)資料。1.1.1.3適用條件:一般適用于產(chǎn)品要求高,但沒有歷史資料或缺乏歷史資料,單靠 生產(chǎn)控制及成品檢查不足以確保重現(xiàn)性及產(chǎn)品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝或過程。 例如,大容量注射劑產(chǎn)品的滅菌、凍干劑的除菌過濾及無菌灌裝都必 須進(jìn)行前驗(yàn)證,因?yàn)樗幤返臒o菌不能只靠最終成品的無菌檢查結(jié)果來 判斷,必須以物理實(shí)驗(yàn)及生物指示劑實(shí)驗(yàn)來證實(shí)工藝或過程的可靠性 和穩(wěn)定性。引入新產(chǎn)品、新設(shè)備以及新的生產(chǎn)工藝時(shí)應(yīng)用前驗(yàn)證的方式。前 驗(yàn)證的成功是實(shí)現(xiàn)新工藝從研究階段向生產(chǎn)階段轉(zhuǎn)移的必要條件,是 一個(gè)新產(chǎn)品、 一項(xiàng)新工藝研究開發(fā)的終點(diǎn), 也是交付常規(guī)生產(chǎn)的起點(diǎn)。 1.1.2同步驗(yàn)

18、證:1.1.2.1同步驗(yàn)證定義:指生產(chǎn)中在某項(xiàng)工藝運(yùn)行的同時(shí)進(jìn)行的驗(yàn)證, 即從工藝實(shí)際運(yùn)行過程中獲得的數(shù)據(jù)作為驗(yàn)證文件的依據(jù),以證明某 項(xiàng)工藝達(dá)到預(yù)定要求的一系列活動。1.1.2.2同步驗(yàn)證實(shí)際上是特殊監(jiān)控條件下的試生產(chǎn), 于此既可獲得合 格產(chǎn)品又可得到驗(yàn)證結(jié)果,即“工藝的重現(xiàn)性及可靠性”的證據(jù),從 而證實(shí)工藝條件的控制達(dá)到預(yù)計(jì)要求。但由于這種驗(yàn)證方式在一定程度上存在產(chǎn)品質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn),因而應(yīng)結(jié)合實(shí)際產(chǎn)品和工藝的特點(diǎn)慎重選 用。1.1.2.3適用條件:-已設(shè)計(jì)了完善的取樣計(jì)劃,對生產(chǎn)工藝條件能充分地監(jiān)控。 -檢驗(yàn)方法已經(jīng)過驗(yàn)證,方法的靈敏度及選擇性比較好。-對所驗(yàn)證的產(chǎn)品或工藝過程已有比較成熟的經(jīng)

19、驗(yàn)與把握。 -由于同步驗(yàn)證對產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)很大,只適用于非無菌產(chǎn)品的驗(yàn) 證。1.1.3回顧性驗(yàn)證:1.1.3.1回顧性驗(yàn)證定義:指以歷史數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析為基礎(chǔ)的旨在證實(shí) 正式生產(chǎn)工藝條件適用性的驗(yàn)證。1.1.3.2當(dāng)某一生產(chǎn)工藝有較長的生產(chǎn)穩(wěn)定歷史, 通過監(jiān)控已積累了充 分的歷史數(shù)據(jù)時(shí),可采用回顧性驗(yàn)證的方式,通過對豐富的歷史數(shù)據(jù) 的回顧分析找出工藝控制受控、達(dá)到設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)的文件依據(jù)。1.1.3.3同步驗(yàn)證,回顧性驗(yàn)證一般用于非無菌產(chǎn)品生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證, 二者通?？山Y(jié)合使用。以同步驗(yàn)證為起點(diǎn),運(yùn)行一段時(shí)間然后轉(zhuǎn)入回 顧性驗(yàn)證階段,經(jīng)過一定時(shí)間的正常生產(chǎn)后,將按驗(yàn)證方案所收集的 各種數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析以判

20、斷生產(chǎn)工藝的可靠性和穩(wěn)定性。1.1.3.4適用條件:-至少應(yīng)有 20個(gè)連續(xù)批號的數(shù)據(jù),批次越多,所收集的數(shù)據(jù)越 多,越有助于驗(yàn)證結(jié)果的可靠性。-檢驗(yàn)方法應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證,檢驗(yàn)結(jié)果應(yīng)當(dāng)定量化以供統(tǒng)計(jì)分析。-批記錄應(yīng)符合 GMP 的要求,記錄中有明確的工藝條件。 -工藝條件及工藝變量已經(jīng)明確,并始終處于控制狀態(tài)。 -已確立了合適的中間控制和認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)。-從來沒有因?yàn)槌说牟僮魇д`或設(shè)備故障這些與設(shè)備適應(yīng)性 無關(guān)的因素之外的原因而造成值得注意的工藝 /產(chǎn)品的不合格。1.1.4 再驗(yàn)證:1.1.4.1再驗(yàn)證定義:系指一項(xiàng)工藝、過程、系統(tǒng)、設(shè)備或材料等經(jīng)過 驗(yàn)證并在使用一個(gè)階段以后進(jìn)行的,旨在證實(shí)已驗(yàn)證狀態(tài)沒有

21、發(fā)生漂 移而進(jìn)行的驗(yàn)證。關(guān)鍵工藝需要進(jìn)行再驗(yàn)證。1.1.4.2根據(jù)再驗(yàn)證原因, 可以分為三類:藥品監(jiān)管部門或法規(guī)要求的 強(qiáng)制性再驗(yàn)證、發(fā)生變更時(shí)的“改變”性再驗(yàn)證、每隔一段時(shí)間進(jìn)行 的“定期”再驗(yàn)證。1.1.4.3適用條件:a 藥品監(jiān)管部門或法規(guī)要求的強(qiáng)制性再驗(yàn)證, 至少包括下述幾種情況: -無菌操作的培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)(WHO 的 GMP 指南的要求 。-計(jì)量器具強(qiáng)制檢定,包括:計(jì)量標(biāo)準(zhǔn),用于貿(mào)易結(jié)算、安全防 護(hù)、環(huán)境監(jiān)測等方面。-壓力容器的檢定,如鍋爐。b 發(fā)生變更時(shí)的“改變”性再驗(yàn)證。實(shí)際運(yùn)行當(dāng)中,需要對設(shè)備、系 統(tǒng)、材料、及管理或操作規(guī)程作某種變更,有時(shí)很小的改變就有可能 對產(chǎn)品質(zhì)量造成相

