7、2010版藥品GMP偏差與調(diào)查培訓(xùn)講義

1、1 | Deviation and investigation training | 2011 偏差與調(diào)查偏差與調(diào)查 山德士（中國）制藥有限公司 鄧艷 2011-07-292 | Deviation and investigation training | 2011Part 1 偏差3 | Deviation and investigation training | 2011Why are we here ?目的理解什么是偏差？相關(guān)法規(guī)要求是什么？什么時候提出偏差？提出偏差后做什么？為什么提出偏差和解決偏差很重要？4 | Deviation and investigation training

2、 | 2011Agenda目錄 法規(guī)要求 要求與流程 偏差定義與偏差類型 偏差案例 如何提出偏差？提出后該做什么？ 偏差重要性5 | Deviation and investigation training | 2011中國GMP 2010要求第十章質(zhì)量控制與質(zhì)量保證第五節(jié)偏差處理第二百四十七條各部門負(fù)責(zé)人應(yīng)當(dāng)確保所有人員正確執(zhí)行生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗方法和操作規(guī)程，防止偏差的產(chǎn)生。第二百四十八條企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立偏差處理的操作規(guī)程，規(guī)定偏差的報告、記錄、調(diào)查、處理以及所采取的糾正措施，并有相應(yīng)的記錄。第二百四十九條任何偏差都應(yīng)當(dāng)評估其對產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響。企業(yè)可以根據(jù)偏差的性質(zhì)、范圍、對產(chǎn)品質(zhì)量

3、潛在影響的程度將偏差分類（如重大、次要偏差），對重大偏差的評估還應(yīng)當(dāng)考慮是否需要對產(chǎn)品進(jìn)行額外的檢驗以及對產(chǎn)品有效期的影響，必要時，應(yīng)當(dāng)對涉及重大偏差的產(chǎn)品進(jìn)行穩(wěn)定性考察。第二百五十條任何偏離生產(chǎn)工藝、物料平衡限度、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗方法、操作規(guī)程等的情況均應(yīng)當(dāng)有記錄，并立即報告主管人員及質(zhì)量管理部門，應(yīng)當(dāng)有清楚的說明，重大偏差應(yīng)當(dāng)由質(zhì)量管理部門會同其他部門進(jìn)行徹底調(diào)查，并有調(diào)查報告。偏差調(diào)查報告應(yīng)當(dāng)由質(zhì)量管理部門的指定人員審核并簽字。企業(yè)還應(yīng)當(dāng)采取預(yù)防措施有效防止類似偏差的再次發(fā)生。第二百五十一條質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)負(fù)責(zé)偏差的分類，保存偏差調(diào)查、處理的文件和記錄。BackNext Slide6 |

4、Deviation and investigation training | 2011Regulatory requirement overview/國際通行法規(guī)要求任何未解釋的偏離或是批失敗或是其中某項不能符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)需被徹底調(diào)查，不管此批是否被放行。調(diào)查需延伸到產(chǎn)品的其他批次或是其他可能有關(guān)的產(chǎn)品。任何顯著的偏離都應(yīng)完整記錄及進(jìn)行調(diào)查任何源于建立規(guī)程相關(guān)的偏差都必須進(jìn)行解釋，還應(yīng)回顧包含所有關(guān)鍵偏差及相關(guān)的調(diào)查FDA :21 CFR part 211 section 160 & 192EU :Volume 4: Good Manufacturing Practice, chapte

5、r 1.3 vi; 5.15, 5.56ICH : Q7A chapter 2.16 and 2.507 | Deviation and investigation training | 2011處理流程8 | Deviation and investigation training | 2011What is a deviation /何為偏差?偏差偏差是指與批準(zhǔn)規(guī)程或標(biāo)準(zhǔn)的非計劃性的背離或是任何非期望的現(xiàn)象。批準(zhǔn)的指導(dǎo)書是指現(xiàn)場的任何以下情況：生產(chǎn)指令/工藝范圍/工藝參數(shù)空調(diào)系統(tǒng)與水系統(tǒng)環(huán)境控制設(shè)備保養(yǎng)與校驗運(yùn)輸或儲存條件投訴需上報的偏差需上報的偏差是指可能對產(chǎn)品有潛在影響故應(yīng)報告管理層進(jìn)

