關(guān)于采用單臂臨床試驗數(shù)據(jù)用于支持進(jìn)口藥品注冊的考慮 - 張虹-

1、 2126作者簡介張虹,女,博士,從事藥品臨床審評工作。聯(lián)系電話:(01068585566553。通訊作者楊志敏,女,主任藥師,從事藥品臨床審評工作。聯(lián)系電話:(01068586793,E-mail :yangzhmcdeorgcn 。·新藥申報與審評技術(shù)·關(guān)于采用單臂臨床試驗數(shù)據(jù)用于支持進(jìn)口藥品注冊的考慮張虹,高晨燕,陳曉媛,楊志敏(國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心,北京100038摘要近年來,隨著我國經(jīng)濟(jì)實力的不斷增加,越來越多的跨國公司更加關(guān)注產(chǎn)品在中國的研發(fā)和上市。為加快在中國的上市進(jìn)程,一些跨國公司采用單臂研究設(shè)計開展進(jìn)口注冊研究。為此,本文從臨床研究的金標(biāo)準(zhǔn)

2、、國外基于單臂研究批準(zhǔn)的情況以及我國的情況進(jìn)行分析和說明,并提出在開展單臂研究中需關(guān)注的要點和建議。關(guān)鍵詞單臂研究;進(jìn)口注冊申請;臨床試驗設(shè)計中圖分類號R95文獻(xiàn)標(biāo)志碼C文章編號10033734(201318212604Consideration on the use of single-arm clinical trial data to support the import registration of drugsZHANG Hong ,GAO Chen-yan ,CHEN Xiao-yuan ,YANG Zhi-min(Center for Drug Evaluation ,China

3、 Food and Drug Administration ,Beijing 100038,China Abstract In recent years ,as China's economic strength continues to increase ,more and more multination-al companies pay more attention to the development and marketing of products in ChinaIn order to speed up the listing process in China ,some

4、 multinational companies designed single-arm study to carry out the import registration studyIn this paper ,we analyse and descript the gold standard of clinical studies ,the foreign status of ratification based on single-arm study and Chinese situation ,and proposed to carry out the points and reco

5、mmendations focused on single-arm studiesKey words single arm ;import registrate application ;clinical trials design 單臂臨床試驗是指在臨床試驗設(shè)計時,不設(shè)立平行對照組,而僅采用外部對照,包括歷史對照,將接受受試藥物的一組患者與該研究以外的一組患者的結(jié)果進(jìn)行比較。該研究設(shè)計是開放的,不涉及隨機(jī)與盲法,此類設(shè)計通常用于藥物研發(fā)的早期階段,如b /a 期,尤其在抗腫瘤領(lǐng)域中運(yùn)用比較廣泛,針對在一些危重的、罕見的、目前尚無有效治療手段的領(lǐng)域。當(dāng)在早期研究中觀察到令人鼓舞的臨床獲益以及安

6、全性風(fēng)險可控時,監(jiān)管當(dāng)局也有依據(jù)單臂研究結(jié)果給予有條件性批準(zhǔn)上市的案例。隨著創(chuàng)新藥物研發(fā)的不斷活躍,新的治療手段和藥物不斷產(chǎn)生,為加快在我國的上市進(jìn)程,一些跨國公司采用單臂研究設(shè)計開展注冊研究。為此,本文主要針對進(jìn)口產(chǎn)品,以抗腫瘤產(chǎn)品為例,就單臂設(shè)計的臨床試驗結(jié)果用于支持藥品上市的一些考慮進(jìn)行闡述。1隨機(jī)、雙盲、平行對照設(shè)計是確證藥物安全有效性的研究設(shè)計金標(biāo)準(zhǔn)臨床試驗的目的是通過良好的研究設(shè)計,評價藥物的安全、有效性。隨機(jī)、雙盲和平行對照,是良好研究設(shè)計的重要組成部分。隨機(jī)化概念是20世紀(jì)20年代早期才引入研究中,Amerson 等1931年最早提出在臨床試驗中患者隨機(jī)接受治療能減少可能的偏移

