真核基因表達(dá)調(diào)控-1

1、8 基因的表達(dá)與調(diào)控（下）8.1 真核基因表達(dá)調(diào)控相關(guān)概念和一般規(guī)律真核基因表達(dá)調(diào)控相關(guān)概念和一般規(guī)律真核細(xì)胞與原核細(xì)胞在基因轉(zhuǎn)錄、翻譯及真核細(xì)胞與原核細(xì)胞在基因轉(zhuǎn)錄、翻譯及DNA的空間結(jié)構(gòu)方面存在的的空間結(jié)構(gòu)方面存在的差異差異: 在真核細(xì)胞中，成熟mRNA為單順反子mRNA，很少存在原核生物中常見的多基因操縱子形式。真核細(xì)胞DNA與組蛋白和大量非組蛋白相結(jié)合，只有一小部分DNA是裸露的。8.1.1 基因表達(dá)的基本概念基因基因(gene)是能產(chǎn)生一條肽鏈或功能RNA所必需的DNA。基因經(jīng)過轉(zhuǎn)錄、翻譯，產(chǎn)生具有特異生物學(xué)功能的蛋白質(zhì)分子或RNA分子的過程稱為基因表達(dá)基因表達(dá)?；虮磉_(dá)是受內(nèi)源和外

2、源信號(hào)調(diào)控的。高等真核細(xì)胞DNA中很大部分是不轉(zhuǎn)錄的，大部分真核細(xì)胞的基因中間存在不被翻譯的內(nèi)含子。真核生物能夠有序地根據(jù)生長發(fā)育階段的需要進(jìn)行DNA片段重排，能在需要時(shí)增加細(xì)胞內(nèi)某些基因的拷貝數(shù)。在原核生物中，轉(zhuǎn)錄的調(diào)節(jié)區(qū)都很小，大都位于轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)上游不遠(yuǎn)處，調(diào)控蛋白結(jié)合到調(diào)節(jié)位點(diǎn)上可直接促進(jìn)或抑制RNA聚合酶對(duì)它的結(jié)合。在真核生物中，基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)節(jié)區(qū)則大得多，它們可能遠(yuǎn)離核心啟動(dòng)子達(dá)幾百個(gè)甚至上千個(gè)堿基對(duì)。真核生物的RNA在細(xì)胞核中合成，只有經(jīng)轉(zhuǎn)運(yùn)穿過核膜，到達(dá)細(xì)胞質(zhì)后，才能被翻譯成蛋白質(zhì)。原核生物中不存在這樣嚴(yán)格的空間間隔。許多真核生物的基因只有經(jīng)過復(fù)雜的成熟和剪接過程，才能被順利地翻

3、譯成蛋白質(zhì)。8.1.2 真核基因的斷裂結(jié)構(gòu)1. 外顯子與內(nèi)含子外顯子與內(nèi)含子內(nèi)含子內(nèi)含子是指存在于原始轉(zhuǎn)錄物或基因組DNA中，但不存在于成熟mRNA、rRNA或tRNA中的那部分核苷酸序列。大多數(shù)真核基因都是由蛋白質(zhì)編碼序列和非蛋白質(zhì)編碼序列兩部分組成的。斷裂基因(interrupted gene)基因中的內(nèi)含子數(shù)量和大小都不同。膠原蛋白基因長約40kb，至少有40個(gè)內(nèi)含子，其中短的只有50bp，長的可達(dá)到2000bp。少數(shù)基因，如組蛋白及型、型干擾素基因，根本不帶內(nèi)含子。哺乳動(dòng)物二氫葉酸還原酶基因，全長25-31kb左右，但其6個(gè)外顯子總長只有2kb 內(nèi)含子的生理功能還不清楚。 有些基因除去

