活性天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)修飾與創(chuàng)新藥物研究

1、活性天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)修飾活性天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)修飾 與創(chuàng)新藥物研究與創(chuàng)新藥物研究 u引言引言u活性天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)修飾活性天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)修飾 u創(chuàng)新藥物研究創(chuàng)新藥物研究 據(jù)統(tǒng)計(jì)全世界范圍內(nèi)，在19812002年間批準(zhǔn)上市的1031種藥物中，C.5%的藥物為天然化合物的直接應(yīng)用；B.43%創(chuàng)新藥物是以活性天然產(chǎn)物為先導(dǎo)結(jié)構(gòu)經(jīng)過結(jié)構(gòu)修飾研制而成；A.其他引言引言來來 源源 所有抗感染藥物所有抗感染藥物(抗菌、抗病毒、抗真菌抗菌、抗病毒、抗真菌)的來源分布的來源分布 對于抗癌藥物，可以分為：天然產(chǎn)物（對于抗癌藥物，可以分為：天然產(chǎn)物（9，11）、天然產(chǎn)物衍生物（）、天然產(chǎn)物衍生物（21，27）、合成物）、合

2、成物（17，21）、合成天然產(chǎn)物類似物（）、合成天然產(chǎn)物類似物（8，10）、藥效團(tuán)來源于天然產(chǎn)物的合成物（）、藥效團(tuán)來源于天然產(chǎn)物的合成物（7，9）、藥效團(tuán)來源于天然產(chǎn)物的合成物天然產(chǎn)）、藥效團(tuán)來源于天然產(chǎn)物的合成物天然產(chǎn)物類似物（物類似物（3，4）。）。 已經(jīng)證實(shí)天然產(chǎn)物在發(fā)現(xiàn)治療人類疾病的藥物先已經(jīng)證實(shí)天然產(chǎn)物在發(fā)現(xiàn)治療人類疾病的藥物先導(dǎo)物方面起著決定性的作用。自然界仍需要去探導(dǎo)物方面起著決定性的作用。自然界仍需要去探索，尤其是海洋和微生物，大量新的活性化學(xué)實(shí)索，尤其是海洋和微生物，大量新的活性化學(xué)實(shí)體有待發(fā)現(xiàn)。體有待發(fā)現(xiàn)?；钚蕴烊划a(chǎn)物的結(jié)構(gòu)修飾的意義活性天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)修飾的意義推動(dòng)有機(jī)化

3、學(xué)的研究和藥物化學(xué)的發(fā)展；推動(dòng)有機(jī)化學(xué)的研究和藥物化學(xué)的發(fā)展；推動(dòng)藥理學(xué)的研究和發(fā)現(xiàn)藥物作用的新靶標(biāo)推動(dòng)藥理學(xué)的研究和發(fā)現(xiàn)藥物作用的新靶標(biāo)l通過用化學(xué)或生物學(xué)的方法對活性天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)改造（修飾）、衍通過用化學(xué)或生物學(xué)的方法對活性天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)改造（修飾）、衍生物的活性測試及構(gòu)效關(guān)系等研究，確定結(jié)構(gòu)中的藥效團(tuán)，經(jīng)過優(yōu)化生物的活性測試及構(gòu)效關(guān)系等研究，確定結(jié)構(gòu)中的藥效團(tuán)，經(jīng)過優(yōu)化使活性和生物利用度提高、毒性降低，從而開發(fā)新藥。使活性和生物利用度提高、毒性降低，從而開發(fā)新藥?？拱┧幬锟拱┧幬颰opotecan、Irinotecan；9-9-硝基喜樹堿、硝基喜樹堿、exatecan、lurtotec

4、an和和高喜樹堿（喜樹堿衍生物）；高喜樹堿（喜樹堿衍生物）；雙環(huán)醇雙環(huán)醇Bicyclol和和Etopophos分別是在五味子丙素、鬼臼毒素的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上分別是在五味子丙素、鬼臼毒素的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上改造獲得的；改造獲得的； 青蒿素類的抗瘧新藥青蒿素類的抗瘧新藥蒿甲醚、青蒿琥酯等，迄今已出口全球蒿甲醚、青蒿琥酯等，迄今已出口全球20多個(gè)國多個(gè)國家，累計(jì)治療家，累計(jì)治療1億多患者，挽救了億多患者，挽救了1000萬以上病人的生命。蒿甲醚被世界萬以上病人的生命。蒿甲醚被世界衛(wèi)生組織列為治療兇險(xiǎn)型瘧疾的首選藥物，列入國際藥典和世界基本藥物衛(wèi)生組織列為治療兇險(xiǎn)型瘧疾的首選藥物，列入國際藥典和世界基本藥物名冊。名冊