6、行調(diào)查且應(yīng)實施提升行為的.產(chǎn)品質(zhì)量、療效或安全性驗證/確認(rèn)狀態(tài)批件符合性有關(guān)不需上報的偏差可不經(jīng)調(diào)查就進(jìn)行關(guān)閉，但需監(jiān)控未來的趨勢Q : 誰決定偏差是否上報誰決定偏差是否上報?每個員工, 每天QA確定偏差是否需進(jìn)行全面調(diào)查.注意注意 :任何與批準(zhǔn)規(guī)程背離情況需報任何與批準(zhǔn)規(guī)程背離情況需報告告注意注意 :所有需上報的偏差（潛在所有需上報的偏差（潛在GMP影響）需進(jìn)行調(diào)查影響）需進(jìn)行調(diào)查9 | Deviation and investigation training | 2011Further deviation guidance/進(jìn)一步的指南需上報的偏差需上報的偏差可能影響產(chǎn)品質(zhì)量，安全，純度或

7、活性（GMP相關(guān)）可能影響注冊文件（注冊相關(guān)）可能影響驗證狀態(tài)違反GMP，如：交叉污染，混批，違反SOP可能影響制劑產(chǎn)品放行銷售可能有代表性的違反現(xiàn)行GMP可能影響已放行批次，如或者放行決定失效，或是引起法規(guī)問題（如警告信或是產(chǎn)品召回）可能對生產(chǎn)工藝持續(xù)性有影響可能由以下情況引起可能由以下情況引起:不符合確定或批準(zhǔn)工藝不符合確定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不符合公司內(nèi)部SOP或是現(xiàn)行GMP不希望或非預(yù)期的事件發(fā)生10 | Deviation and investigation training | 2011Do I raise a deviation for everything需提出偏差嗎 ?提出偏差提出偏差上

8、報偏差上報偏差批記錄掉在地上溶液濺灑在實驗記錄本上誤算了有效期且錯誤的有效期印在產(chǎn)品包裝上 去工作時被淋濕記錄上出錯了，但已改正我使用了與批記錄上不同的設(shè)備 工作室熒光燈突然熄滅試驗時用了錯誤的對照品 生產(chǎn)時我詢問主管以澄清工藝步驟開機(jī)時間比通常長因為物料與記錄沒準(zhǔn)備好11 | Deviation and investigation training | 2011必要時采用立即糾正行為 如發(fā)現(xiàn)危險或危害存在，或進(jìn)一步生產(chǎn)會導(dǎo)致風(fēng)險 應(yīng)報告上司或現(xiàn)場QA填寫偏差報告記錄，記錄偏差相關(guān)現(xiàn)象。 影響的批次，發(fā)生地點，設(shè)備及編號，人員，時間日期，工藝步驟，相關(guān)指令，任何情況。 注明與批準(zhǔn)工藝的偏離 注

9、明偏差發(fā)生原因，如已知的話。How to raise a deviation如何提出偏差？12 | Deviation and investigation training | 2011記錄發(fā)生的記錄發(fā)生的事實及事件事實及事件序列序列評估事件潛評估事件潛在的根本原在的根本原因因根據(jù)已收集根據(jù)已收集的因素推斷的因素推斷最可能的原最可能的原因因評估是否有評估是否有其他地方存其他地方存在類似的趨在類似的趨勢或模式勢或模式確定必要的確定必要的改正預(yù)防措改正預(yù)防措施以防止重施以防止重復(fù)偏差的發(fā)復(fù)偏差的發(fā)生生監(jiān)控行動計監(jiān)控行動計劃的實施一劃的實施一確保必要的確保必要的提升提升What happens ne

10、xt ?下一步行動如果需進(jìn)行調(diào)查： 如果偏差在30天內(nèi)不能關(guān)閉，應(yīng)準(zhǔn)備中期報告13 | Deviation and investigation training | 2011Why is raising each deviation so important ?提出偏差重要嗎？確定問題確定問題評估與確定后評估與確定后續(xù)措施續(xù)措施實施行動計劃實施行動計劃以達(dá)到提升以達(dá)到提升評估與監(jiān)控評估與監(jiān)控 確保非例行的事件被確保非例行的事件被正確評估是否有產(chǎn)品正確評估是否有產(chǎn)品風(fēng)險風(fēng)險 確保持續(xù)的產(chǎn)品質(zhì)量確保持續(xù)的產(chǎn)品質(zhì)量提升提升 每個偏差都是提升產(chǎn)每個偏差都是提升產(chǎn)品質(zhì)量和降低風(fēng)險的品質(zhì)量和降低風(fēng)險的機(jī)會

11、機(jī)會14 | Deviation and investigation training | 2011Part 2 Conducting an investigation實施調(diào)查15 | Deviation and investigation training | 2011Conducting an investigation實施調(diào)查 目錄開展調(diào)查步驟對調(diào)查的重要提示調(diào)查中有用的工具-確定根本原因調(diào)查有用的工具-如何分析數(shù)據(jù)以得到有用的信息16 | Deviation and investigation training | 2011Investigation steps/調(diào)查步驟1確定問題，記