22、當(dāng)重要的影響,因此需要進(jìn)行再驗(yàn)證。這些改變包 括:-原料、輔料、包裝材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的改變。-工藝方法參數(shù)的改變或工藝路線的改變。-設(shè)備的改變。-生產(chǎn)處方的修改或批量數(shù)量級的改變。-常規(guī)檢測表明系統(tǒng)存在著影響質(zhì)量的變遷跡象。c 每隔一段時(shí)間進(jìn)行的“定期”再驗(yàn)證。由于有些關(guān)鍵設(shè)備和關(guān)鍵工 藝對產(chǎn)品的質(zhì)量和安全性起著決定性的作用,因此,即使是在設(shè)備及 規(guī)程沒有變更的情況下也應(yīng)定期進(jìn)行再驗(yàn)證。如:-無菌藥品生產(chǎn)過程中使用的滅菌設(shè)備。-潔凈區(qū)的空調(diào)凈化系統(tǒng),純化水系統(tǒng)。-噴霧干燥系統(tǒng)、與藥物直接接觸的壓縮空氣。2、廠房設(shè)施及公用系統(tǒng)驗(yàn)證2.1潔凈廠房與設(shè)施的驗(yàn)證2.1.1潔凈廠房與設(shè)施的設(shè)計(jì)確認(rèn)2.1.1

23、.1潔凈廠房與設(shè)施的立項(xiàng)審查資料,包括如下:-項(xiàng)目的可行性報(bào)告。-企業(yè)和車間的地理位置圖, 應(yīng)標(biāo)明企業(yè)和車間的周圍的建筑物 及環(huán)境狀況。-企業(yè)的平面布局圖,應(yīng)標(biāo)明企業(yè)的生產(chǎn)區(qū)、行政區(qū)、生活區(qū)和 輔助區(qū)的布局,廠區(qū)的人流、物流通道等。-生產(chǎn)車間平面布局圖,應(yīng)標(biāo)明人流、物流通道方向,潔凈區(qū)潔 凈級別,潔凈廠房內(nèi)部材質(zhì)等。2.1.1.2立項(xiàng)審查通過驗(yàn)收后,應(yīng)具有醫(yī)藥潔凈廠房設(shè)計(jì)資格的設(shè)計(jì) 院設(shè)計(jì)方案,并有各類設(shè)計(jì)圖紙,包括:建筑設(shè)計(jì)圖、防火設(shè)計(jì)圖、 給排水圖、管線儀表圖、車間平面圖、設(shè)備設(shè)施布局圖、空氣凈化送 回風(fēng)管圖、防蟲防鼠設(shè)施圖、電器線路圖等及各類技術(shù)參數(shù)表。 2.1.1.3公司組織工程技術(shù)、

24、質(zhì)量管理、生產(chǎn)工藝及生產(chǎn)管理、消 防安全等管理部門按醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設(shè)計(jì)規(guī)范 、 藥品生產(chǎn) 質(zhì)量管理規(guī)范 2010 、 建筑設(shè)計(jì)防火規(guī)范 、 給水排水設(shè)計(jì)規(guī)范 、 照明設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn) 、 采暖通風(fēng)空調(diào)設(shè)計(jì)規(guī)范 、 工業(yè)企業(yè)設(shè)計(jì)衛(wèi) 生標(biāo)準(zhǔn) 、藥品生產(chǎn)工藝等對設(shè)計(jì)圖紙及方案進(jìn)行確認(rèn)。2.1.2潔凈廠房與設(shè)施的安裝確認(rèn)2.1.2.1具有醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房建設(shè)資格的單位合格證明文件及招標(biāo) 文件的審查與批準(zhǔn)。2.1.2.2具有醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房的空氣凈化系統(tǒng)建設(shè)資格的單位合格 證明文件及招標(biāo)文件的審查與批準(zhǔn)。2.1.2.3具有醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房的純化水系統(tǒng)建設(shè)資格的單位合格證 明文件及招標(biāo)文件的審查與批準(zhǔn)。2.1.

25、2.4企業(yè)組織工程技術(shù)、質(zhì)量管理、生產(chǎn)工藝及生產(chǎn)管理、消 防安全等管理部門組成的驗(yàn)證小組對照各類設(shè)計(jì)圖紙及技術(shù)規(guī)范 的要求進(jìn)行驗(yàn)收。2.1.2.5在驗(yàn)證過程中所形成的各類記錄、材料、圖紙等歸入檔案。 2.1.2潔凈廠房與設(shè)施的運(yùn)行確認(rèn)2.1.2.1潔凈廠房與設(shè)施的運(yùn)行確認(rèn)必須結(jié)合 HVAC 系統(tǒng)、純化水系統(tǒng)等公用系統(tǒng)及設(shè)備全部安裝完畢后,進(jìn)行生產(chǎn)運(yùn)行確認(rèn)。2.1.3潔凈廠房與設(shè)施的日常監(jiān)控和再驗(yàn)證:2.1.3.1潔凈廠房與設(shè)施驗(yàn)證合格,投入正常使用后,應(yīng)進(jìn)行監(jiān)控。潔 凈廠房的使用、維護(hù)保養(yǎng)都不得影響已驗(yàn)證的狀態(tài)。2.1.3.2潔凈廠房與設(shè)施的變更都應(yīng)經(jīng)過評估,是否進(jìn)行再驗(yàn)證。 2.1.3.3車

26、間應(yīng)監(jiān)控廠房與設(shè)施的使用情況、 維護(hù)保養(yǎng)情況, 質(zhì)量科應(yīng) 組織車間、設(shè)備科每月定期對潔凈廠房與設(shè)施進(jìn)行監(jiān)督檢查,以確認(rèn) 廠房長期處于良好的運(yùn)行狀態(tài)。2.2HVAC 系統(tǒng)驗(yàn)證2.2.1HVAC 系統(tǒng)測試儀器的校準(zhǔn):2.2.1.1用于 HVAC 系統(tǒng)的驗(yàn)證、監(jiān)控等的測量儀器在安裝前和驗(yàn)證后 必須進(jìn)行校準(zhǔn),以證實(shí)測量數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。2.2.1.2測量溫度儀表有:溫度計(jì);2.2.1.3測量濕度儀表有:濕度計(jì);2.2.1.4測量照度儀表有:照度計(jì);2.2.1.5測量壓差儀表有:壓差計(jì);2.2.1.6測量風(fēng)速儀表有:風(fēng)速儀;2.2.1.7電工儀表有:轉(zhuǎn)速表(測量電機(jī)轉(zhuǎn)速 、萬用表、電壓表、電 流表等。2.2

