絲裂霉素加α-干擾素行膀胱灌注防治膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)

1、絲裂霉素加-干擾素行膀胱灌注防治膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)                              作者：王惠泉 楊躍軍 郭子臣 左建強(qiáng)【摘要】  目的：探討絲裂霉素加-干擾素在膀胱癌術(shù)后膀胱灌注化療預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)的效果。方法：36例膀胱惡性腫瘤患者行膀胱部分切除術(shù)或經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)后，采用

2、絲裂霉素2040mg+-干擾素300萬U+生理鹽水40mL膀胱灌注18次預(yù)防膀胱腫瘤復(fù)發(fā)。結(jié)果：隨訪年，灌注后復(fù)發(fā)率為11%。結(jié)論：膀胱癌術(shù)后絲裂霉素-干擾素膀胱灌注化療預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)，療效肯定，不良反應(yīng)小。 【關(guān)鍵詞】  膀胱癌；絲裂霉素；干擾素；復(fù)發(fā)    Abstract  Objective:To study the effect of the MMC and alpha-interferon irrigation of bladder cancer recurrence after operation. Methods:Thirty s

3、ix patients with bladder cancer were treated by the partial cystectomy or TUR-BT and The MMC 2040mg+alpha-interferon 3mil.U+NS 40mL irrigation of bladder after operation to prevent cancer recurrence total 18 times. Results:The patients were followed up for 660 months，there were 4 cases getting recur

4、rence，the recurrence rate was11.1%.Conclusion:The therapy is effective and the side effect is little.     Key words  Bladder cancer;MMC; Interferon;Recurrence在我國的泌尿系腫瘤中，不論是發(fā)病率還是死亡率膀胱癌均占首位，近年來發(fā)病率有增長趨勢。膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)率較高，臨床上采用膀胱內(nèi)灌注藥物和預(yù)防膀胱腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)的方法很多。我院自2000年1月至2003年1月采用絲裂霉素（MMC）加-干擾素術(shù)

5、后膀胱灌注化療預(yù)防膀胱腫瘤復(fù)發(fā)，共36例。經(jīng)隨訪取得滿意療效，報(bào)告如下。1  資料與方法1.1  臨床資料  以2000年1月至2003年1月在我院住院的膀胱癌患者74例為對象，隨機(jī)分為觀察組36例、對照組38例。觀察組36例中男30例，女6例，年齡3684歲，平均63歲；初發(fā)腫瘤30例，復(fù)發(fā)6例；單發(fā)32例，多發(fā)4例。對照組38例，男28例，女10例，年齡3878歲，平均59歲；初發(fā)腫瘤32例，復(fù)發(fā)6例；單發(fā)35例，多發(fā)3例。術(shù)前均經(jīng)膀胱鏡檢查和取活檢做病理確診。臨床表現(xiàn)均以無痛性全程血尿?yàn)橹鳌Ｓ^察組行膀胱部分切除術(shù)15例，行經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)（TUR-BT）

6、21例；術(shù)后病理報(bào)告:膀胱鱗狀細(xì)胞癌1例，膀胱移行上皮細(xì)胞癌35例，其中病理分級：級18例，級13例，級5例；臨床分期：T0期2例，T1期31例，T2期3例；所有病例均未發(fā)現(xiàn)有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。對照組行膀胱部分切除術(shù)14例，行TUR-BT 24例，術(shù)后病理報(bào)告均為膀胱移行上皮細(xì)胞癌，其中病理分級：級15例，級18例，級5例；臨床分期：T0期2例，T1期28例，T2期8例；所有病例無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。以上資料觀察組與對照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。1.2  治療方法  觀察組術(shù)后1周起開始灌注化療，用MMC 2040mg、-干擾素300萬U加生理鹽水40mL，經(jīng)導(dǎo)尿管灌注

