基于流感疫苗改裝研究（一）

1、基于流感疫苗改裝研究（一） 作者：梁綺瑩馬海超張一辰論文關(guān)鍵詞：自回歸移動平均模型擴散權(quán)重聚類分析優(yōu)先級系數(shù)論文摘要：本文就病毒亞型分布與爆發(fā)情況，以及流感監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)分布概況進行了分析，探討了疫苗改裝、下一年優(yōu)勢毒株的可能分布區(qū)域與需援助國家的優(yōu)先級問題。由地理區(qū)域相似性將全球劃分成七個區(qū)域，根據(jù)每個區(qū)域 、 、 、 四種病毒亞型爆發(fā)情況與人口比重進行權(quán)值計算求得每種病毒亞型的擴散權(quán)重，然后引入ARIMA(自回歸移動平均模型)對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，得到每種病毒亞型在每個地區(qū)的獨立擾動值，進而預(yù)測出每種病毒亞型在各區(qū)域流行季節(jié)中所占比重，依此可得改裝疫苗的投放方案（表 4-2）。對于疫苗改裝的可行性

2、，我們引進覆蓋率的標準進行了評價。（表）通過對七個區(qū)域病毒亞型擴散權(quán)重的計算與分析，我們發(fā)現(xiàn)對于流行毒株種類的變更主要出現(xiàn)在冬季的后期，而對于下一年威脅較大的病毒可能出現(xiàn)在北美洲和亞洲地區(qū)。通過引入聚類分析中的分層聚類，對193個國家根據(jù)其衛(wèi)生支出占GDP百分比聚類，將其分成8個類別（表4-4）。通過計算國家優(yōu)先級系數(shù) ，確定需援助國家優(yōu)先級。系數(shù) 越大，國家優(yōu)先級越高，越需要聯(lián)合國經(jīng)費援助。一、問題重述流感是一種廣泛流行于世界范圍內(nèi)的疾病，每次流感大流行都會造成多人死亡和巨大損失。世界衛(wèi)生組織大力推薦將疫苗作為一種有效的預(yù)防措施來抗擊這種潛在的致命性疾病。如果疫苗毒株1和流行的病毒類型相匹配

3、，那么大約有50%-80%的疫苗接種者能夠抵抗流感的侵襲。即使疫苗不能完全抵御流感的侵襲，它也可以降低流感發(fā)病的嚴重程度以及嚴重并發(fā)癥的發(fā)生率。但流感疫苗所能產(chǎn)生的抗體是短效的，所以每年流感流行季節(jié)到來前，都需要重新接種疫苗。每年冬天是流感的流行季節(jié)，在流行季節(jié)到來前1-2個月接種疫苗，能達到較為良好的防護效果。流感病毒分為A、B、C型。A型病毒容易發(fā)生變異，根據(jù)抗原不同可區(qū)分不用亞種，B型病毒變異緩慢，C型病毒甚少對人類造成威脅。對于病毒變異的多樣性和變異性，每年采用疫苗的成分不同世界衛(wèi)生組織專家痛過對全球疫情的監(jiān)控來收集數(shù)據(jù)，在每年二月份預(yù)測新的流行季節(jié)中流感流行情況，并確定毒株品種作為新

4、年度北半球流感疫苗的推薦成分。需要給藥品制造商留出半年左右的時間以生產(chǎn)和投放市場?，F(xiàn)在管用的推薦方案是三聯(lián)裝一面，也就是每份疫苗中有三種經(jīng)過滅活或裂解處理的毒株，分別問兩個A型和一個B型。根據(jù)流感傳播、構(gòu)成、變異與疫苗市場建立模型解決以下問題【問題1】：降低流感疫苗的制造成本，將三聯(lián)裝的流感疫苗改裝成雙聯(lián)裝。將北半球和南半球分別劃分成稍小的區(qū)域，并使用不同的疫苗針對不同的區(qū)域來投放，請建立的模型，設(shè)計一個可行的投放方案，并設(shè)計一個評估標準來評估其效果，使之能與現(xiàn)行方案進行對比評價?！締栴}2】：考慮選擇具體毒株，評估和預(yù)測對下一年威脅性最大的病毒品種。建立合理的模型，在流感流行記錄中，篩選出對下