27、.1.8測量塵埃粒子儀表有:塵埃粒子計(jì)數(shù)器;2.2.1.9測量微生物儀表有:采樣器、培養(yǎng)基、培養(yǎng)箱、滅菌柜等。 2.2.2安裝確認(rèn)2.2.2.1安裝文件確認(rèn):-確認(rèn)由驗(yàn)證委員會認(rèn)可、批準(zhǔn)的環(huán)境控制區(qū)平面布置圖、 設(shè)備安裝圖空氣流向圖等,包括各房間的潔凈度、氣流流向、壓 差、溫濕度要求、人流、物流流向等。-確認(rèn)受控環(huán)境空氣凈化系統(tǒng)劃分的描述及設(shè)計(jì)說明 (包括 環(huán)境控制參數(shù) ;-測試記錄和操作規(guī)程, 包括:空調(diào)設(shè)備及風(fēng)管的清潔規(guī)程 和記錄、高效過濾器合格證明、儀器儀表檢定記錄、空氣凈化系 統(tǒng)操作規(guī)程及控制標(biāo)準(zhǔn)。-法規(guī)文件收集及確認(rèn):企業(yè)應(yīng)根據(jù)國家對 HVAC 系統(tǒng)完整 的施工驗(yàn)收規(guī)范中選取驗(yàn)收項(xiàng)目

28、, 必須有專人負(fù)責(zé)收集法規(guī)文件, 如通風(fēng)與空調(diào)工程施工及驗(yàn)收規(guī)范 、 通風(fēng)與空調(diào)工程質(zhì)量檢 驗(yàn)評定標(biāo)準(zhǔn) 、 潔凈室施工及驗(yàn)收規(guī)范等。2.2.2.2空氣處理設(shè)備的確認(rèn):對照設(shè)計(jì)圖紙及供應(yīng)商提供的技術(shù) 資料,檢查空氣處理設(shè)備的安裝是否符合設(shè)計(jì)要求及安裝規(guī)范。檢查 項(xiàng)目有:電、管道、蒸汽、自控、過濾器、冷卻和加熱盤管。2.2.2.3風(fēng)管制作和安裝確認(rèn):對照設(shè)計(jì)流程圖檢查風(fēng)管材料、 保溫材料、安裝緊密程度、管道走向是否符合設(shè)計(jì)要求及安裝規(guī) 定。2.2.2.4風(fēng)管及空調(diào)設(shè)備清潔確認(rèn):風(fēng)管制作好后,應(yīng)在安裝前進(jìn)行 清潔,并對空調(diào)器內(nèi)部進(jìn)行清潔,再將風(fēng)管安裝與空調(diào)器連接,再安 裝初效、中效后,對潔凈室內(nèi)進(jìn)行

29、清潔,空調(diào)運(yùn)行一段時(shí)間,再對潔凈室進(jìn)行清潔,最后安裝高效。2.2.2.5風(fēng)管氣密性檢查確認(rèn):應(yīng)對風(fēng)管的漏風(fēng)量、漏風(fēng)部位、 修復(fù)后漏風(fēng)復(fù)測進(jìn)行記錄并符合驗(yàn)收規(guī)范要求。2.2.2.6潔凈室建材及施工質(zhì)量確認(rèn):必須符合 GMP 規(guī)范及相關(guān) 法規(guī)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)要求。2.2.2.7產(chǎn)塵工序的捕塵設(shè)施安裝確認(rèn):必須符合 GMP 規(guī)范要求。 2.2.2.8空調(diào)設(shè)備儀表、測試儀表確認(rèn):必須有檢定合格證書、 各儀表的精度、用途、型號、檢定周期、校準(zhǔn)記錄等,并應(yīng)有空 調(diào)設(shè)備的監(jiān)控儀表安裝位置圖。2.2.2.9收集制造商的空調(diào)器、除濕機(jī)等設(shè)備的操作手冊、技術(shù) 數(shù)據(jù),起草 HVAC 系統(tǒng)操作手冊、 SOP 及控制標(biāo)準(zhǔn)。2.

30、2.3運(yùn)行確認(rèn)2.2.2.1 HVAC 系統(tǒng)運(yùn)行確認(rèn)是為證明系統(tǒng)是否達(dá)到設(shè)計(jì)要求及生 產(chǎn)工藝要求而進(jìn)行的實(shí)際實(shí)驗(yàn)。2.2.2.2 HVAC 系統(tǒng)的運(yùn)行確認(rèn)項(xiàng)目有空調(diào)設(shè)備的測試、高效過濾 器的風(fēng)速及氣流流向、空調(diào)調(diào)試和空氣平衡、壓差測定、溫濕度 測定、照度測定以及塵埃粒子和微生物預(yù)檢。-空調(diào)設(shè)備的測試項(xiàng)目有:風(fēng)機(jī)的轉(zhuǎn)速、電流、電壓。初、中效過濾器的初阻力。盤管進(jìn)出口壓力及溫度。-高效過濾器的風(fēng)速及氣流流向、空調(diào)調(diào)試和空氣平衡:高效過濾器的風(fēng)速應(yīng)結(jié)合空氣平衡調(diào)節(jié)多次測定、調(diào)整,反復(fù) 進(jìn)行,直至風(fēng)速合格及空氣調(diào)節(jié)平衡。氣流流向的原則為氣流經(jīng)過最短流程盡快履蓋整個(gè)工作區(qū), 氣 流方向應(yīng)與塵埃粒子的重力

