轉移性腎癌的非手術治療現(xiàn)狀

1、轉移性腎癌的非手術治療現(xiàn)狀 【關鍵詞】 轉移性腎癌；免疫；化療；放療；靶向治療 腎癌(renal cell carcinoma, RCC)是泌尿系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率占全身惡性腫瘤的3%，居泌尿系統(tǒng)腫瘤的第二位。約有20%-30%的腎癌患者就診時已出現(xiàn)不同程度的擴散或轉移，有20%-40%的術后患者仍會出現(xiàn)遠處轉移1。腎癌患者一旦出現(xiàn)遠處轉移，其中位生存為6-12個月，5年生存率小于10%。我們對目前不能接受手術或術后發(fā)生遠處轉移的腎癌患者可進行的藥物、免疫及放射療法等綜述如下。 1 免疫療法 腎癌可以在自身免疫反應的作用下偶爾出現(xiàn)自發(fā)的顯著消退。多種細胞因子已經用于轉移性腎癌的治

2、療研究，目前除IFN和IL2外其余的細胞因子對腎癌細胞的作用均有限。IFN有增強免疫和抗腫瘤血管生成的作用。歐洲已將IFN用于腎癌的治療，有報道使用IFN治療的有效率為10%-15%，從使用IFN到出現(xiàn)療效大約需要4個月的時間，完全緩解率(CR)約為2%，但僅有少數(shù)患者可以完全緩解超過1年時間。雖然沒有明確的劑量療效反應關系，目前認為每周3次分別應用5-10MIU/m2是療效最高的推薦劑量。由于其有確定療效，IFN在臨床試驗中可以成為對照組的標準治療方法。IL2可同時誘導和活化T細胞和NK細胞，這些活化的免疫細胞可以分泌IFN、TNF、GMCSF、IL1和IL6等細胞因子。IL2是目前世界上唯

3、一經過美國食品和藥品監(jiān)督局許可的用于轉移性腎癌治療的細胞因子。其報道的有效率為15%，完全緩解率為7%。并且這些有效緩解的患者病情穩(wěn)定，緩解期長。大劑量的IL2可以改善預后，但因其較大的毒副作用和昂貴的價格，使得其并不是一種理想的治療方案。因此許多研究著重在低劑量IL2和IFN聯(lián)合應用上。另一方面IL2可以通過吸入方式給藥，可以應用在出現(xiàn)肺轉移或縱隔內轉移的患者，其有效率大約在10%-20%，5年生存率最高可達到20%。 細胞因子工作組(Cytokine Working Group)對IL2和IFN聯(lián)合應用與單用大劑量IL2進行了對比。最終在應用高劑量IL2組的患者有23%獲得陽性反應，而在I

4、L2和IFN聯(lián)合應用組9%獲得陽性反應。在IL2組中8例患者獲得CR，而IL2和IFN聯(lián)合應用組3例患者獲得CR。陽性反應持續(xù)時間和中位生存時間為IL2組占優(yōu)。此組研究發(fā)現(xiàn)，對沒有接受腎切除、肝或骨轉移的患者，高劑量IL2對患者預后改善最明顯，而對已經接受了腎切除術同時沒有肝或骨轉移的患者，高劑量IL2與IL2和IFN的聯(lián)合應用對患者的預后影響相同。Culine S等報道用IL2和IFN治療轉移性腎癌患者總的陽性反應為15%， 4.6%的患者獲得了CR，10.4%的患者獲得了部分緩解(PR)。Negrier S等報道，一般情況好而且只有一處轉移的患者，聯(lián)合應用IL2和IFN其有效率最高。目前，

5、對于IL2和IFN用量與療效的關系仍需要前瞻性的隨機試驗來證實,在這些研究中患者的選擇對預測有效率和生存期是非常重要的。 2 傳統(tǒng)化療 至今為止，已經有多種化療方案被試用于轉移性腎癌的治療，但尚沒有有效方案的報道。Amato曾經回顧了單獨或聯(lián)合應用于轉移性腎癌患者的72種細胞毒性化療藥，總有效率僅為5.5%，腎癌被證實是對化療不敏感的腫瘤10。新的化療藥物對腎癌的療效仍然不佳，應用新藥草酸鉑(oxaliplatin)的FOLFOX4方案對轉移性腎癌不但沒有積極療效，同時有較強的毒副作用11。新藥capecatabine, gemcitabine, irinotecan, topotecan,