4、內(nèi)含子后可以產(chǎn)生有活性的mRNA。 有些基因一旦除去內(nèi)含子，mRNA運(yùn)入細(xì)胞質(zhì)的過程就被阻斷。 內(nèi)含子的存在可能有利于生物進(jìn)化。為某些重要蛋白質(zhì)的編碼區(qū)提供了重組的潛在位點(diǎn)。2. 外顯子與內(nèi)含子的連接區(qū)外顯子與內(nèi)含子的連接區(qū)斷裂結(jié)構(gòu)的一個(gè)重要特點(diǎn)是外顯子-內(nèi)含子連接區(qū)的高度保守性和特異性堿基序列。序列分析表明，幾乎每個(gè)內(nèi)含子5 端起始的兩個(gè)堿基都是GU，而3 端最后兩個(gè)堿基總是AG，由于這兩個(gè)堿基的高度保守性和廣泛性，有人把它稱為GU-AG法則。（線粒體基因和酵母tRNA基因例外）連接區(qū)的保守序列幾乎存在于所有高等真核生物基因中，表明可能存在著共同的剪接加工機(jī)制。3. 外顯子與內(nèi)含子的可變調(diào)控

5、外顯子與內(nèi)含子的可變調(diào)控真核基因的原始轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物可通過不同的剪接產(chǎn)生不同的mRNA，翻譯成不同的蛋白質(zhì)。有些真核基因，如肌紅蛋白重鏈基因雖有41個(gè)外顯子，卻能精確地剪接成一個(gè)成熟的mRNA，我們稱這種方式為組成型組成型剪接剪接。一個(gè)基因的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物通過組成型剪接只能產(chǎn)生一種成熟的mRNA，編碼一個(gè)多肽。不少真核基因的原始轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物可通過不同的剪接方式產(chǎn)生不同的mRNA，并翻譯成不同的蛋白質(zhì)。有些核基因轉(zhuǎn)錄時(shí)選擇了不同的啟動(dòng)子，或者選擇了不同的polyA位點(diǎn)而使原始轉(zhuǎn)錄物具有不同的二級(jí)結(jié)構(gòu)，產(chǎn)生不同的mRNA分子。同一基因的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物由于不同的剪接方式形成不同mRNA的過程稱為選擇性剪接選擇性剪接。8.

6、1.3 基因家族 在原核細(xì)胞中，密切相關(guān)的基因往往組成操縱子，并以多順反子的方式進(jìn)行轉(zhuǎn)錄。而真核細(xì)胞中的DNA是單順反子結(jié)構(gòu)，很少置于同一啟動(dòng)子之下的操縱子。 真核細(xì)胞中許多相關(guān)的基因常按功能成套組合，被稱為基基因家族因家族。同一家族的成員有時(shí)緊密排列在一起，成為一個(gè)基因簇；更多時(shí)候，分散在同一染色體不同部位，甚至位于不同染色體上，具有各自不同的表達(dá)調(diào)控模式。 簡(jiǎn)單多基因家族簡(jiǎn)單多基因家族中的基因一般以串聯(lián)方式前后相連。細(xì)菌中所有rRNA和部分tRNA都來自這個(gè)分子量為30S（約6500個(gè)核苷酸）的前rRNA在真核生物中，前rRNA轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物的沉降系數(shù)為45S，（約有14 000個(gè)核苷酸），包括

7、18S，28S和5.8S三個(gè)主要rRNA分子。 復(fù)雜多基因家族復(fù)雜多基因家族一般由幾個(gè)相關(guān)基因家族構(gòu)成，基因家族之間由間隔序列隔開，并作為獨(dú)立的轉(zhuǎn)錄單位。海膽組蛋白基因家族：編碼不同組蛋白的基因處于一個(gè)約為6 000bp的片段中，分別被間隔序列所隔開。這5個(gè)基因組成的串聯(lián)單位在整個(gè)海膽基因組中可能重復(fù)多達(dá)1 000次。 發(fā)育調(diào)控的復(fù)雜多基因家族血紅蛋白是所有動(dòng)物體內(nèi)輸送分子氧的主要載體，由22組成的四聚體加上一個(gè)血紅素輔基（結(jié)合鐵原子）后形成功能性血紅蛋白。在生物個(gè)體發(fā)育的不同階段出現(xiàn)幾種不同形式的和亞基。延伸延伸-假基因假基因（Pseudogene）是指脫氧核糖核酸（DNA）的堿基序列中，一