31、沉降方向一致。-壓差測定與調(diào)節(jié):換氣次數(shù)、空氣平衡調(diào)節(jié)合格后,應(yīng)在每個(gè)送風(fēng)總管、支管、 高效過濾器的前端控制閥門位置上做出標(biāo)志, 并應(yīng)有閥門位置 圖。按產(chǎn)品生產(chǎn)工藝和潔凈室對壓差的要求,進(jìn)行壓差測定,并不 斷的通過調(diào)節(jié)每一個(gè)潔凈區(qū)房間的回風(fēng)管道上的閥門, 使壓差 符合要求。壓差調(diào)節(jié)合格后,所有的風(fēng)管上閥門位置應(yīng)全部固定,并做出 位置標(biāo)識。-溫濕度測定:應(yīng)用已校正的溫濕度計(jì)測量潔凈區(qū)房間的溫濕度, 并使測點(diǎn)的 位置以正中心為分布的原則選擇至少五個(gè)測點(diǎn)。測點(diǎn)的高度應(yīng)不低于 1M 。根據(jù)測量數(shù)據(jù)情況, 調(diào)節(jié)冷媒水降溫降濕、 蒸汽加熱加濕措施, 使房間的溫濕度應(yīng)符合工藝和 GMP 要求。-照度測定:應(yīng)

32、用已校正的照度測量,并使每個(gè)房間布點(diǎn)為五個(gè),呈均勻分 布。測點(diǎn)的高度應(yīng)不低于 80 90cm 。測量照度時(shí),應(yīng)使燈至少開啟 30min 。應(yīng)計(jì)算照度的平均值以及測點(diǎn)的最高和最低照度值。-誘導(dǎo)泄漏測試:誘導(dǎo)泄漏測試是確定是否有未經(jīng)過濾的空氣通過磚、墻壁、天 花板、燈具、風(fēng)口等的相互接合處和裂縫處,而不是通過正壓 送風(fēng)系統(tǒng), 從潔凈室外面的四周流入潔凈工作室內(nèi) (即倒灌 , 確定是否有未經(jīng)過濾的空氣從敞開的大門通道處流入潔凈室。 可通過塵埃粒子計(jì)數(shù)器掃描,對以上接合處、裂縫處、人流物 流通道處進(jìn)行塵埃粒子掃描。應(yīng)根據(jù)測量的結(jié)果對以上有可能泄漏部位進(jìn)行密封, 并重新測 試,直至泄漏率合格。-塵埃粒子

33、和微生物預(yù)檢:塵埃粒子和微生物預(yù)檢是為最終潔凈度確認(rèn)準(zhǔn)備, 以便在測定 時(shí)發(fā)現(xiàn)問題及時(shí)解決, 為空氣平衡及房間消毒方法改進(jìn)提 供依 據(jù)。塵埃粒子和微生物預(yù)檢的測定方法與潔凈度測試相同。-運(yùn)行確認(rèn)項(xiàng)目中, 高效過濾器的風(fēng)速及氣流流向、 空調(diào)調(diào)試和 空氣平衡、壓差測定、溫濕度測定至少進(jìn)行三個(gè)周期的測量,以 確保具有穩(wěn)定性。2.2.4潔凈度確認(rèn):2.2.4.1 HVAC 系統(tǒng)運(yùn)行確認(rèn)合格后,可進(jìn)行三個(gè)周期的潔凈度確認(rèn),以確保系統(tǒng)具有穩(wěn)定性。2.2.4.2 HVAC 系統(tǒng)潔凈度確認(rèn)項(xiàng)目有塵埃粒子和微生物(浮游菌 和沉降菌 。2.2.4.3塵埃粒子的采樣點(diǎn)數(shù)目、采樣位置、采樣量、采樣次數(shù) 等應(yīng)符合 醫(yī)藥

34、工業(yè)潔凈室塵埃粒子的測試方法 GB/T16292-1996中規(guī)定要求。2.2.4.4沉降菌的采樣點(diǎn)數(shù)目、采樣位置、沉降時(shí)間、培養(yǎng)皿個(gè) 數(shù)及規(guī)格等應(yīng)符合醫(yī)藥工業(yè)潔凈室沉降菌的測試方法GB/T16294-1996中規(guī)定要求。2.2.4.5沉降菌的檢測必須在潔凈室消毒后進(jìn)行,并定期進(jìn)行動 態(tài)和靜態(tài)測2.2.4.6浮游菌的采樣和檢測應(yīng)有專屬儀器,操作應(yīng)符合醫(yī)藥 工業(yè)潔凈室(區(qū)浮游菌的測試方法 GB-T 16293-1996中規(guī)定 要求。2.2.5HVAC 系統(tǒng)的日常監(jiān)控與再驗(yàn)證:2.2.5.1HVAC 系統(tǒng)驗(yàn)證合格,投入正常使用后,應(yīng)進(jìn)行監(jiān)控。系統(tǒng)的 使用、維護(hù)保養(yǎng)都不得影響已驗(yàn)證的狀態(tài)。2.2.5.

35、2HVAC 系統(tǒng)日常應(yīng)監(jiān)控溫濕度、壓差數(shù)據(jù)、初中效過濾器 壓差數(shù)據(jù)及清洗更換頻率、空調(diào)機(jī)組溫濕度調(diào)節(jié)控制、風(fēng)機(jī)運(yùn)行 頻率控制,空氣系統(tǒng)消毒頻率、并定期監(jiān)測照度、風(fēng)速風(fēng)量、塵 埃粒子、沉降菌、浮游菌(要求十萬級、萬級、百級,動態(tài)時(shí)也 應(yīng)定期監(jiān)控塵埃粒子、沉降菌、浮游菌 。2.2.5.3根據(jù) HVAC 系統(tǒng)日常監(jiān)控的數(shù)據(jù),評價(jià) HVAC 系統(tǒng)的操作 規(guī)程、過濾器更換頻率、風(fēng)機(jī)運(yùn)行頻率、空氣消毒方法及頻率等 是否有效,以及是否再驗(yàn)證。2.2.5.4HVAC 系統(tǒng)在無任何變更的情況下,定期進(jìn)行再驗(yàn)證。 2.2.5.5HVAC 系統(tǒng)如增加了高級別的潔凈度房間、或系統(tǒng)更換了 50%以上的高效送風(fēng)口、 或影