6、taxanes等對轉移性腎癌的作用微乎其微，甚至沒有作用；僅有報道gemicitabine和5FU的聯(lián)合應用有17%的有效率，這對其他的傳統(tǒng)化療方案是一種進步1213。 3 據腎癌細胞生物學特征的新藥研究 對腎癌細胞的生物學特性尤其是分子基礎方面的分析研究為進一步的藥物治療提供了新的理論指導。研究證明，腎癌細胞存在上皮細胞生長因子受體(EGFR)、EGFR的配體EGF和TGF高表達，并且其表達程度與腫瘤的侵襲性生長行為呈正相關；不論在體內或體外試驗中阻斷EGFR信號傳導通路均可以減弱腎癌細胞的增殖能力；這為臨床使用EGFR抑制劑提供了理論基礎。另外，腫瘤新生血管的生成也可以通過激活細胞P13K

7、AKTmTOR信號傳導通路來實現(xiàn)14。 SU11248(Sunitinib)是一種口服的TK受體(RTK)抑制劑，通過阻斷PDGFR、VEGFR2、KIT和Flt3等的受體起到抑制腫瘤生長和新生血管形成的作用；SU11248不僅表現(xiàn)出對RTKs的抑制，同時可以阻斷腫瘤細胞增殖和血管形成。Motzer等15對應用白介素和干擾素無效的轉移性腎癌患者應用SU11248。在63例患者中有21例(33%)得到部分緩解(PR)，23例(37%)病情穩(wěn)定大于3個月。在21例PR患者中，14例保持病情緩解4至12個月，中位疾病再進展時間為8.3個月，1年生存率為65%。SU11248值得進一步臨床研究，并可以

8、嘗試和免疫療法協(xié)同使用。BAY 439006(Sorafenib)是一種口服的cbraf激酶的抑制劑，通過干擾Raf/MEK/ERK信號傳導通路發(fā)揮作用。Sorafenib對多種RTK，包括VEGFR2、PDGFR、FLT3和cKIT等均有抑制作用。Ratain等對89例轉移性腎癌患者應用Sorafenib進行治療。經使用Sorafenib治療后37例(42%)達到PR、45例(51%)達到SD。對達到PR的37例患者繼續(xù)使用Sorafenib治療，88%的患者到24周時仍然處于緩解狀態(tài)。由于Sorafenib表現(xiàn)了對腎癌治療的有效性，許多腫瘤治療協(xié)作組正對其進一步研究并嘗試與免疫療法聯(lián)合應用

9、，用于轉移性腎癌的輔助治療16。CCI779(Temsirolimus)是一種抑制mTOR激酶的rapamycin(雷帕霉素)類似物。Atkins等17對難以控制病情發(fā)展的轉移性腎癌患者使用單藥temsirolimus。盡管PR僅有7%，但是70%患者的腫瘤生長得到了控制，中位疾病再進展時間為6個月。對評價為預后不佳的轉移性腎癌患者，經temsirolimus單藥治療仍然可以改善預后。Smith等18統(tǒng)計了71例聯(lián)合使用temsirolimus和IFN治療晚期進展中的腎癌患者，有8例(11%)評價為PR，21例(30%)評價為SD；中位疾病再進展時間為9.1個月。Temsirolimus是一種

10、值得進一步研究的轉移性腎癌治療藥物，尤其是和傳統(tǒng)免疫療法共同使用時，體現(xiàn)出了較好的療效。 2現(xiàn)代泌尿外科雜志3第13卷 1期2石泓哲綜述，李長嶺審校. 轉移性腎癌的非手術治療現(xiàn)狀 4 單克隆抗體治療 G250抗體是一種嵌合的IgG1單克隆抗體，它可以特異性地識別僅在腎透明細胞癌細胞膜上表達而不在正常的近曲小管上皮細胞膜上表達的G250抗原。Bleumer報道19對36例有遠處轉移的患者單獨使用G250抗體治療，10例患者病情穩(wěn)定，1例得到完全緩解，1例有明顯緩解，治療的中位生存時間是15個月。Bleumer又報道20將G250抗體與低劑量的IL2共同應用于轉移性腎癌患者，在35例患者中，3例獲