7、入膀胱內(nèi)，當(dāng)藥液即將注畢時(shí)，將導(dǎo)尿管豎直注入少量空氣，以防拔導(dǎo)尿管時(shí)藥液殘留于尿管內(nèi)。灌注前4小時(shí)少飲水，灌注后患者每15分鐘變換體位1次（左右側(cè)位，仰俯位），共2小時(shí)，然后經(jīng)尿道排出。灌注化療每周1次，共8次；以后每月1次，共治療1年。每次灌注前均查血、尿常規(guī)。對照組采用傳統(tǒng)的治療方法，即MMC 2040mg加生理鹽水40mL經(jīng)導(dǎo)尿管灌注入膀胱內(nèi)，灌注方法及注意事項(xiàng)同觀察組。    術(shù)后第1年每3個(gè)月行肝、腎功能及膀胱鏡檢查1次。術(shù)后第2年每6個(gè)月檢查1次，2年后每年1次。膀胱鏡檢查時(shí)對可疑組織做病理檢查或隨機(jī)黏膜活檢。復(fù)發(fā)病例仍為淺表性膀胱癌。腫瘤分期、分級未

8、增高者，再次切除腫瘤并按原方案行膀胱灌注，若腫瘤分級增高或1年內(nèi)多次復(fù)發(fā)者，行根治性膀胱切除術(shù)加尿流改道術(shù)。2  結(jié)果    觀察組36例臨床隨訪年，灌注后有4例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為11.1%（4/36）。復(fù)發(fā)者其原發(fā)腫瘤分級較高，均為級。其中3例術(shù)后11個(gè)月復(fù)發(fā)，1例18個(gè)月復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)灶與原發(fā)灶部位無直接相關(guān)，均為單個(gè)復(fù)發(fā)灶。膀胱腫瘤復(fù)發(fā)患者均予以經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)。灌注期間，6例出現(xiàn)膀胱刺激癥狀，所有患者治療期間肝、腎功能無異常。隨訪期無死亡病例。對照組38例同樣隨訪年，灌注后有12例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為31.5%（12/38）。復(fù)發(fā)者有級7例，級5例，其腫瘤

9、分級亦均較高。觀察組復(fù)發(fā)率明顯低于對照組，兩組復(fù)發(fā)率經(jīng)方差分析差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。1         3  討論    TUR-BT對于表淺膀胱腫瘤、未侵及黏膜下層者均可適用1。膀胱部分切除術(shù)適于單發(fā)、前側(cè)壁或頂部限局性浸潤性膀胱腫瘤，對膀胱憩室內(nèi)腫瘤也可行膀胱部分切除術(shù)。淺表性膀胱癌患者術(shù)后約50%70%于12年內(nèi)復(fù)發(fā)，其中30%40%的復(fù)發(fā)病例伴有惡性程度增加或浸潤能力增強(qiáng)2。腫瘤的復(fù)發(fā)與其腫瘤體積、組織學(xué)分級、浸潤深度、是否合并原位癌以及手術(shù)方式等相

10、關(guān)。即使是低危險(xiǎn)性腫瘤，其診斷后1年內(nèi)復(fù)發(fā)率也至少為20%。大量的臨床研究證實(shí)，采用化療藥物或免疫抑制劑定期膀胱灌注能有效預(yù)防淺表性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)3。有些細(xì)胞毒性藥物對腫瘤的復(fù)發(fā)確有預(yù)防作用，但均有不同程度的不良反應(yīng)。另外一些藥物還會引起多藥耐藥，這就給進(jìn)一步的帶來難題。如大家公認(rèn)療效最佳的BCG，術(shù)后灌注復(fù)發(fā)率仍為20%40%，且患者有明顯的不良反應(yīng)。絲裂霉素（MMC）為抗生素類抗癌藥物，是細(xì)胞周期非特異性藥物，相對分子量大于200，不被黏膜吸收，抗癌機(jī)制為藥物直接插入腫瘤細(xì)胞內(nèi)的DNA雙螺旋中，與DNA形成交聯(lián)或直接破壞DNA鏈，使DNA模板發(fā)生變化，抑制DNA和RNA聚合酶，阻止DNA和