36、響潔凈區(qū)的環(huán)境質(zhì)量的運(yùn)行參數(shù)的改 變等,應(yīng)進(jìn)行再驗(yàn)證。3.2 空氣凈化系統(tǒng)可接受標(biāo)準(zhǔn):3.2.1安裝確認(rèn):3.2.1.1用于 HVAC 系統(tǒng)日常監(jiān)控、 驗(yàn)證的測量儀器儀表應(yīng)全部校驗(yàn)合格, 并有校驗(yàn)記錄;3.2.1.2安裝確認(rèn)所需的文件、記錄、證明材料、圖紙、設(shè)計(jì)說明、相 關(guān)法規(guī)文件等應(yīng)齊全,并符合要求,并收集入設(shè)備檔案;3.2.1.3空氣處理設(shè)備、風(fēng)管安裝應(yīng)符合設(shè)計(jì)和規(guī)范要求,公用部份如 蒸汽、電、循環(huán)水等安裝應(yīng)符合要求;3.2.1.4風(fēng)管的氣密性檢查應(yīng)符合求;3.2.1.5潔凈室建材及施工應(yīng)符合 GMP 及相關(guān)法規(guī)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)要求; 3.2.1.6產(chǎn)塵工序捕塵設(shè)施安裝應(yīng)符合工藝及 GMP 及相關(guān)

37、法規(guī)技術(shù)要求; 3.2.1.7用于 HVAC 系統(tǒng)監(jiān)控的溫濕度、 壓差等儀器儀表已全部安裝在正 確位置,并符合要求;3.2.1.8 HVAC系統(tǒng)操作、維護(hù)保養(yǎng)、及監(jiān)控 SOP 已全部完成。3.2.2運(yùn)行確認(rèn):3.2.2.1空調(diào)器運(yùn)行測試應(yīng)符合設(shè)計(jì)要求;3.2.2.2空氣平衡應(yīng)調(diào)整合格,氣流流向應(yīng)為亂流;3.2.2.3潔凈區(qū)房間換氣次數(shù) 30萬級應(yīng)大于 12次 /小時(shí), 10萬級應(yīng)大 于 15次 /小時(shí);3.2.2.4潔凈區(qū)溫濕度控制應(yīng)符合溫度 1826、濕度為 4565%; 3.2.2.5潔凈區(qū)相對非潔凈區(qū),潔凈區(qū)不同潔凈級別之間壓差應(yīng)大于 10Pa ,相同潔凈級別房間之間壓差一般應(yīng)不小于 5

38、Pa ,潔凈區(qū)內(nèi)產(chǎn)塵量 大的房間應(yīng)保持相對負(fù)壓,主要操作間相對于潔凈走廊應(yīng)為保持正壓。 3.2.2.6主要操作間的照度為 300LX 以上, 其余輔助功能間照度應(yīng)為 150 LX 以上;3.2.2.7潔凈廠房的泄漏率測試應(yīng)不得超過測得室外的粒子濃度的 0.1%; 3.2.2.8HVAC 系統(tǒng)的塵埃粒子和沉降菌預(yù)檢應(yīng)能找出影響原因,并整改 測試合格。3.2.3潔凈度確認(rèn):塵粒數(shù)和沉降菌數(shù)必須符合各潔凈級別標(biāo)準(zhǔn)要求。 3.3壓縮空氣系統(tǒng)合格標(biāo)準(zhǔn):3.3.1安裝確認(rèn):3.3.1.1用于系統(tǒng)日常監(jiān)控、驗(yàn)證的測量儀器儀表應(yīng)全部校驗(yàn)合格,并 有校驗(yàn)記錄;3.3.1.2安裝確認(rèn)所需的文件、記錄、證明材料、圖

39、紙、設(shè)計(jì)說明等應(yīng) 齊全,并符合要求,并收集入設(shè)備檔案;3.3.1.3設(shè)備、管道、過濾器、公用工程(如電源、蒸汽等安裝、連 接應(yīng)符合設(shè)計(jì)要求;3.3.1.4泄漏率測試應(yīng)符合標(biāo)準(zhǔn);3.3.1.5系統(tǒng)操作、維護(hù)保養(yǎng)、及監(jiān)控 SOP 已全部完成。3.3.2運(yùn)行確認(rèn):3.3.2.1必須符合供應(yīng)商提供的說明書設(shè)計(jì)和工藝要求。3.3.3潔凈度確認(rèn):3.3.3.1潔凈度測試應(yīng)符合標(biāo)準(zhǔn)要求。用于固體制劑車間的壓縮空氣部 份應(yīng)符合 30萬級標(biāo)準(zhǔn)中對塵埃粒子和沉降菌要求。用于栓劑車間的壓 縮空氣部份應(yīng)符合 10萬級標(biāo)準(zhǔn)對塵埃粒子、沉降菌、浮游菌要求。 4、設(shè)備驗(yàn)證可接受標(biāo)準(zhǔn)4.1安裝確認(rèn):4.1.1設(shè)備技術(shù)資料檢查

40、必須符合 GMP 管理規(guī)范要求。4.1.2設(shè)備安裝必須符合安裝設(shè)計(jì)要求。4.1.3公用介質(zhì)與設(shè)備連接必須具備匹配性要求。4.2運(yùn)行確認(rèn):4.2.1設(shè)備儀表必須符合校準(zhǔn)合格要求。4.2.2設(shè)備運(yùn)行必須符合供應(yīng)商說明書中對設(shè)備的描述要求,必要時(shí)作 極限測試,符合要求。4.3性能確認(rèn):4.3.1設(shè)備在負(fù)載并在設(shè)定參數(shù)運(yùn)行中,產(chǎn)品測試必須符合標(biāo)準(zhǔn)要求, 并具有重現(xiàn)性、穩(wěn)定性。5、檢驗(yàn)方法驗(yàn)證可接受標(biāo)準(zhǔn):5.1進(jìn)行適應(yīng)性試驗(yàn),能夠確定該方法的準(zhǔn)確度、精密度、線性范圍及 選擇性試驗(yàn)。5.2通過方法驗(yàn)證,制定出相應(yīng)的檢驗(yàn)規(guī)程。6、清洗驗(yàn)證可接受標(biāo)準(zhǔn)6.1目檢:已清潔設(shè)備、 設(shè)施、 物料上不得有可見的殘留物或