8、段與其他生物體內(nèi)已知的基因序列非常相似的片段。但是這個(gè)片段無法發(fā)揮原有的基因功能，也就是無法制造出蛋白質(zhì)。 這種基因片段是來自演化過程中的突變累積，有些無法轉(zhuǎn)錄，有些則是轉(zhuǎn)錄不完全。有些雖然能夠轉(zhuǎn)錄完成，但是也會(huì)在轉(zhuǎn)譯階段途中終止作用。1. 基因表達(dá)的方式 組成性表達(dá)和選擇性表達(dá)2. 基因表達(dá)的時(shí)空特異性 發(fā)育過程不同階段 細(xì)胞或組織特異性8.1.4 基因表達(dá)的方式和特點(diǎn)8.1.5 真核基因表達(dá)調(diào)控一般規(guī)律 真核基因的表達(dá)調(diào)控的特點(diǎn)： 原核細(xì)胞環(huán)境因素對(duì)調(diào)控起決定性的作用。群體中每一個(gè)細(xì)胞對(duì)環(huán)境變化的反應(yīng)是直接的和一致的。 真核細(xì)胞基因表達(dá)調(diào)控最明顯的特征是在特定時(shí)間，特定的細(xì)胞中特定的基因被

9、激活，實(shí)現(xiàn)“預(yù)定預(yù)定”的的、有序的有序的、不可逆轉(zhuǎn)的不可逆轉(zhuǎn)的分化、發(fā)育，并使生物的組織和器官保持正常功能。這是生命活動(dòng)規(guī)律決定的，環(huán)境因素在其中作用不大。 真核生物基因調(diào)控可分為兩大類： 第一類是瞬時(shí)調(diào)控或稱可逆性調(diào)控，它相當(dāng)于原核細(xì)胞對(duì)環(huán)境條件變化所做出的反應(yīng)，包括某種底物或激素水平升降，或細(xì)胞周期不同階段酶活性的調(diào)節(jié)； 第二類是發(fā)育調(diào)控或稱不可逆調(diào)控，是真核基因調(diào)控的精髓部分，決定了真核細(xì)胞生長、分化、發(fā)育的進(jìn)程。 根據(jù)基因調(diào)控發(fā)生的先后次序，又可分為： 轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控 轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控（RNA加工成熟過程的調(diào)控，翻譯水平的調(diào)控，蛋白質(zhì)加工水平的調(diào)控）。v研究基因調(diào)控的三個(gè)主要內(nèi)容： 誘發(fā)基

10、因轉(zhuǎn)錄的信號(hào)？ 基因調(diào)控在哪一步（模板DNA的轉(zhuǎn)錄、mRNA的成熟或蛋白質(zhì)合成）實(shí)現(xiàn)的？ 不同水平基因調(diào)控的分子機(jī)制什么？8.2 真核基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控真核基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控8.2.1 真核基因的一般結(jié)構(gòu)特征基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)的基本要素包括順式作用元件順式作用元件(cis-acting element)、反式作用因子反式作用因子(trans-acting factor)和RNA聚合酶聚合酶 啟動(dòng)子 核心啟動(dòng)子和上游啟動(dòng)子 轉(zhuǎn)錄模板 轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)到RNA聚合酶II轉(zhuǎn)錄終止處的全部DNA序列 RNA聚合酶II RNA聚合酶II基礎(chǔ)轉(zhuǎn)錄 所需的蛋白質(zhì)因子 (TFII)8.2.2 增強(qiáng)子對(duì)轉(zhuǎn)錄的影響