7、,從而提高在檢驗2127 具有臨床意義的差異時的統(tǒng)計學(xué)把握度。1944年全球首次發(fā)表多中心臨床試驗的結(jié)果時,人們對臨床試驗的研究設(shè)計有了進(jìn)一步認(rèn)識。藥品的安全和有效性是相對的,只有在比較中才能獲得結(jié)論。在比較性研究中,內(nèi)部對照和外部對照都是可以被采用的比較對象,然而其應(yīng)用方式和價值卻不相同。采用隨機(jī)雙盲平行對照,使試驗組和對照組處于同一研究背景和研究條件之下,可盡可能地控制由于各種因素所帶來的偏倚和變異,其試驗結(jié)果更具有可比性、科學(xué)性、穩(wěn)健性和說服力,尤其是在確認(rèn)藥物是否具有所期待的臨床價值的關(guān)鍵性臨床試驗中,更多采用隨機(jī)雙盲平行對照。事實上,絕大多數(shù)關(guān)鍵臨床試驗都是采用上述研究設(shè)計,最終可以

8、對研究結(jié)果進(jìn)行客觀評價,得出科學(xué)和可靠的結(jié)論,因此,隨機(jī)、雙盲、平行對照臨床試驗也一直被公認(rèn)為評價藥物安全有效的良好設(shè)計的金標(biāo)準(zhǔn)。#國外依據(jù)單臂臨床試驗批準(zhǔn)上市的案例據(jù)FDA的研究數(shù)據(jù)表明,在1992年12月11日至2010年7月1日期間,美國FDA針對35種抗腫瘤藥的47個新適應(yīng)癥進(jìn)行加速審批,其中28個基于單臂試驗的結(jié)果1,見表1。表1基于單臂試驗的加速審批藥品通用名(商品名加速審批日期適應(yīng)癥加速審批終點脂質(zhì)體多柔比星(Doxil1995年11月17日卡波濟(jì)氏肉瘤的二線治療緩解率氨磷汀(Ethyol1996年3月15日非小細(xì)胞肺癌患者的順鉑相關(guān)的腎毒性肌酐清除率多西他賽(Taxotere1

9、996年5月14日晚期乳腺癌的二線治療緩解率伊立替康(Camptosar1996年6月14日轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的二線治療緩解率卡培他濱(Xeloda1998年4月30日難治性乳腺癌緩解率地尼白介素(Ontak1999年2月5日難治性CTCL緩解率脂質(zhì)體多柔比星(Doxil1999年6月28日難治性卵巢癌緩解率替莫唑胺(Temodar1999年8月11日難治性間變性星形細(xì)胞瘤緩解率吉妥單抗(Mylotarg2000年5月17日年齡超過60歲的AML患者的二線治療緩解率阿侖單抗(Campath2001年5月7日B-細(xì)胞CLL的三線治療緩解率伊馬替尼(Gleevec2001年5月10日一線治療Ph陽性C

10、ML(BC,AP或難治性慢性期CML緩解率伊馬替尼(Gleevec2002年2月1日GIST的一線治療緩解率吉非替尼(Iressa2003年5月5日NSCLC的三線治療緩解率硼替佐米(Velcade2003年5月13日多發(fā)性骨髓瘤的三線治療緩解率伊馬替尼(Gleevec2003年5月20日干擾素耐藥或干細(xì)胞移植后復(fù)發(fā)的小兒Ph陽性CML緩解率西妥昔單抗(Erbitux2004年2月12日作為單藥治療伊立替康化療不耐受的轉(zhuǎn)移性CRC(表達(dá)EGFR患者緩解率西妥昔單抗(Erbitux2004年2月12日與伊立替康聯(lián)合治療伊立替康化療難治性轉(zhuǎn)移性CRC(表達(dá)EGFR緩解率托西莫(Bexxar2004

11、年12月22日未用利妥昔單抗治療的難治或復(fù)發(fā)性低級濾泡性淋巴瘤緩解率氯法拉濱(Clolar2004年12月28日小兒復(fù)發(fā)性或難治性ALL緩解率奈拉濱(Arrnon2005年10月28日復(fù)發(fā)性或難治性T-ALL細(xì)胞或T細(xì)胞淋巴母細(xì)胞淋巴瘤緩解率舒尼替尼(Sutent2006年1月26日晚期腎細(xì)胞癌緩解率達(dá)沙替尼(Sprycel2006年6月28日對既往治療(包括伊馬替尼耐藥或不耐受的Ph陽性CML或Ph陽性急性淋巴細(xì)胞白血病緩解率伊馬替尼(Gleevec2006年9月27日小兒Ph陽性CML(新近診斷緩解率尼洛替尼(Tasigna2007年10月29日Ph陽性慢性期CML或AP耐藥或伊馬替尼不耐