5、一年威脅較大的病毒出現(xiàn)的區(qū)域?！締栴}3】：流感病毒依靠多種途徑傳播。一旦出現(xiàn)流行，就難以預(yù)測和控制其最終的流行范圍和持續(xù)時間。所以為了控制流感的傳播，需要有快速反應(yīng)的應(yīng)對措施。世界衛(wèi)生組織 (WHO) 在世界范圍內(nèi)建立了流感監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)。包括世界流感中心及實驗室，國家級流感中心，數(shù)量眾多的國家級流感監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)實驗室和哨點醫(yī)院。流感監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)的作用是監(jiān)視流感在全球的活動情況，并且及時準確地將流感爆發(fā)的信息、病毒分離的結(jié)果上報世界衛(wèi)生組織，進行病毒的研究鑒定。為了提高流感監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)的覆蓋率和反應(yīng)能力，一方面需要提高各級流感中心對病毒樣本的研究鑒定能力，另一個很重要的方面是需要增加基層投入，主要包括流感監(jiān)測網(wǎng)

6、絡(luò)實驗室和哨點醫(yī)院的數(shù)量。假設(shè)聯(lián)合國有部分經(jīng)費可以援助不同國家，用以建設(shè)流感監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)實驗室和哨點醫(yī)院。請依據(jù)數(shù)據(jù)，建立合理的模型，評估需要援助的國家或地區(qū)的優(yōu)先級。二、符號說明與問題假設(shè)2.1 符號說明2.1.1 問題一、二的符號說明2.1.2 問題三的符號說明2.2 問題假設(shè)1、假設(shè)所收集的流感病毒資料真實有效。2、假設(shè)A型病毒在研究區(qū)域與時段中分為H1、H3和其余總和三種亞型。3、假設(shè)B型病毒在研究區(qū)域與時段中不發(fā)生變異，不存在亞種。4、假設(shè)C型病毒在研究區(qū)域與時段中對人類不造成威脅。5、假設(shè)全球按北美洲、南美洲、歐洲、亞洲、北非、撒哈拉以南非洲沙漠、大洋洲區(qū)域劃分。三、問題分析3.1 問

7、題一的分析流感的預(yù)防與控制可通過在人體內(nèi)接種疫苗類預(yù)防性生物制品方式達到目的，然而疫苗的造價高昂，需要依隨病毒的變異而不斷更新變化等因素的影響，使流感的預(yù)防與控制難度進一步加大。為疫苗的推廣進一步普及，目前的三聯(lián)裝疫苗可根據(jù)病毒的地域性分布差異而改進成二聯(lián)裝疫苗。對于病毒的地域性分布的相似性，我們將全球分為北美洲、南美洲、歐洲、亞洲、北非、撒哈拉以南非洲沙漠、大洋洲七大區(qū)域，對世界衛(wèi)生組織流感監(jiān)測項目資料中2007年3月至2008年2月數(shù)據(jù)進行如下分析圖3-1 北美洲2007.3-2008.21) 北美洲位于北半球，冬季為流感高發(fā)期，通過對數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析，繪制圖像可以得到右圖。圖中可以明顯看出

8、在當(dāng)年的12月至次年的3月，是流行性感冒的高發(fā)期。在高發(fā)期中H3、H1兩種病毒有明顯優(yōu)勢。我們通過此變化曲線預(yù)測其滿足ARIMA(Auto-regressive Integrated Moving Average Model),即自回歸移動平均模型。2) 北非位于北半球地中海沿岸，氣候，地形與歐洲有一定的相似性，但由于其地形特殊和人口密度小等原因，全年基本不存在流感高峰期，也不具有北半球流感爆發(fā)的特性，故在以下模型分析中暫時將其忽略不具體考察。歐洲為北半球的典型模型，流感爆發(fā)時間集中，在該年的12月至次年的4月，然而其爆發(fā)期中 、 、 三種病毒擴散權(quán)值差值較小，在三聯(lián)裝改進成二聯(lián)裝是需要利用模