11、增強(qiáng)子是指能使與它連鎖的基因轉(zhuǎn)錄頻率明顯增加的增強(qiáng)子是指能使與它連鎖的基因轉(zhuǎn)錄頻率明顯增加的DNA序列，序列，最早發(fā)現(xiàn)于SV40早期基因的上游，有兩個(gè)長72bp的正向重復(fù)序列。增強(qiáng)子通常具有下列特性： 增強(qiáng)效應(yīng)十分明顯。 增強(qiáng)效應(yīng)與其位置和取向無關(guān)。 大多為重復(fù)序列（50bp），適合與某些蛋白因子結(jié)合； 其增強(qiáng)效應(yīng)有嚴(yán)密的組織和細(xì)胞特異性。 無基因?qū)Ｒ恍裕稍诓煌幕蚪M合上表現(xiàn)增強(qiáng)效應(yīng)； 許多增強(qiáng)子還受外部信號(hào)的調(diào)控。 增強(qiáng)子的功能受增強(qiáng)子的功能受DNA雙螺旋空間構(gòu)象的影響雙螺旋空間構(gòu)象的影響。增強(qiáng)子可能有如下3種作用機(jī)制: 影響模板附近影響模板附近DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)雙螺旋結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致DNA雙螺

12、旋彎折或在反式因子的參與下，以蛋白質(zhì)之間的相互作用為媒介形成增強(qiáng)子與啟動(dòng)子之間“成環(huán)”連接，活化基因轉(zhuǎn)錄。 將模板固定在細(xì)胞核內(nèi)特定位置將模板固定在細(xì)胞核內(nèi)特定位置，如連接在核基質(zhì)上，有利于DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶改變DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)的張力，促進(jìn)RNA聚合酶II在DNA鏈上的結(jié)合和滑動(dòng)。 增強(qiáng)子區(qū)可以作為反式作用因子或增強(qiáng)子區(qū)可以作為反式作用因子或RNA聚合酶聚合酶II進(jìn)入染色質(zhì)結(jié)進(jìn)入染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的構(gòu)的 “入口入口”。8.2.3 反式作用因子真核生物啟動(dòng)子和增強(qiáng)子是由若干DNA序列元件組成的，由于它們常與特定的功能基因連鎖在一起，因此被稱為順式作用元件。這些序列組成基因的調(diào)控區(qū)，影響基因的表達(dá)。在轉(zhuǎn)錄過

13、程中，除了需要調(diào)控區(qū)外，還需要反式作用因子。根據(jù)不同功能，常將反式作用因子分為以下3類： 識(shí)別啟動(dòng)子元件的基本轉(zhuǎn)錄因子基本轉(zhuǎn)錄因子 識(shí)別增強(qiáng)子或沉默子的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子 不需要通過DNA-蛋白互作就參與轉(zhuǎn)錄調(diào)控的共調(diào)節(jié)因子共調(diào)節(jié)因子（主要通過蛋白-蛋白相互作用影響轉(zhuǎn)錄因子的分子構(gòu)象以調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄活性。）轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)錄因子被廣泛研究的轉(zhuǎn)錄因子主要有： TFIID：識(shí)別TATA區(qū)； CTF：識(shí)別CAAT區(qū)； SP1：識(shí)別GGGCGG； HSF：識(shí)別熱激蛋白啟動(dòng)區(qū)。These multiple binding sites for transcription factors were mapped

14、by footprinting. (A) Binding of Sp1 (green) to the SV40 viral promoter and to the dihydrofolate reductase (DHFR) promoter. (B) Binding of HSTF (blue) to a Drosophila heat-shock promoter. After W. S. Dynan and R. Tjian. Nature 316(1985):774. 轉(zhuǎn)錄復(fù)合物中，根據(jù)各個(gè)蛋白質(zhì)成分在轉(zhuǎn)錄中的作用，能將整個(gè)復(fù)合物分為3部分： 參與所有或某些轉(zhuǎn)錄階段的RNA聚合酶亞基，