12、受緩解率氟達(dá)拉濱(Oforta2008年12月18日至少一個常規(guī)的含烷化劑方案治療后的B-細(xì)胞CLL緩解率貝伐單抗(Avastin2009年5月5日膠質(zhì)母細(xì)胞瘤化療后進(jìn)展緩解率普拉曲沙(Folotyn2009年9月24日難治或復(fù)發(fā)性外周T細(xì)胞淋巴瘤緩解率奧伐單抗(Arzerra2009年10月26日氟達(dá)拉濱和阿侖單抗難治性CLL緩解率ALL:急性淋巴細(xì)胞性白血病;AML:急性髓系白血病;AP:加速期;BC:急變期;CLL:慢性淋巴細(xì)胞性白血病;CML:慢性粒細(xì)胞白血病;CRC:大腸癌;CTCL:皮膚T細(xì)胞淋巴瘤;EGFR:表皮生長因子受體;GIST:胃腸道間質(zhì)瘤;NSCLC:非小細(xì)胞肺癌;Ph

13、:費(fèi)城染色體 21282005年前,FDA 抗腫瘤藥的加速審批中,1/3的批準(zhǔn)是基于隨機(jī)對照研究數(shù)據(jù),而2/3的批準(zhǔn)基于早期的單臂研究數(shù)據(jù)。隨著對單臂結(jié)果可靠性和穩(wěn)健性的不斷認(rèn)識,在2005年后,FDA 更傾向于采用隨機(jī)對照研究數(shù)據(jù),獲批的申請中,隨機(jī)對照研究和單臂研究的比例為112。!我國依據(jù)單臂研究結(jié)果批準(zhǔn)注冊的案例近年來,我國也有依據(jù)單臂研究設(shè)計的臨床結(jié)果批準(zhǔn)進(jìn)口注冊的案例。例如,克唑替尼是首個針對ALK 陽性NSCLC開發(fā)的小分子酪氨酸激酶抑制劑,EML4-ALK 融合基因陽性的NSCLC 患者被定義為NSCLC 的另一種特殊疾病亞型,獨(dú)立于EGFR 突變、K-RAS 存在,為一種發(fā)病

14、率較低、獨(dú)特的、嚴(yán)重危及生命的疾病,而對于這一人群尚無有效治療方法。該產(chǎn)品在美國依據(jù)2項單臂試驗(期A8081001和期A8081005獲得上市批準(zhǔn),中國患者早期加入了期A8081005的全球研究,并獲得190例中國大陸患者的數(shù)據(jù),同時加之另一個隨機(jī)對照A8081007研究中23例中國大陸患者的數(shù)據(jù),支持評價其用于我國患者的安全有效性3。另一個案例是針對在嚴(yán)重威脅生命的、現(xiàn)有治療失敗的晚期腎癌的產(chǎn)品依維莫司,該產(chǎn)品用于治療舒尼替尼或索拉非尼治療失敗的晚期腎細(xì)胞癌患者。該產(chǎn)品在美國獲準(zhǔn)上市的依據(jù)為一項隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的國際多中心臨床試驗,受試人群為VEGFR 酪氨酸激酶抑制劑治療失敗的轉(zhuǎn)移

15、性腎癌,研究結(jié)果表明,在計劃的第2次中期分析時,試驗組的無進(jìn)展生存期(PFS 為401個月,安慰劑組為1.87個月,已達(dá)到終止試驗的標(biāo)準(zhǔn)(P =00057,經(jīng)IDMC 建議提前終止,安慰劑組交叉到試驗組。美國FDA 依據(jù)此項研究批準(zhǔn)上市。考慮該疾病的病因、病生理、分子生物學(xué)特征等在我國患者與歐美差異不大,且目前已在我國上市并批準(zhǔn)用于治療該疾病的VEGFR 酪氨酸激酶抑制劑舒尼替尼和索拉非尼的療效也與歐美相似,因此,在該疾病領(lǐng)域具有明確的未滿足的臨床需求,患者的數(shù)量有限(舒尼替尼和索拉非尼均豁免了注冊臨床試驗,疾病和治療現(xiàn)狀與歐美相似的前提下,而已有明確的證據(jù)證明在該人群具有臨床獲益,因此采用了