41、殘留氣味。 6.2化學(xué)殘留量確認(rèn):6.2.1棉簽擦拭法:殘留量(mg/cm² 10ppm ×A×B/CA :產(chǎn)品中最小批量(kg B:安全因子 1/10 C:設(shè)備與物料直接 接觸的總面積 (cm²6.2.2最終沖洗水法:殘留量(mg/ml 10ppm ×A×B/CA :產(chǎn)品中最小批量 (kg B:安全因子 1/10 C:最終沖洗水用量 (ml 6.3微生物殘留量確認(rèn):6.3.1設(shè)備微生物限度6.3.1.1棉簽擦拭法 :微生物限度 (CFU/棉簽 2CFU ×每根棉簽擦拭面積;6.3.1.2最終沖洗液法:微生物限度: 25CF

42、U/ml。6.3.2設(shè)施的微生物限度的制定應(yīng)根據(jù)潔凈區(qū)等級或以不影響潔凈區(qū)產(chǎn) 品生產(chǎn)質(zhì)量,不造成污染為原則。6、生產(chǎn)工藝驗(yàn)證6.1前驗(yàn)證6.1.1所有生產(chǎn)操作必須符合標(biāo)準(zhǔn)操作程序要求,無重大偏差。6.1.2根據(jù)前驗(yàn)證能得到完整的數(shù)據(jù),建立工藝體系,完善設(shè)備性能。 6.2同步驗(yàn)證6.2.1所有生產(chǎn)操作必須符合標(biāo)準(zhǔn)操作程序要求,無重大偏差。6.2.2關(guān)鍵工藝參數(shù)驗(yàn)證必須符合參數(shù)控制限度要求。6.2.3中間體、半成品、成品檢驗(yàn)必須符合中間體、半成品、成品質(zhì)量 標(biāo)準(zhǔn)要求。6.2.4中間產(chǎn)品混合均一,取對稱點(diǎn)至少 3個(gè)做含量檢測, RSD 2.0%。 6.2.5中間產(chǎn)品在儲存周期內(nèi)活性物質(zhì)應(yīng)不發(fā)生較大衰

43、減,微生物符合 相應(yīng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。6.3回顧性驗(yàn)證應(yīng)對至少 20批次產(chǎn)品各項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行極差、 均差等數(shù)理統(tǒng)計(jì), 確定各 工序關(guān)鍵工藝參數(shù)、收率、物料平衡的上下限,每批產(chǎn)品各項(xiàng)數(shù)據(jù)應(yīng)在 上下限內(nèi),如超過統(tǒng)計(jì)標(biāo)準(zhǔn),應(yīng)有偏差分析或情況說明。八、驗(yàn)證中的偏差及變更1、驗(yàn)證中如果出現(xiàn)偏差,需根據(jù)偏差管理規(guī)程對偏差進(jìn)行分析,如果偏差影響了關(guān)鍵設(shè)備、工藝參數(shù)、重大影響產(chǎn)品質(zhì)量,則處理偏差 后重新驗(yàn)證。2、驗(yàn)證中的變更需要做特別說明,重大變更需驗(yàn)證。九、驗(yàn)證文件要求1、驗(yàn)證實(shí)施的程序:1.1提出驗(yàn)證項(xiàng)目:1.1.1首次驗(yàn)證前必須由質(zhì)量科根據(jù)驗(yàn)證總計(jì)劃要求,以確定待驗(yàn)證的 對象(驗(yàn)證項(xiàng)目 、驗(yàn)證的范圍及時(shí)間進(jìn)度編制年

44、度驗(yàn)證計(jì)劃表,并報(bào) 驗(yàn)證委員會審核批準(zhǔn)。1.1.2首次項(xiàng)目驗(yàn)證結(jié)束后,以后進(jìn)行的再驗(yàn)證項(xiàng)目,質(zhì)量科應(yīng)每年度 月前根據(jù)驗(yàn)證總計(jì)劃中的定期再驗(yàn)證要求,編制年度驗(yàn)證計(jì)劃表,提交 驗(yàn)證委員會審核批準(zhǔn)。1.1.3因不可預(yù)期計(jì)劃的驗(yàn)證項(xiàng)目,如變更性的再驗(yàn)證項(xiàng)目,質(zhì)量科應(yīng) 根據(jù)變更控制程序要求,確定驗(yàn)證范圍,編制驗(yàn)證立項(xiàng)審批表,報(bào)驗(yàn)證 委員會審核批準(zhǔn)。1.1.4 年度驗(yàn)證計(jì)劃或驗(yàn)證立項(xiàng)審批表批準(zhǔn)后 , 質(zhì)量科分發(fā)到相關(guān)驗(yàn)證 小組組長,作為驗(yàn)證項(xiàng)目批準(zhǔn)。1.2制訂項(xiàng)目驗(yàn)證計(jì)劃及編寫要求 :1.2.1質(zhì)量科應(yīng)組織驗(yàn)證相關(guān)小組成員根據(jù)已批準(zhǔn)的年度驗(yàn)證度計(jì)劃或 驗(yàn)證立項(xiàng)審批表,編制具體項(xiàng)目驗(yàn)證計(jì)劃。1.2.2項(xiàng)目驗(yàn)

45、證計(jì)劃內(nèi)容包括:1.2.2.1簡介 -概述被驗(yàn)證系統(tǒng)或子系統(tǒng)驗(yàn)證計(jì)劃的內(nèi)容 ;1.2.2.2背景 -對待驗(yàn)證的系統(tǒng)進(jìn)行描述, 最好結(jié)合圖文說明系統(tǒng)的關(guān) 鍵功能及操作步驟;1.2.2.3目的 -闡述系統(tǒng)所要達(dá)到的總體驗(yàn)證要求,如符合 GMP 要求, 設(shè)備的材質(zhì)、結(jié)構(gòu)、功能、安裝等應(yīng)達(dá)到的各種標(biāo)準(zhǔn);1.2.2.4驗(yàn)證的有關(guān)人員及職責(zé);1.2.2.5驗(yàn)證內(nèi)容 -分別介紹進(jìn)行 IQ 、 OQ 、 PQ 時(shí)所需進(jìn)行的試驗(yàn) /或檢 查。1.2.2.6驗(yàn)證進(jìn)度計(jì)劃。1.2.2.7附錄,如相關(guān)文件、表式等。1.2.3驗(yàn)證計(jì)劃編制后, 應(yīng)提交驗(yàn)證委員會審核批準(zhǔn), 以證實(shí)驗(yàn)證方法、 要求、驗(yàn)證內(nèi)容的正確性與可行性