11、得部分緩解，5例穩(wěn)定時間超過2年，中位生存期為22個月。聯(lián)合應用G250抗體與低劑量的IL2比單用G250抗體更有效，總有效率已接近于免疫療法但毒性作用卻更小。大量的臨床研究證實抗血管內皮生長因子的抗體(antiVEGF抗體)可以有效抑制腎癌細胞。Bevacizumab(AVASTIN)是一種新型的抗血管內皮生長因子的人單克隆抗體，Hainsworth等聯(lián)合應用bevacizumab和EGFR的抑制劑erlotinib治療轉移的腎癌。58例患者中，12例(21%)評價為PR，38例 (66%)評價為SD。67%的患者在6個月中病情穩(wěn)定，50%的患者在12個月中病情穩(wěn)定21。這個研究結果提示我們

12、聯(lián)合攻擊VEGF和EGFR通路可能是治療轉移性腎癌的有效方法，比單藥治療其有效率更高，患者的耐受性更好。TNF是腎癌細胞自分泌的一種細胞因子，對腎癌細胞起到生長因子的作用，并且可以引起T淋巴細胞的凋亡。Maisey等報道22使用infliximab(針對TNF的單克隆抗體)治療對免疫療法無效的轉移性腎癌患者，19例患者中3例病情得到緩解，3例病情穩(wěn)定。Infliximab可能成為一種治療轉移性腎癌的有效藥物。 5 瘤苗治療 早期的瘤苗治療是使用腫瘤細胞或腫瘤細胞裂解液，伴或不伴用非特異性附劑如BCG等。目前的瘤苗治療主要包括使用經基因修飾過的腫瘤細胞或使用表達腎癌相關抗原的樹突狀細胞(DC)。

13、這方面的臨床研究不僅較少，而且存在相互矛盾的研究報道，Repmann和Galligioni分別應用自體同源瘤苗對腎癌患者進行治療研究，Repmann報道23可以改善患者5年生存率，而Galligioni24則認為患者5年生存率沒有改善。在對DC瘤苗的研究中，發(fā)現(xiàn)DC瘤苗可以使得17%的患者病情穩(wěn)定時間超過19個月，14%的患者病情得到緩解。有研究證實用這種瘤苗治療已經有遠處轉移但瘤負荷相對較低的患者更為有效25。 6 骨髓/干細胞移植 異體的干細胞移植可產生對腎癌細胞有免疫作用的T淋巴細胞，從而用于治療轉移性腎癌。但在骨髓移植治療的研究中，由于缺乏合適的HLA配型的供體、患者本身體質不適合和患

14、者的腫瘤進展等，導致患者的篩出率很高。至今為止，尚缺乏長期緩解的報道。Childs等26報道了對19例有適合的供體并且接受了異體的外周血干細胞移植的轉移性腎癌患者的隨訪研究中3例患者的腫瘤有所減小，17例患者原發(fā)腫瘤和所有的轉移瘤均體積縮小超過了一半。腫瘤的縮小并不是即刻實現(xiàn)的，而常常是在患者接受干細胞移植1至8個月后。腫瘤的縮小與急性移植物抗宿主病相關，10例出現(xiàn)、或級的移植物抗宿主病患者中9例出現(xiàn)腫瘤的縮小，而在9例沒有出現(xiàn)級以上的移植物抗宿主病的患者中僅有1例出現(xiàn)了腫瘤縮小。 7 放射線治療 腎癌細胞一直被認為是對放射線不敏感的，但對于轉移性腎癌的遠處轉移灶，放射線治療仍然可以起到緩解局

15、部癥狀，改善患者生活質量的作用。Lee等27報道對于腎癌骨轉移的患者，局部放療可以明顯緩解83%的患者骨轉移局部疼痛癥狀。Manon等28報道對腎癌的腦轉移灶進行放射外科治療，放療后3個月有74.2%的患者轉移瘤得到了控制。對腎癌脊髓轉移患者，Gerszten等29報道應用放射外科方法后，89%的患者脊髓疼痛得到明顯緩解。腎癌轉移灶引起的局部癥狀可以通過放療進行局部緩解。 8 結論 細胞因子的免疫療法仍然是當前階段治療腎癌的首選非手術療法，在傳統(tǒng)的化學治療的基礎上，隨著對腎癌細胞生物學特性和其內在的生理生化過程的進一步了解，新的更加有針對性的新藥和針對腎癌細胞的單克隆抗體正在被逐步的應用于臨床

16、，為轉移性腎癌的治療帶來希望。同時瘤苗治療和骨髓/干細胞移植治療雖然實行起來非常復雜并且適合治療的病例很少，但其對適合此方法治療的患者有較好的療效，仍然有進一步發(fā)展的可能。而最終對腎癌的治療仍然將是多種方法的綜合治療。隨著對腎癌生物學特性的一步步揭示和治療方法的多樣化，腎癌患者的生存率會得到進一步的提高?！緟⒖嘉墨I】 “1“Janzen NK, Kim HL, Figlin RA, et al. Surveillance after radical or partial nephrectomy for localized renal cell carcinoma and management