15、不具有基因特異性。 與轉(zhuǎn)錄的起始或終止有關(guān)的輔助因子，不具基因特異性。 與特異調(diào)控序列結(jié)合的轉(zhuǎn)錄因子。真核生物中轉(zhuǎn)錄因子活性調(diào)節(jié)的主要方式反式作用因子：是能直接或間接地識(shí)別或結(jié)合在各類順式作用元件核心序列上，參與調(diào)控靶基因轉(zhuǎn)錄效率的蛋白質(zhì)。這些因子有兩種獨(dú)立的活性：首先它們特異地與DNA結(jié)合位點(diǎn)相結(jié)合，然后激活轉(zhuǎn)錄。這些活性可以獨(dú)立分配給特定的蛋白結(jié)構(gòu)域，分別稱作DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域結(jié)合結(jié)構(gòu)域和激活結(jié)構(gòu)域激活結(jié)構(gòu)域。轉(zhuǎn)錄激活功能是與其DNA結(jié)合活性相分離的，它們?cè)诘鞍踪|(zhì)的不同區(qū)域。1. DNA識(shí)別或結(jié)合域識(shí)別或結(jié)合域常見的DNA結(jié)合域包括堿性氨基酸結(jié)合域、酸性激活域、谷氨酰胺富含域、脯氨酸富含域等

16、。 螺旋螺旋-轉(zhuǎn)折轉(zhuǎn)折-螺旋結(jié)構(gòu)螺旋結(jié)構(gòu) （helix-turn-helix）。這類蛋白質(zhì)分子中有至少兩個(gè)螺旋，中間由短側(cè)連氨基酸殘基形成“轉(zhuǎn)折”，近羧基端的螺旋中氨基酸殘基的替換會(huì)影響該蛋白質(zhì)在DNA雙螺旋大溝中的結(jié)合。Some helix-turn-helix DNA-binding proteins http:/ 鋅指鋅指結(jié)構(gòu)（結(jié)構(gòu)（zinc finger）。鋅指結(jié)構(gòu)家族蛋白包括鋅指、鋅鈕和鋅簇結(jié)構(gòu)，有鋅參與時(shí)才具備轉(zhuǎn)錄調(diào)控活性。與DNA的結(jié)合較為牢固，特異性也很高。 類固醇激素受體家族含有連續(xù)的兩個(gè)鋅指結(jié)構(gòu)，以同源或異源性二聚體的方式將兩個(gè)螺旋結(jié)合在相鄰的兩個(gè)大溝中。Cartoon r

17、epresentation of the Cys2His2 zinc finger motif, consisting of an helix and an antiparallel sheet. The zinc ion (green) is coordinated by two histidine residues and two cysteine residues. HisCysCartoon representation of the protein Zif268 (blue) containing three zinc fingers in complex with DNA (ora

18、nge). The coordinating amino acid residues and zinc ions (green) are highlighted. Cys2/His2 fingers: Cys-X2-4-Cys-Phe-X5-Leu-X2-His-X3-His Cys2/Cys2 fingers: Cys-X2-Cys-X13-Cys-X2-Cys已知的鋅指結(jié)構(gòu)主要發(fā)現(xiàn)于促進(jìn)RNA聚合酶II和RNA聚合酶III轉(zhuǎn)錄的轉(zhuǎn)錄因子中。 堿性堿性-亮氨酸拉鏈（亮氨酸拉鏈（basic-leucine zipper），即bZIP結(jié)構(gòu)。蛋白中每隔6個(gè)氨基酸就有一個(gè)亮氨酸殘基，導(dǎo)致第7個(gè)亮氨酸

19、殘基都在螺旋的同一方向出現(xiàn)。以二聚體形式與DNA結(jié)合，亮氨酸拉鏈區(qū)并不直接結(jié)合DNA，肽鏈氨基端2030個(gè)富堿性氨基酸結(jié)構(gòu)域與DNA結(jié)合，但以堿性區(qū)和亮氨酸拉鏈結(jié)構(gòu)域整體作為基礎(chǔ)。 堿性堿性-螺旋螺旋-環(huán)環(huán)-螺旋（螺旋（basic-helix-loop-helix，bHLH）。在免疫球蛋白輕鏈基因的增強(qiáng)子結(jié)合蛋白E12與E47中，羧基端100200個(gè)氨基酸殘基可形成兩個(gè)兩性螺旋，被非螺旋的環(huán)狀結(jié)構(gòu)所隔開，蛋白質(zhì)的氨基端則是堿性區(qū)，其DNA結(jié)合特性與亮氨酸拉鏈類蛋白相似。bHLH類蛋白只有形成同源或異源二聚體時(shí)，才具有足夠的DNA結(jié)合能力。當(dāng)這類異源二聚體中的一方不含有堿性區(qū)（如Id或E12蛋白