12、錄事實與事件序列確定問題，記錄事實與事件序列2確定潛在的根本原因確定潛在的根本原因3評估潛在原因，得出結(jié)論評估潛在原因，得出結(jié)論4實施風(fēng)險評估實施風(fēng)險評估5趨勢評估或進(jìn)行更大范圍影響評估趨勢評估或進(jìn)行更大范圍影響評估6計劃與實施改正行動計劃與實施改正行動7最終結(jié)論最終結(jié)論8有效性評估有效性評估調(diào)查步驟調(diào)查步驟其他跟進(jìn)與改正其他跟進(jìn)與改正行動行動17 | Deviation and investigation training | 20111確定問題，記錄事實與確定問題，記錄事實與事件序列事件序列2確定潛在的根本原因確定潛在的根本原因3評估潛在原因與結(jié)論評估潛在原因與結(jié)論4實施風(fēng)險評估實施風(fēng)險評

13、估5趨勢評估或進(jìn)行更大范趨勢評估或進(jìn)行更大范圍影響評估圍影響評估6計劃與實施改正行動計劃與實施改正行動7最終結(jié)論最終結(jié)論8有效性評估有效性評估Facts and sequence of events事實與事件序列 一開始就仔細(xì)確定偏差 如果連問題都不知道，如何能解決問題呢？ 偏差就是展開調(diào)查的原因 確保所有數(shù)據(jù)被記錄 地點，影響批次，設(shè)備，日期時間，人員等 確定相關(guān)附加信息，如有必要記錄下事件發(fā)生的序列：從開始到結(jié)束，或是從結(jié)束至開始 留意其中的某個事件可能導(dǎo)致偏差發(fā)生 應(yīng)描述為誰做了什么“或是什么產(chǎn)生什么” 對每個事件，增加事實，數(shù)據(jù)，信息的描述事件事件1事件事件2事件事件3事件事件4事件事

14、件5事故事故18 | Deviation and investigation training | 20111確定問題，記錄事實與確定問題，記錄事實與事件序列事件序列2確定潛在的根本原因確定潛在的根本原因3評估潛在原因與結(jié)論評估潛在原因與結(jié)論4實施風(fēng)險評估實施風(fēng)險評估5趨勢評估或進(jìn)行更大范趨勢評估或進(jìn)行更大范圍影響評估圍影響評估6計劃與實施改正行動計劃與實施改正行動7最終結(jié)論最終結(jié)論8評估有效性評估有效性 對每個事件，確定工藝中或設(shè)備導(dǎo)致失敗的潛在的原因工藝物料/成分設(shè)備人員環(huán)境 什么沒按計劃進(jìn)行，誰沒按期望的做什么，為什么結(jié)果沒按預(yù)期的出現(xiàn) 當(dāng)確定原因時總是問為什么用以確定最基本的原因 很多

15、潛在的原因都是可能的-或是很多原因的綜合 不帶偏見，避免 主管認(rèn)為問題出在員工 員工認(rèn)為問題出在主管Identify potential root causes確定潛在的根本原因19 | Deviation and investigation training | 20111確定問題，記錄事實與確定問題，記錄事實與事件序列事件序列2確定潛在的根本原因確定潛在的根本原因3評估潛在原因與結(jié)論評估潛在原因與結(jié)論4實施風(fēng)險評估實施風(fēng)險評估5趨勢評估或進(jìn)行更大范趨勢評估或進(jìn)行更大范圍影響評估圍影響評估6計劃與實施改正行動計劃與實施改正行動7最終結(jié)論最終結(jié)論8評估有效性評估有效性 使用所有可能的事實，信息

16、，知識評估確定的每個原因，以得出結(jié)論 可確定的根本原因 最可能的原因 根本原因是.Evaluate potential root causes評估潛在的根本原因“. 最根本的原因是可合理被確定最根本的原因是可合理被確定，確認(rèn)，并能抑制（或明顯降低）同，確認(rèn)，并能抑制（或明顯降低）同類偏差再發(fā)生的類偏差再發(fā)生的20 | Deviation and investigation training | 20111確定問題，記錄事實與確定問題，記錄事實與事件序列事件序列2確定潛在的根本原因確定潛在的根本原因3評估潛在原因與結(jié)論評估潛在原因與結(jié)論4實施風(fēng)險評估實施風(fēng)險評估5趨勢評估或進(jìn)行更大范趨勢評估或進(jìn)