46、。1.2.4驗(yàn)證計(jì)劃的準(zhǔn)后, 交相關(guān)驗(yàn)證小組組長, 作為驗(yàn)證方案編制依據(jù)。 1.3制訂驗(yàn)證方案及編寫要求:1.3.1驗(yàn)證小組組長接收到已批準(zhǔn)項(xiàng)目驗(yàn)證計(jì)劃后,應(yīng)召集本小組成員 根據(jù)驗(yàn)證計(jì)劃要求,制訂驗(yàn)證方案。驗(yàn)證方案起草應(yīng)由主管本設(shè)備、工 藝、 檢驗(yàn)的專業(yè)技術(shù)人員共同進(jìn)行, 質(zhì)量科必須參與所有的驗(yàn)證方案起 草中。1.3.2驗(yàn)證方案應(yīng)能清楚的描述出驗(yàn)證程序。質(zhì)量科應(yīng)根據(jù)驗(yàn)證編號要 求, 給每一個(gè)驗(yàn)證項(xiàng)目給定驗(yàn)證文件編號, 此編號在年度驗(yàn)證計(jì)劃和驗(yàn) 證立項(xiàng)審批表上給定。1.3.3驗(yàn)證方案起草程序?yàn)?通過查閱文獻(xiàn)資料確定驗(yàn)證實(shí)施時(shí)需要的 各種標(biāo)準(zhǔn),確定檢查及試驗(yàn)范圍,確定驗(yàn)證實(shí)施步驟,方案審批。方案內(nèi)

47、容必須包括概述、驗(yàn)證目的、驗(yàn)證范圍、驗(yàn)證參考文件、實(shí)施驗(yàn)證的 人員及職責(zé)、試驗(yàn)的項(xiàng)目、驗(yàn)證實(shí)施的步驟、合格標(biāo)準(zhǔn)、檢測方法、偏 差表及驗(yàn)證記錄等。1.3.4驗(yàn)證方案在實(shí)施過程中, 有時(shí)會出現(xiàn)需要進(jìn)行補(bǔ)充和修改的情況, 此時(shí)比較妥善的辦法是起草一個(gè)補(bǔ)充性驗(yàn)證方案, 說明修改或補(bǔ)充驗(yàn)證 的具體內(nèi)容及理由。1.4審批驗(yàn)證方案1.4.1驗(yàn)證方案起草后,驗(yàn)證小組組長應(yīng)將驗(yàn)證方案提交驗(yàn)證委員會審 核批準(zhǔn)。驗(yàn)證委員會組織生產(chǎn)、質(zhì)量等相關(guān)部門負(fù)責(zé)人進(jìn)行評審,評審 主要是實(shí)施驗(yàn)證的可行性。1.4.1.1質(zhì)量管理部門主要評審驗(yàn)證的方法、有關(guān)試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)、驗(yàn)證實(shí)施 過程及結(jié)果是否符合現(xiàn)行版 GMP 規(guī)范和企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)要求

48、。1.4.1.2生產(chǎn)部門主要通過驗(yàn)證熟悉并掌據(jù)保持穩(wěn)定生產(chǎn)方法,并提供 驗(yàn)證所必須的資源、人員、材料、時(shí)間和服務(wù)。1.4.1.3質(zhì)量管理部門、生產(chǎn)部門等人員審核驗(yàn)證方案后,應(yīng)在方案審 批表上簽字,以證實(shí)方案實(shí)行的可行性和準(zhǔn)確性。1.4.2驗(yàn)證方案經(jīng)質(zhì)量、生產(chǎn)等部門審核并通過后,交由驗(yàn)證委員會主 任批準(zhǔn)。 因驗(yàn)證文件是重要的質(zhì)量體系文件, 它直接關(guān)系到驗(yàn)證活動的 科學(xué)性、有效性以及將來產(chǎn)品質(zhì)量水平,因此,驗(yàn)證方案必須得到最高 管理機(jī)構(gòu)的認(rèn)可和批準(zhǔn)。1.4.3驗(yàn)證方案因隨單臺設(shè)備、工藝以及驗(yàn)證方法的改進(jìn)而隨時(shí)修訂, 修訂后的驗(yàn)證方案同樣要經(jīng)過會簽, 批準(zhǔn)等過程, 才可成為可執(zhí)行的驗(yàn)證方案。1.4.

49、4驗(yàn)證方案經(jīng)驗(yàn)證委員會批準(zhǔn)后,由質(zhì)量科下達(dá)各相關(guān)驗(yàn)證小組組 長,準(zhǔn)備實(shí)施。1.5組織實(shí)施1.5.1驗(yàn)證方案批準(zhǔn)后, 驗(yàn)證小組應(yīng)按方案中預(yù)定的時(shí)間要求組織實(shí)施。 驗(yàn)證方法及步驟應(yīng)按驗(yàn)證方案進(jìn)行。 實(shí)施驗(yàn)證通常采用分階段驗(yàn)證的形 式進(jìn)行。如設(shè)備驗(yàn)證有安裝確認(rèn)、運(yùn)行確認(rèn)、性能確認(rèn)等階段。1.5.2實(shí)施各階段驗(yàn)證過程中形成的記錄應(yīng)及時(shí)、清晰、完整,并有各 實(shí)施人員簽名。 驗(yàn)證小組成員在實(shí)施驗(yàn)證過程中的記錄應(yīng)交驗(yàn)證小組組 長匯總。1.5.3驗(yàn)證小組組長應(yīng)根據(jù)各階段驗(yàn)證的結(jié)果,編寫出各階段報(bào)告,提 交給驗(yàn)證委員會審核批準(zhǔn),方可進(jìn)行下一階段驗(yàn)證。1.6驗(yàn)證報(bào)告及編寫要求1.6.1某一設(shè)備、系統(tǒng)、工藝、方法驗(yàn)