16、單臂的研究設(shè)計。結(jié)果表明,在我國同樣特征的患者人群中獲得的PFS 為69個月,優(yōu)于國外試驗結(jié)果,因此,可以支持該產(chǎn)品用于批準(zhǔn)適應(yīng)癥患者的有效性。加之該產(chǎn)品在我國受試者的暴露已有436例,亞洲受試者有829例,可支持其安全性,因此,基于該單臂設(shè)計的研究通過了依維莫司的進(jìn)口注冊審評4。同樣,拉帕替尼也是十分類似的情況,批準(zhǔn)用于“HER2過表達(dá),既往接受過蒽環(huán)類、紫杉類、曲妥珠單抗治療后進(jìn)展的晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者”。$采用單臂研究結(jié)果批準(zhǔn)上市的考慮通常,新藥的獲準(zhǔn)上市應(yīng)該建立在有充足的研究證據(jù)的基礎(chǔ)上。然而,當(dāng)目標(biāo)適應(yīng)癥為罕見病、缺乏可治愈手段的、危及生命的、存在迫切臨床需求的新藥時,也有可能在僅獲

17、得早期研究數(shù)據(jù)(通常為采用單臂設(shè)計的研究,結(jié)果顯示該產(chǎn)品具有明顯的臨床獲益趨勢和可控的安全性風(fēng)險時,監(jiān)管當(dāng)局也常常會采用有條件批準(zhǔn)的方式獲準(zhǔn)上市。當(dāng)然,同時會要求申辦人在新藥批準(zhǔn)上市后,進(jìn)一步開展或繼續(xù)開展相關(guān)研究,尤其是開展隨機(jī)對照的臨床試驗,提交更多的安全和有效性數(shù)據(jù),用于支持獲得批準(zhǔn)的結(jié)論,否則,將要求該產(chǎn)品撤市。在表1中列出的產(chǎn)品中,氨磷汀(Ethyol 和吉妥單抗(Mylotarg 即在上市后研究中,未能顯示明確的臨床獲益而未能轉(zhuǎn)為常規(guī)批準(zhǔn),其中,氨磷汀按加快審批的適應(yīng)癥撤回,其他有明確研究數(shù)據(jù)的適應(yīng)癥還在繼續(xù)使用,而吉妥單抗則完全撤出市場。因此,在疾病十分罕見、嚴(yán)重威脅患者生命、且

18、無任何有效治療手段的前提下,如果一個新藥在早期獲得令人期待的有效性數(shù)據(jù)和能控制風(fēng)險時,采用有條件批準(zhǔn)的策略,可以更好地權(quán)衡保障安全有效和為急需的患者盡早提供可及性治療。5采用單臂研究數(shù)據(jù)用于注冊時應(yīng)關(guān)注的問題51歷史對照的局限性針對單臂試驗考慮有效性假設(shè)時,需謹(jǐn)慎選擇歷史對照數(shù)據(jù),充分評價所參考的歷史數(shù)據(jù)的可靠性。因為當(dāng)前的試驗情況和歷史數(shù)據(jù)產(chǎn)生的背景相比,可能在患者的基線特征(如實施狀態(tài)、治療情況、診斷標(biāo)準(zhǔn)、疾病分期、支持治療、評價和隨訪等方面都可能會有一定差異,即使可以選擇相匹配的歷史對照,但是對已知因素的匹配也不能保證兩組之間的未知因素是均勻分布的從而減少和避免偏倚。因此,只有在設(shè)計良好

19、,樣本量充分的對照研究中,通過隨機(jī)化的實施才能達(dá)到這一目的,從而提高結(jié)論的真實性和可靠性。而在新藥的期臨床試驗中,由于其試驗?zāi)康臑樘剿餍滤幙赡艿挠行在厔莼蝌炞C其可能的藥理活性,因此采用單臂試驗,以最直接的觀察指標(biāo)(如腫瘤大2129 小為有效性終點來設(shè)計臨床試驗。若以此來作為注冊臨床試驗,因其試驗設(shè)計的局限性,和歷史數(shù)據(jù)的比較可能產(chǎn)生誤導(dǎo)作用。例如基于現(xiàn)有文獻(xiàn)和研究報道,將某些腫瘤的明顯縮小歸因于試驗藥物。但考慮各種類型腫瘤的自然進(jìn)程變異性很大,單臂試驗不能充分體現(xiàn)時間-事件終點,如總生存期(OS、至腫瘤進(jìn)展時間(TTP和無進(jìn)展生存(PFS。因此,在單臂研究中所觀察到的客觀緩解率(ORR很難確