5、。2004年初，該項(xiàng)成就由泰國國王親自授予年初，該項(xiàng)成就由泰國國王親自授予“馬希頓醫(yī)學(xué)貢獻(xiàn)獎(jiǎng)馬希頓醫(yī)學(xué)貢獻(xiàn)獎(jiǎng)”。利用活性天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)修飾開發(fā)出的新藥實(shí)例 抗老年癡呆新藥石杉堿甲是從我國特有植物千層塔中提取的抗老年癡呆新藥石杉堿甲是從我國特有植物千層塔中提取的一種生物堿，其療效和安全性均好于上世紀(jì)一種生物堿，其療效和安全性均好于上世紀(jì)90年代以來在美年代以來在美國上市的抗老年癡呆藥物，引起國際上很大的關(guān)注，近年來國上市的抗老年癡呆藥物，引起國際上很大的關(guān)注，近年來我國科研工作者又合成了其新衍生物我國科研工作者又合成了其新衍生物希普林，現(xiàn)已在法國希普林，現(xiàn)已在法國等國家等國家28家醫(yī)院進(jìn)入家醫(yī)院

6、進(jìn)入II期臨床實(shí)驗(yàn)，有望在未來期臨床實(shí)驗(yàn)，有望在未來23年成為年成為我國打入國際市場的新藥。我國打入國際市場的新藥。 經(jīng)過結(jié)構(gòu)修飾，它們不僅活性均較原型天然產(chǎn)物高，而且有經(jīng)過結(jié)構(gòu)修飾，它們不僅活性均較原型天然產(chǎn)物高，而且有的毒性有很大的降低。的毒性有很大的降低。 創(chuàng)新藥物研究是化學(xué)、生物學(xué)、計(jì)算機(jī)及信息科學(xué)等多學(xué)科交叉、高新技術(shù)互相滲透的復(fù)雜研究體系。包含新藥發(fā)現(xiàn)研究和新藥開發(fā)研究兩大部分。新靶標(biāo)研究新藥發(fā)現(xiàn)研究藥物開發(fā)研究新靶標(biāo)新靶標(biāo)新藥候選物新藥候選物新藥新藥新基因新基因/ /新功能新功能靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)靶標(biāo)確證先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物優(yōu)化臨床前研究臨床研究功能基因研究市場創(chuàng)新藥物研究示意圖創(chuàng)新藥

7、物-新藥發(fā)現(xiàn)研究1、藥物靶標(biāo)(target)的發(fā)現(xiàn)和確認(rèn)2、藥物篩選3、藥物設(shè)計(jì)4、篩選樣品庫5、生物活性化合物(hit)的發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化6、先導(dǎo)化合物(leading compound)的發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化7、新藥臨床前研究候選化合物(candidate)的發(fā)現(xiàn)和確認(rèn)等。新藥發(fā)現(xiàn)研究新藥發(fā)現(xiàn)研究可歸納為四個(gè)階段：可歸納為四個(gè)階段：臨床前研究候選化合物確認(rèn)先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化藥物篩選靶標(biāo)研究新藥發(fā)現(xiàn)研究-藥物靶標(biāo)u定義：藥物靶標(biāo)是與疾病調(diào)控密切相關(guān)的酶、受體、離子通道、核酸等生物大分子。u藥物靶標(biāo)的發(fā)現(xiàn)和確認(rèn)研究，即應(yīng)用生物和化學(xué)手段，發(fā)現(xiàn)具有重要生理功能的新型生物大分子，并驗(yàn)證其是否適合作為藥物靶標(biāo)。新

8、藥發(fā)現(xiàn)研究-藥物篩選概念： 藥物篩選即從大量篩選樣品中發(fā)現(xiàn)能影響藥物靶標(biāo)功能，具有治療疾病潛力的活性物質(zhì)的研究過程。三大要素： -靶標(biāo) -模型 -樣品庫 靶標(biāo)的先進(jìn)性、專一性、科學(xué)性是藥物篩選的第一要素； 建立快速、靈敏、準(zhǔn)確、可重現(xiàn)的藥物篩選模型，檢測篩選樣品 對于藥物靶標(biāo)功能的影響，是篩選取得成功的關(guān)鍵； 篩選樣品包括化學(xué)合成、生物技術(shù)、動(dòng)植物和微生物天然來源的 單一化合物或成分基本清楚的復(fù)合成分，樣品庫的容量和質(zhì)量是 開展藥物篩選的基本保障。新藥發(fā)現(xiàn)研究-藥物篩選新藥發(fā)現(xiàn)研究-先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化n通過篩選發(fā)現(xiàn)的結(jié)構(gòu)新穎的活性化合物，依據(jù)其活性程度、可成藥特性等，分成hit或先導(dǎo)化合物