50、證結(jié)束后 , 驗(yàn)證小組應(yīng)同時(shí)完成相 應(yīng)的驗(yàn)證報(bào)告。1.6.2驗(yàn)證報(bào)告內(nèi)容包括:1.6.2.1簡介。概述驗(yàn)證總結(jié)的內(nèi)容及目的。1.6.2.2系統(tǒng)概述。對所驗(yàn)證的系統(tǒng)進(jìn)行簡要描述,包括其組成、功能 以及在線的儀器儀表等情況。1.6.2.2相關(guān)的驗(yàn)證文件。將驗(yàn)證相關(guān)的文件作索引,以便必要時(shí)進(jìn)行 追溯調(diào)查。1.6.2.3人員及職責(zé)。說明參加驗(yàn)證的人員及各自的職責(zé),特別是外部資源使用情況。1.6.2.4驗(yàn)證可接受標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)列出標(biāo)準(zhǔn)來源,以便復(fù)核。1.6.2.5驗(yàn)證實(shí)施情況。預(yù)計(jì)要進(jìn)行的試驗(yàn),實(shí)際實(shí)施完成情況。 1.6.2.6驗(yàn)證實(shí)施的結(jié)果。 各種驗(yàn)證實(shí)施的結(jié)果, 包括實(shí)施的驗(yàn)證記錄, 各階段報(bào)告、評價(jià)與建

51、議等。1.6.2.7偏差及措施。闡述驗(yàn)證實(shí)施過程中所發(fā)現(xiàn)的偏差情況及所采取 的措施。1.6.2.8驗(yàn)證的結(jié)論。明確的說明被驗(yàn)證的項(xiàng)目是否通過驗(yàn)證并能否交 付使用。1.7審批驗(yàn)證報(bào)告1.7.1驗(yàn)證報(bào)告必須由驗(yàn)證小組成員加以評論。在最終由驗(yàn)證委員會主 任批準(zhǔn)以前,須按照 GMP 要求進(jìn)行審查。1.7.2驗(yàn)證小組各成員審核認(rèn)同驗(yàn)證報(bào)告后,應(yīng)將驗(yàn)證報(bào)告提交驗(yàn)證委 員會審核批準(zhǔn)。1.8發(fā)放驗(yàn)證證書1.7.1驗(yàn)證報(bào)告批準(zhǔn)后,由驗(yàn)證委員會主任批準(zhǔn)發(fā)放驗(yàn)證證書,批準(zhǔn)已 驗(yàn)證工藝及相應(yīng)的管理軟件從此可交付正常使用。1.9 年度驗(yàn)證總結(jié):1.9.1在整個(gè)年度項(xiàng)目驗(yàn)證全部結(jié)束后,質(zhì)量科應(yīng)對年度項(xiàng)目驗(yàn)證進(jìn)行 總結(jié),說

52、明驗(yàn)證完成的情況,主要偏差、措施及綜合評估意見。 1.9.2總結(jié)報(bào)告內(nèi)容一般包括:概述, 背景, 范圍, 階段驗(yàn)證報(bào)告要點(diǎn), 結(jié)論和意見和驗(yàn)證文件清單。1.9.3 年度總結(jié)報(bào)告應(yīng)提交驗(yàn)證委員會審核和討論,找出驗(yàn)證及管理中 存在的缺陷和不足, 影響驗(yàn)證的因素, 為加強(qiáng)驗(yàn)證管理工作和計(jì)劃下年 度驗(yàn)證工作做出規(guī)劃。2、驗(yàn)證文件的編號系統(tǒng)2.1驗(yàn)證文件的組成 :2.1.1驗(yàn)證文件是驗(yàn)證活動的基礎(chǔ)和依據(jù),同時(shí)也是驗(yàn)證實(shí)施的證據(jù)。 它包括驗(yàn)證總計(jì)劃(即驗(yàn)證規(guī)劃 、驗(yàn)證計(jì)劃、驗(yàn)證方案、驗(yàn)證報(bào)告、 驗(yàn)證總結(jié)及其它相關(guān)文檔或資料。2.2驗(yàn)證文件的標(biāo)識編碼2.2.1標(biāo)識編碼的目的:2.2.1.1為了使驗(yàn)證文件具有

53、系統(tǒng)性、專一性、可追溯性、穩(wěn)定性、相 關(guān)一致性,必須對驗(yàn)證資料進(jìn)行統(tǒng)一編號。2.2.2文件編碼要注意以下的要求:2.2.2.1系統(tǒng)性:統(tǒng)一分類、編碼,并指定專人負(fù)責(zé)編碼,同時(shí)進(jìn)行記 錄。2.2.2.2專一性:文件應(yīng)與編碼相對應(yīng),一旦某一文件終止使用,此文 件編碼即告作廢,并不得再次啟用。2.2.2.3可追蹤性:根據(jù)文件編碼系統(tǒng)的規(guī)定,可任意調(diào)出文件,亦可 隨時(shí)查詢文件變更的歷史。2.2.2.4穩(wěn)定性:文件系統(tǒng)編碼一旦確定。一般情況下不得隨意變動, 應(yīng)保證系統(tǒng)的穩(wěn)定性,以防止文件管理的混亂。2.2.2.5相關(guān)一致性:文件一旦經(jīng)過修訂,必須給新的編碼,對其相關(guān)文件中出現(xiàn)的該文件編碼同時(shí)進(jìn)行修正。2

54、.2.3標(biāo)識方法:2.2.3.1驗(yàn)證分類及代號表示YZ-GY-XXX-c 工藝驗(yàn)證YZ-QJ-XXX-c 清潔消毒驗(yàn)證YZ-SB-XXX-c 設(shè)備驗(yàn)證YZ-TY-XXX-c 通用驗(yàn)證2.2.4制定機(jī)構(gòu):2.2.4.1驗(yàn)證編號按文件編碼管理規(guī)程編制方法執(zhí)行,并確保驗(yàn)證 編號具有可追溯性、專一性、可使用方便性。2.2.4.2文件的編碼在一個(gè)制藥企業(yè)內(nèi)部一定要統(tǒng)一,以便于識別、控 制及追蹤,同時(shí)可避免使用或發(fā)放過時(shí)的文件。3、驗(yàn)證文件的歸檔系統(tǒng)3.1驗(yàn)證文件的歸檔管理3.1.1質(zhì)量部負(fù)責(zé)驗(yàn)證文件的文檔管理,驗(yàn)證完成后,有關(guān)文件的復(fù)印 件應(yīng)交付設(shè)備的使用部門作為設(shè)備檔案(歷史文件的重要組成部分。 3.1.2某一項(xiàng)目驗(yàn)證結(jié)束后,驗(yàn)證材料必須由岐黃制藥有限公司質(zhì)量部 指定專人負(fù)責(zé)歸檔、保存。驗(yàn)證材料必須包括驗(yàn)證計(jì)劃、驗(yàn)證