20、定能預(yù)測PFS和OS的臨床獲益。另一方面,由于研究的時間和基礎(chǔ)不同,對于不同情況下獲得的歷史數(shù)據(jù)的差異可能非常大,因此,很難確定用于作為歷史對照的標(biāo)準(zhǔn)。52與國外數(shù)據(jù)比較的風(fēng)險如計劃進(jìn)行亞太區(qū)/中國單臂研究,并與國外期臨床研究結(jié)果進(jìn)行比較支持進(jìn)口注冊,應(yīng)充分考慮多種因素可能對試驗結(jié)果產(chǎn)生的影響,如是否存在人種差異、病理學(xué)差異、基礎(chǔ)治療和前期治療的差異以及因此而帶來的疾病基線和預(yù)后等因素的差異等,應(yīng)綜合分析多種因素干擾所帶來的風(fēng)險,以免因結(jié)果解讀困難而無法支持注冊批準(zhǔn)。比如,索拉非尼用于治療肝細(xì)胞癌(HCC期臨床研究,在歐美進(jìn)行的SHARP研究結(jié)果顯示,試驗組OS為107個月,安慰劑對照組為79

21、個月,HR(危險比為069;以中國為主的亞太區(qū)ORIENTAL研究結(jié)果是,試驗組OS為65個月,安慰劑對照組為42個月,HR為068;如果在亞太區(qū)僅進(jìn)行單臂研究,假設(shè)研究結(jié)果與ORIEN-TAL研究結(jié)果OS為65個月相似,而歐美期臨床的OS為107個月,安慰劑對照組為79個月,直接進(jìn)行比較,很難解釋對亞太區(qū)患者的療效。因ORIENTAL研究采用安慰劑對照的期研究,所以可獲得肯定的答案,索拉非尼對中國HCC患者同樣有效,顯著延長OS23個月,HR為068(P0.05,提示具有統(tǒng)計學(xué)差異的生存獲益,和歐美SHARP研究結(jié)果一致,而避免了因單臂研究的局限性,成功地獲得了注冊批準(zhǔn)5。53研究中存在偏移

22、良好設(shè)計及實施的期臨床研究,可通過隨機(jī)、對照、盲法研究,使入組患者在已知因素和未知因素方面都相對均衡,減少偏移,得到可靠的結(jié)果。也正是由于期單臂臨床研究的可能存在的偏倚和偶然性,其試驗結(jié)果的穩(wěn)定性可能令人擔(dān)憂,因此,即使在期單臂臨床試驗針對替代終點獲得令人興奮的結(jié)果時,在充分考慮到疾病的嚴(yán)重程度、是否具有未滿足的臨床需求等情況下,管理當(dāng)局也只是對該新藥給予有條件批準(zhǔn),同時要求申辦方開展大樣本的隨機(jī)對照臨床試驗,以評價該新藥是否具有確切的臨床獲益。%結(jié)語綜上,對于疾病十分罕見、嚴(yán)重威脅患者生命、且無任何有效治療手段的前提下,采用單臂研究的數(shù)據(jù)可能有機(jī)會獲得有條件批準(zhǔn),否則,采用良好設(shè)計及實施的隨機(jī)對照臨床試驗數(shù)據(jù)用于支持注冊更為有效。為了加快注冊進(jìn)程,推動對解決臨床急需問題的新藥盡早在我國上市,積極鼓勵跨國公司在制定全球整體研發(fā)計劃時,早期將中國患者的研究列入計劃,針對藥代、藥效和耐受性情況均應(yīng)予以研究和比較,通過早期識別東西方或者中國與其他國家在疾病病因?qū)W、發(fā)病機(jī)理、流行病學(xué)情況、機(jī)體對藥物的反應(yīng)以及現(xiàn)有治療情況等多方面的差異,從而確定后期研發(fā)計劃,推動全球注冊進(jìn)程。參考文獻(xiàn)1JOHNSON JR,NING