9、；nHit是具有新穎結(jié)構(gòu)母核、有一定活性的化合物，并具有進(jìn)一步結(jié)構(gòu)改造價(jià)值；n先導(dǎo)化合物是結(jié)構(gòu)新穎、具有較強(qiáng)的特定生物活性和選擇性、明確的藥效功能、基本符合藥物特性的化合物。新藥發(fā)現(xiàn)研究-臨床前研究候選化合物確認(rèn)n臨床前研究候選化合物是具有新穎結(jié)構(gòu)和藥物特性，具有進(jìn)一步研究開發(fā)價(jià)值的化合物。n從hit/先導(dǎo)化合物到臨床前研究候選化合物的發(fā)現(xiàn)優(yōu)化過程是集藥物化學(xué)（或生物修飾、分離純化）、計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)、藥物篩選、藥效功能研究、藥物特性（包括吸收、代謝、安全性等）研究于一體，不斷循環(huán)的研究發(fā)現(xiàn)和發(fā)明過程。新靶新靶標(biāo)標(biāo)化合物化合物庫庫藥物化學(xué)藥物化學(xué)化學(xué)合成化學(xué)合成計(jì)算機(jī)計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)輔助設(shè)計(jì)藥

10、物設(shè)計(jì)藥物設(shè)計(jì)高通量篩高通量篩選選 先導(dǎo)化合先導(dǎo)化合物物 候選化合候選化合物物結(jié)構(gòu)優(yōu)化結(jié)構(gòu)優(yōu)化p基因組基因組p蛋白質(zhì)組蛋白質(zhì)組p生物信息學(xué)生物信息學(xué)p靶點(diǎn)確認(rèn)靶點(diǎn)確認(rèn)p篩選方法研究篩選方法研究q合成化合物合成化合物q天然產(chǎn)物及組分天然產(chǎn)物及組分q微生物代謝產(chǎn)物微生物代謝產(chǎn)物q肽類及其他生物技術(shù)來源樣品肽類及其他生物技術(shù)來源樣品篩選篩選新藥發(fā)現(xiàn)研究示意圖新藥開發(fā)研究n概念：驗(yàn)證臨床前研究候選化合物安全、有效、穩(wěn)定、質(zhì)量可控，直至獲準(zhǔn)新藥上市的過程為新藥開發(fā)研究。n新藥開發(fā)研究分為臨床前研究和臨床研究兩個(gè)階段。藥物制劑研究藥效學(xué)評價(jià)藥物代謝評價(jià)藥物安全評價(jià)藥物質(zhì)量研究臨床前研臨床前研究究候選化合候

11、選化合物物III III 期臨床試驗(yàn)II II 期臨床試驗(yàn)I I 期臨床試驗(yàn)IV IV 期臨床試驗(yàn)新新 藥藥臨床候選新藥臨床前研究臨床研究新藥開發(fā)研究示意圖新藥臨床前研究l新藥臨床前研究即通過非人體試驗(yàn)對藥物安全、有效、穩(wěn)定、質(zhì)量可控以及給藥途徑進(jìn)行研究和評價(jià)。新藥臨床前研究包括：新藥臨床前研究包括：l藥物制造工藝、藥物質(zhì)量研究l藥物制劑研究l藥效研究及評價(jià)l藥物代謝及藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究l藥物安全性評價(jià)及研究等新藥開發(fā)研究-新藥臨床前研究新藥臨床前研究1、藥物制造工藝、藥物質(zhì)量研究2、藥物制劑研究3、藥效研究及評價(jià)4、藥物代謝及藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究5、藥物安全性評價(jià)及研究等新藥臨床前研究新藥臨床

12、前研究l臨床前各項(xiàng)非人體試驗(yàn)根據(jù)實(shí)際情況可平行或交叉進(jìn)行。依據(jù)候選化合物的不同特性，關(guān)注的側(cè)重點(diǎn)不同，研究的順序可能發(fā)生改變。l臨床前研究的全過程應(yīng)在統(tǒng)一協(xié)調(diào)下進(jìn)行，并通過規(guī)范的操作和程序（即good laboratory practice, GLP），確保研究結(jié)果的準(zhǔn)確性。新藥臨床評價(jià)l即通過人體試驗(yàn)對候選新藥的安全性與有效性作出科學(xué)評價(jià)，了解人體各種因素對藥物處置的影響；l新藥臨床評價(jià)是藥物研究的最后綜合階段；l臨床研究的科學(xué)評價(jià)結(jié)果，不僅可以保證新藥使用的安全性和有效性，而且可以為進(jìn)一步的新藥研究開發(fā)提供各類可靠信息，如對藥物代謝和作用機(jī)制的新認(rèn)識(shí)，發(fā)現(xiàn)藥物作用新靶點(diǎn)等。uI期臨床試驗(yàn)的目的是研究候選藥物的耐受性和人體藥物代謝動(dòng)力學(xué)，通常以健康志愿者為受試對象，對特殊疾病治療藥物，如抗腫瘤、艾滋病等以相應(yīng)的患者為受試對象。uII期臨床試驗(yàn)的目的為檢驗(yàn)候選藥物的初步療效，同時(shí)觀察藥物的毒副作用。uIII期臨床試驗(yàn)的目的為深入觀察藥物