20、）時(shí)，該二聚體明顯缺乏對(duì)靶DNA的親和力。 同源域蛋白（同源域蛋白（homoe domains）。同源域蛋白是指編碼60個(gè)保守氨基酸序列的DNA片段，它廣泛存在于真核生物基因組內(nèi)，由于最早從果蠅homeoticloci（該遺傳位點(diǎn)的基因產(chǎn)物決定了軀體發(fā)育）中克隆得到而命名，同源轉(zhuǎn)換基因與生物有機(jī)體的生長、發(fā)育和分化密切相關(guān)。同源域蛋白形成3個(gè)個(gè)螺旋螺旋。C端螺旋有17個(gè)氨基酸，結(jié)合DNA大溝。N端臂插入DNA小溝。含同源域的蛋白質(zhì)可能是轉(zhuǎn)錄的激活劑或阻抑物。觸足復(fù)合群基因2. 轉(zhuǎn)錄活化結(jié)構(gòu)域 在真核生物中，反式作用因子的功能由于受蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)之間相互作用的調(diào)節(jié)變得精密、復(fù)雜，完整的轉(zhuǎn)錄調(diào)控功

21、能通常以復(fù)合物的方式來完成，因此，是否具有轉(zhuǎn)錄活化域就成為反式作用因子中唯一的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。 反式作用因子功能具有多樣性，其轉(zhuǎn)錄活化域也有多種，通常依賴于DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域以外的30-100個(gè)氨基酸殘基。在不同的轉(zhuǎn)錄活化域有下列特征性結(jié)構(gòu)： 帶負(fù)電荷的螺旋結(jié)構(gòu)帶負(fù)電荷的螺旋結(jié)構(gòu)。哺乳動(dòng)物細(xì)胞中糖皮質(zhì)激素受體的兩個(gè)轉(zhuǎn)錄活化域，AP1家族的Jun及GAL4都有酸性的螺旋結(jié)構(gòu)，它們可能與TFIID復(fù)合物中某個(gè)通用因子或RNA聚合酶II本身結(jié)合，具有穩(wěn)定轉(zhuǎn)錄起始復(fù)合物的作用。 富含谷氨酰胺的結(jié)構(gòu)富含谷氨酰胺的結(jié)構(gòu)。SP1是啟動(dòng)子GC盒的結(jié)合蛋白，共有4個(gè)參與轉(zhuǎn)錄活化的區(qū)域，其中最強(qiáng)的轉(zhuǎn)錄活化域含25%左右的

22、谷氨酰胺。 富含脯氨酸的結(jié)構(gòu)富含脯氨酸的結(jié)構(gòu)。CTF-NF1因子羧基端富含脯氨酸（達(dá)20%30%），很難形成螺旋。在Oct2、Jun、AP2、SRF等哺乳動(dòng)物因子中也有富含脯氨酸的結(jié)構(gòu)域。 發(fā)生在轉(zhuǎn)錄之前的，染色體水平上的結(jié)構(gòu)調(diào)整，稱為基因表達(dá)的表觀遺傳調(diào)控表觀遺傳調(diào)控。DNA修飾，組蛋白修飾8.3 真核基因表達(dá)的染色質(zhì)修飾和表觀遺傳調(diào)控真核基因表達(dá)的染色質(zhì)修飾和表觀遺傳調(diào)控8.1.3 真核DNA水平上的基因表達(dá)調(diào)控 在個(gè)體發(fā)育過程中，DNA會(huì)發(fā)生規(guī)律性變化，從而控制基因表達(dá)和生物的發(fā)育。 DNA水平的調(diào)控是真核生物發(fā)育調(diào)控的一種形式，包括基水平的調(diào)控是真核生物發(fā)育調(diào)控的一種形式，包括基因丟失