17、行更大范圍影響評估圍影響評估6計劃與實施改正行動計劃與實施改正行動7最終結(jié)論最終結(jié)論8評估有效性評估有效性 風(fēng)險評估可能有必要用以確定改正與預(yù)防行為 如果風(fēng)險很明顯，只需簡單說明就可 系列情況需失敗模式的全面風(fēng)險分析： 更復(fù)雜的情形 很多根本原因，需確定優(yōu)先級別來消除最顯著的風(fēng)險Perform risk assessment風(fēng)險評估21 | Deviation and investigation training | 20111確定問題，記錄事實與確定問題，記錄事實與事件序列事件序列2確定潛在的根本原因確定潛在的根本原因3評估潛在原因與結(jié)論評估潛在原因與結(jié)論4實施風(fēng)險評估實施風(fēng)險評估5趨勢評估

18、或進(jìn)行更大范趨勢評估或進(jìn)行更大范圍影響評估圍影響評估6計劃與實施改正行動計劃與實施改正行動7最終結(jié)論最終結(jié)論8評估有效性評估有效性Evaluate for trends or wider implications/趨勢評估或進(jìn)行更大范圍影響評估 現(xiàn)在的調(diào)查可能與以前的是一樣的或是相似的 重要的是把這些細(xì)心聯(lián)系起來，尤其是改正行為已經(jīng)因另一個同樣調(diào)查，正好在實施過程中。 事件模式可能能暴露需解決的更顯著的問題，以這種方式拓寬了現(xiàn)在調(diào)查的范圍 解決孤立的偏差，而不考慮更寬范圍僅僅消除了孤立區(qū)域的問題 對同樣或類似偏差的調(diào)查暴露出了調(diào)查體系的弱點，因為不能正確確定問題發(fā)生的根本原因22 | Devi

19、ation and investigation training | 20111確定問題，記錄事實與確定問題，記錄事實與事件序列事件序列2確定潛在的根本原因確定潛在的根本原因3評估潛在原因與結(jié)論評估潛在原因與結(jié)論4實施風(fēng)險評估實施風(fēng)險評估5趨勢評估或進(jìn)行更大范趨勢評估或進(jìn)行更大范圍影響評估圍影響評估6計劃與實施改正行動計劃與實施改正行動7最終結(jié)論最終結(jié)論8評估有效性評估有效性Plan and implement corrective and preventive actions計劃與實施更正、預(yù)防行為 更正行為 預(yù)防行為 使用 SMART 原則 明確的明確的(必須做什么，什么時候，誰做）必須做

20、什么，什么時候，誰做）Specific 可衡量的可衡量的Measureable (清楚定義什么時候完成） 可完成的可完成的Achievable (目標(biāo)是可實現(xiàn)的） 相關(guān)的相關(guān)的Relevant (指定的行動是與問題正確關(guān)聯(lián)) 具有時間性具有時間性Timely (行動完成與里程碑是清晰)“是指消除是指消除存在存在的偏差的偏差/不符合行為不符合行為/缺陷產(chǎn)生的根缺陷產(chǎn)生的根本原因的行為已抑制問題的再發(fā)生本原因的行為已抑制問題的再發(fā)生.”是指消除是指消除潛在潛在的偏差的偏差/不符合行為不符合行為/缺陷產(chǎn)生的根本缺陷產(chǎn)生的根本原因的行為已抑制問題的再發(fā)生原因的行為已抑制問題的再發(fā)生.”23 | Dev

21、iation and investigation training | 20111確定問題，記錄事實與確定問題，記錄事實與事件序列事件序列2確定潛在的根本原因確定潛在的根本原因3評估潛在原因與結(jié)論評估潛在原因與結(jié)論4實施風(fēng)險評估實施風(fēng)險評估5趨勢評估或進(jìn)行更大范趨勢評估或進(jìn)行更大范圍影響評估圍影響評估6計劃與實施改正行動計劃與實施改正行動7最終結(jié)論最終結(jié)論8評估有效性評估有效性Document the final conclusions/記錄最終結(jié)論 記錄數(shù)據(jù)結(jié)論，信息和執(zhí)行的評估 包含對影響的產(chǎn)品或物料批次的處理決定 總結(jié)必要行動 確定任何特別情形，如在恢復(fù)正常生產(chǎn)前必須完成的行為. 方案要

22、求必須完成的行動 在實施永久措施前采取的臨時措施或注意事項24 | Deviation and investigation training | 20111確定問題，記錄事實與確定問題，記錄事實與事件序列事件序列2確定潛在的根本原因確定潛在的根本原因3評估潛在原因與結(jié)論評估潛在原因與結(jié)論4實施風(fēng)險評估實施風(fēng)險評估5趨勢評估或進(jìn)行更大范趨勢評估或進(jìn)行更大范圍影響評估圍影響評估6計劃與實施改正行動計劃與實施改正行動7最終結(jié)論最終結(jié)論8評估有效性評估有效性Evaluate whether investigation and corrective measures were effective/更正預(yù)