17、of recurrent disease “J“. Urol Clin North Am, 2003, 30:843852.“2“Flanigan RC, Campbell SC, Clark JI, et al. Metastatic renal cell carcinoma. Current treatment options “J“. Oncology, 2003, 4:385390.“3“Negrier S, Perol D, MenetrierCaux C, et al. Interleukin6, interleukin10, and vascular endothelial gr

18、owth factor in metastatic renal call carcimona: prognostic value of interleukin6 from the Groupe Francais dImmunotherapie “J“. J Clin Oncol, 2004, 22:23712378.“4“Muss HB, Costanzi JJ, Leavitt R, et al. Recombinant alfa interferon in renal cell carcinoma: a randomized trial of two routes of administr

19、ation “J“. J Clin Oncol, 1987, 5:286291. “5“Atkins MB, Regan M, McDermott D. Update on the role of interleukin 2 and other cytokines in the treatment of patients with stage renal carcinoma “J“. Clin Cancer Res, 2004, 171:10711076.“6“Huland E, Heinzer H, Huland H. Treatment of pulmonary metastatic re

20、nalcell carcinoma in 116 patients using inhaled interleukin2 (IL2) “J“. Anticancer Res, 1999, 19:26792683.“7“McDermott D, Flaherty L. A randomized phase trial of highdose interleukin2 (HD IL2) versus subcutaneous (SC) IL2/interferon (IFN) in patients with metastatic renal cell carcinoma (RCC). A Cyt

21、okine Working Group Study “J“. Proc Am Soc Clin Oncol, 2001, 20:172a.“8“Culine S, Iborra F, Mottet N, et al. Subcutaneous interleukin2 and interferonalpha in metastatic renal cell carcinoma: results of a French regional experience in Languedoc “J“. Am J Clin Oncol, 2006, 29(2):148152.“9“Negrier S. B

22、etter survival with interleukn2based regimens? Possibly only in highly selected patients “J“. J Clin Oncol, 2004, 22:11741176.“10“Amato RJ. Chemotherapy for renal cell carcinoma “J“. Semin Oncol, 2000, 27:177186.“11“Bennouna J, Delva R, Gomez F , et al. A phase study with 5fluorouracil, folinic acid

23、 and oxaliplatin (FOLFOX4 regimen) in patients with metastatic renal cell carcinoma “J“. Oncology, 2003, 64:2527.“12“Fizazi K, Rolland F, Chevreau C, et al. A phase study of irinotecan in patients with advanced renal cell carcinoma “J“. Cancer, 2003, 98:6165.“13“Rini BI, Vogelzang NJ, Dumas MC, et a

24、l. Phase trial of weekly intravenous gemcitabine with continuous infusion fluorouracil in patients with metastatic renal cell cancer “J“. J Clin Oncol, 2000, 18:24192426.“14“Pantuck AJ, Zeng G, Belldegrun AS, et al. Pathobiology, prognosis, and targeted therapy for renal cell carcinoma: exploiting t

25、he hypoxiainduced pathway “J“. Clin Cancer Res, 2003, 9:46414652.“15“Motzer RJ, Rini BI, Michaelson MD, et al. SU011248, a novel tyrosine kinase inhibitor, shows antitumor activity in secondline therapy for patients with metastatic renal cell carcinoma. Results of a phase 2 trial “J“. J Clin Oncol,

26、2004, 22:4500.“16“Ratain MJ, Flaherty KT, Stadler WM. Preliminary antitumor activity of BAY439006 in metastatic renal cell carcinoma and other advanced refractory solid tumors in a phase randomized discontinuation trial (RDT) “J“. J Clin Oncol, 2004, 22:4501.“17“Atkins MB, Hidalgo M, Stadler WM, et

27、al. Randomized phase study of multiple dose levels of CCI779, a novel mammalian target of rapamycin kinase inhibitor, in patients with advanced trfractory renal cell carcinoma “J“. J Clin Oncol, 2004, 22:909918.“18“Smith JW, Yo KJ, Dutcher J, et al. Update of a phase I study of intravenous CCI779 given in combination with interferona to patients with advanced renal cell carcinoma “J“. J Clin Oncol, 2004, 22:4513.“19“Bleumer I, Knuth A,