9、型求解。圖 3-2 北非2007.3-2008.2 圖3-3 歐洲2007.3-2008.23) 亞洲亞洲因人數(shù)為全世界之首，其流感的影響程度大，持續(xù)時間長，而在不同時期內(nèi)不同病毒的存活的差異亦相對北半球其余各州大。在模型的研究中重點的疫苗改裝問題可通過病毒擴散權(quán)值因子的差異來選擇適合二聯(lián)裝疫苗的組成。通過數(shù)值變化得到變化函數(shù)，從而推斷明年的疫苗選擇。圖3-4 亞洲2007.3-2008.24) 南美洲和撒哈拉以南非洲南美洲和撒哈拉以南非洲位于東西半球相同的緯度之上流感的爆發(fā)有一定的相似性，在該年的5月到8月為高峰期，可用上述模型分析。 圖3-5 南美洲2007.3-2008.2 圖3-6 撒

10、哈拉以南非洲2007.3-2008.25) 大洋洲大洋洲位于印度洋與太平洋間，人口集中且相對其他大陸較少，能收集的相關(guān)系數(shù)亦不多，在圖中可分析H3、B兩種顯著地病毒。不將其作為南半球主要模型，只通過其往年數(shù)據(jù)推斷明年疫苗情況。圖3-7 大洋洲2007.3-2008.23.2 問題二的分析問題二主要討論優(yōu)勢毒株的選擇問題。在問題一中我們從眾多病毒亞型中選取最典型的四種亞型種類。由資料可得，亞型中可以根據(jù)其發(fā)現(xiàn)地點、時間進行編號，而成為不同的毒株。對于評估和預(yù)測下一年的優(yōu)勢毒株，對2001-2008年這7年的數(shù)據(jù)進行分析，并根據(jù)權(quán)值計算公式計算出各個區(qū)域內(nèi)4中病毒亞型的權(quán)值，再將它乘以每個區(qū)域人口

11、占世界總?cè)丝诘陌俜直鹊玫饺蚍秶鷥?nèi)的各病毒亞型所占百分比。以2007.3-2008.2的實例畫出的全球范圍的病毒亞型百分比如下圖餅狀圖所示，其中藍色表示亞型、褐色表示亞型、綠色表示亞型而紫色則表示為亞型所占的比例。圖3-8 全球 2007.3-2008.2病毒亞型比例四、模型的建立與求解4.1 問題一模型的建立與求解 為解決以下問題，于此引入ARIMA(Autoregressive Integrated Moving Average Model),即自回歸移動平均模型。模型的定義 4.1.1 自回歸移動平均模型在全球流感監(jiān)控組織所提供的2007年3月至2009年1月全球流感季節(jié)性分布內(nèi)容與種類

12、的數(shù)據(jù)中，包含世界各大洲人口主要分布國家在全年中不同月份不同病毒的爆發(fā)情況。病毒的爆發(fā)程度分為四個等級：偶然性爆發(fā)、當(dāng)?shù)乇l(fā)、區(qū)域性爆發(fā)和大范圍爆發(fā)，其嚴重性與傳播性以指數(shù)型性增長，我們近似認為，爆發(fā)程度每上升一級，其擴散權(quán)重因子就增加一倍，即為2的指數(shù)冪的函數(shù)關(guān)系。將所有數(shù)據(jù)進行處理后得到了流感病毒中主要分類 、 、 、隨時間的序列分布，一組依賴于時間t的隨機變量，而這組隨機變量具有自相關(guān)性表征預(yù)測對象發(fā)展的延續(xù)性。以下引入ARIMA(Autoregressive Integrated Moving Average Model),即自回歸移動平均模型，通過從時間序列的過去值及現(xiàn)在值可以預(yù)測其

13、未來值。應(yīng)用以上模型，對數(shù)據(jù)分析處理有如下三方面：1.數(shù)據(jù)平穩(wěn)化預(yù)處理；2.模型的識別定階與模型參數(shù)估計；3.模型的診斷檢驗。4.1. 1數(shù)據(jù)平穩(wěn)化預(yù)處理4.1. 2模型的識別定階與模型參數(shù)估計4.1.3 模型的診斷檢驗?zāi)Ｐ偷倪m合程度，需要對其擬合優(yōu)度進行檢驗，典型方法是對觀測值和弄醒的擬合值的殘差進行分析。如果殘差序列不是白噪聲序列，則說明還有信息包含在相關(guān)的殘差序列中未被提取，則此時可對殘差擬合更復(fù)雜的模型以達到更適合的情況。表 4-1 模型中的殘差診斷Residual DiagnosticsNumber of Residuals15Number of Parameters2Residual df11Adjusted Residu