23、防行為有效性評估 實施行動計劃后，確保實施的行為達(dá)到理想結(jié)果的的行動 任何新出現(xiàn)的調(diào)查已經(jīng)確認(rèn)是否與已經(jīng)進(jìn)行或新開的調(diào)查相關(guān)聯(lián) 如果行動無效，應(yīng)采取進(jìn)一步或不同的行動以抑制問題再發(fā)生。25 | Deviation and investigation training | 2011Tips for writing investigations / summaries起草調(diào)查報告/總結(jié)的建議任何信息應(yīng)是直接的基于事實的，不需過多的語言用最簡單的方式，描述三件事 事故是什么 調(diào)查實施了什么，或是已確定的事實或與事故關(guān)聯(lián)的事實 結(jié)論是什么不要含糊不清不要重復(fù)描述-會導(dǎo)致難以理解或增加混淆不要增加不相關(guān)

24、或不必要的事實當(dāng)實施較長的調(diào)查時，應(yīng)準(zhǔn)備小結(jié)報告 當(dāng)實施較短的調(diào)查時，不必準(zhǔn)備小結(jié)報告為長的調(diào)查準(zhǔn)備小結(jié)時，不必重復(fù)背景介紹及相關(guān)信息 小結(jié)可采用魚骨圖方式來顯示事實26 | Deviation and investigation training | 2011Investigation summary調(diào)查小結(jié) the wrong way不好的方式 經(jīng)過不同類型的分析評估及測定后，得出的結(jié)論相對清楚這里提供了合理機(jī)會讓我們能將工藝中的一些問題相關(guān)聯(lián)，用以解釋為什么OOS發(fā)生雖然同技術(shù)人員的討論顯示在那段時期未對人員重復(fù)培訓(xùn)，但我們提議對實驗室人員再培訓(xùn)生產(chǎn)過程中使用的容器應(yīng)提升以便片子不被損壞

25、工廠應(yīng)持續(xù)進(jìn)行體系提升這將有助于 對問題未下定義，應(yīng)加入具體的信息對問題未下定義，應(yīng)加入具體的信息 OOS 事件是什么？事件是什么？ 如何關(guān)聯(lián)如何關(guān)聯(lián) 工藝中出現(xiàn)的問題是什么？工藝中出現(xiàn)的問題是什么？ 對得出結(jié)論有幫助嗎對得出結(jié)論有幫助嗎? 為什么提及實驗室問題？容易與前面提及工藝問題混淆為什么提及實驗室問題？容易與前面提及工藝問題混淆 容器與容器與OOS關(guān)聯(lián)？關(guān)聯(lián)？ OOS是因為片子損壞引起？是因為片子損壞引起？ 此處提及的問題與以前提及過中間過程是指同一個問題此處提及的問題與以前提及過中間過程是指同一個問題嗎？嗎？ 我們知道未提及的問題嗎？我們知道未提及的問題嗎？ 未指定預(yù)防性行動未指定預(yù)

26、防性行動27 | Deviation and investigation training | 2011調(diào)查小結(jié)Investigation summary 好的方式a better way*產(chǎn)品120mg 60分鐘第一步溶出測試失敗，單獨(dú)片結(jié)果均低于70%通過復(fù)試確認(rèn)了OOS, 實驗室錯誤被排除，開始生產(chǎn)調(diào)查調(diào)查物料，人員，環(huán)境影響后，確定是生產(chǎn)過程問題。生產(chǎn)的中間物料的粒徑比正常值高是因為使用了不正確的篩網(wǎng)（使用了500目代替原來的250目），在批生產(chǎn)記錄中未指定篩網(wǎng)尺寸調(diào)查范圍是 預(yù)防行動為： 描述了問題描述了問題 說明檢驗結(jié)果，但還需更清楚列明說明檢驗結(jié)果，但還需更清楚列明 排除實驗室問題，解釋了進(jìn)行擴(kuò)大調(diào)查的必要性排除實驗室問題，解釋了進(jìn)行擴(kuò)大調(diào)查的必要性 總結(jié)了調(diào)查工作判定工藝錯誤總結(jié)了調(diào)查工作判定工藝錯誤 解釋了工藝錯誤的根本原因，和現(xiàn)有體系的問題解釋了工藝錯誤的根本原因，和現(xiàn)有體系的問題