23、、擴(kuò)增、重排和移位等。因丟失、擴(kuò)增、重排和移位等。這與轉(zhuǎn)錄和翻譯水平的調(diào)控是不同的，這種調(diào)控使基因組發(fā)生了改變。 成熟紅細(xì)胞能產(chǎn)生大量的可翻譯成熟珠蛋白的mRNA，它的前體細(xì)胞是不產(chǎn)生珠蛋白的。這種變化是由于基因本身或者是基因的拷貝數(shù)發(fā)生了永久性變化所調(diào)控的。1. “開放”型活性染色質(zhì)結(jié)構(gòu)對(duì)轉(zhuǎn)錄的影響活躍狀態(tài)的基因更容易被DNA酶I所降解?；蚧钴S表達(dá)時(shí)啟動(dòng)區(qū)部分序列可能解開成單鏈，從而不能繼續(xù)纏繞在核小體上，使啟動(dòng)區(qū)DNA“裸露”于組蛋白表面，形成對(duì)DNA酶I的超敏感現(xiàn)象。最活躍的DNA轉(zhuǎn)錄區(qū)結(jié)構(gòu)較為伸展，形成蓬松區(qū)。2. 基因擴(kuò)增 基因擴(kuò)增是指某些基因的拷貝數(shù)專一性大量增加的現(xiàn)象，它使細(xì)胞

24、在短期內(nèi)產(chǎn)生大量的基因產(chǎn)物以滿足生長發(fā)育的需要，是基因活性調(diào)控的一種方式。 非洲爪蟾的卵母細(xì)胞中原有rRNA基因（rDNA）約500個(gè)拷貝，在減數(shù)分裂粗線期，基因開始迅速復(fù)制，到雙線期拷貝數(shù)約為200萬個(gè)，擴(kuò)增近4000倍，可用于合成1012個(gè)核糖體，以滿足卵裂期和胚胎期合成大量蛋白質(zhì)的需要。3. 基因重排與變換 將一個(gè)基因從遠(yuǎn)離啟動(dòng)子的地方移到較近的位點(diǎn)從而啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄，被稱為基因重排基因重排。 免疫球蛋白的肽鏈主要由可變區(qū)（V區(qū)）、恒定區(qū)（C區(qū)）以及兩者之間的連接區(qū)（J區(qū)）組成，V、C和J基因片段在胚胎細(xì)胞中相隔較遠(yuǎn)。編碼產(chǎn)生免疫球蛋白的細(xì)胞發(fā)育分化時(shí)，通過染色體內(nèi)DNA重組把4個(gè)相隔較遠(yuǎn)的基因片段連接在一起，產(chǎn)生具有表達(dá)活性的免疫球蛋白基因。IgG結(jié)構(gòu)示意圖V：可變區(qū)C：恒定區(qū)8.3.2 DNA甲基化與基因調(diào)控1. DNA的甲基化DNA甲基化能引起染色質(zhì)結(jié)構(gòu)、DNA構(gòu)象、DNA穩(wěn)定性及DNA與蛋白質(zhì)相互作用方式的改變，從而控制基因表達(dá)。研究證實(shí)，CpG二核苷酸中胞嘧啶的甲基化導(dǎo)致了人體1/3以上由于堿基轉(zhuǎn)換而引起的遺傳病。DNA甲基化主要形成5-甲基胞嘧啶（5-mC）和少量的N6-甲基腺嘌呤（N6-mA）及7-甲基鳥嘌呤（7-mG）。真核生物中，5-甲基胞嘧啶主要出現(xiàn)在CpG、CpXpG、CCA/TGG和GATC中。日常型甲基轉(zhuǎn)移酶在甲基化母鏈指導(dǎo)下使處于半甲基化的DNA