11、RNA合成而發(fā)揮細(xì)胞毒性作用4。術(shù)后單獨(dú)應(yīng)用絲裂霉素可不同程度地降低復(fù)發(fā)率，但隨著時(shí)間的推移，其抑制腫瘤的作用也逐漸減弱，因此延長治療時(shí)間并不能提高療效。由于絲裂霉素的分子量較大，故全身不良反應(yīng)的發(fā)生率較低，最常見的不良反應(yīng)是化學(xué)性膀胱炎。干擾素是一種機(jī)體產(chǎn)生的糖蛋白，它介導(dǎo)的免疫反應(yīng)存在著濃度依賴關(guān)系。膀胱內(nèi)灌注干擾素的作用機(jī)制有兩種：（1）直接作用于尿路上皮細(xì)胞；（2）通過激活宿主的免疫保護(hù)機(jī)制間接作用。研究發(fā)現(xiàn)：TUR-BT后膀胱灌注干擾素可以有效增加NK細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞的活性，尿液中IL-2、IL-4濃度增加，證明-干擾素膀胱灌注可顯著增加膀胱組織的免疫功能5。而且在臨床應(yīng)用中-干擾素

12、已顯示出抗原發(fā)及復(fù)發(fā)的乳頭狀移行細(xì)胞癌的療效。Kostakopoulos報(bào)道35例經(jīng)-干擾素治療性灌注后，患者1/2年有效率為46%。Portillo報(bào)道TUR-BT后膀胱內(nèi)灌注-干擾素防止表淺膀胱癌復(fù)發(fā)的有效率為40%79%。目前膀胱內(nèi)灌注多采用單種藥物，由于膀胱腫瘤細(xì)胞的多藥耐受（MDR）常使藥物灌注療效不佳。-干擾素對膀胱癌細(xì)胞多藥耐藥性具有逆轉(zhuǎn)作用，其機(jī)制與-干擾素增加細(xì)胞內(nèi)抗癌藥物濃度有關(guān)，與增加mdrl mRNA表達(dá)量無關(guān)6。干擾素聯(lián)合絲裂霉素等化療藥物膀胱灌注，防治膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)的免疫化學(xué)療法，是為了克服以往單用免疫藥物或化療藥物療效不佳，進(jìn)一步降低膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)率的一種新的治療

13、方法。免疫化學(xué)療法在降低腫瘤復(fù)發(fā)率和延長生存率方面優(yōu)于單用免疫藥物或單用化療藥物，二者有協(xié)同或疊加作用。我們自2000年1月至2003年1月對36例膀胱癌手術(shù)患者術(shù)后應(yīng)用MMC加-干擾素灌注預(yù)防復(fù)發(fā)，以期兩種藥物具有協(xié)同效應(yīng)，增強(qiáng)對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用，減少腫瘤細(xì)胞耐藥性的產(chǎn)生，使術(shù)后復(fù)發(fā)率降至11.1%，明顯低于單用絲裂霉素的對照組的術(shù)后復(fù)發(fā)率。未見全身性藥物不良反應(yīng)，僅6例患者出現(xiàn)輕度膀胱刺激癥狀。一般不必特殊處理，可自行緩解。沒有因不良反應(yīng)而停止治療的病例。因此，我們認(rèn)為應(yīng)用絲裂霉素與-干擾素聯(lián)合灌注預(yù)防膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)療效滿意，近期效果明顯，是一種有效安全的不會產(chǎn)生多藥耐藥的方法。對于化療

14、藥物耐藥或BCG無效者，仍然有效，值得進(jìn)一步研究和推廣?！尽?#160; 1 谷現(xiàn)恩，劉瑞強(qiáng)，閆治安.腔內(nèi)泌尿外科彩色圖譜M.上海：第二軍醫(yī)大學(xué)出版社，2005：92.2 盛旭俊，葉敏，陳建華，等.吡柔比星與絲裂霉素膀胱灌注預(yù)防淺表膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)的療效及副作用比較J.臨床泌尿外科雜志,2005,18(12):761-762.3 馬云波，呂家駒.卡介苗加吡柔比星膀胱灌注預(yù)防膀胱腫瘤復(fù)發(fā)的效果觀察及尿中IL-8變化的研究 J.中華泌尿外科雜志,2006,27(10):713-714.4 杜維成，王輔，朱鋒，等.小劑量絲裂霉素C膀胱灌注預(yù)防癌癥復(fù)發(fā)81例J.泌尿外科雜志,2004,7(4):229.5 馬騰驤.膀胱癌的治療M.北京：人民衛(wèi)生出版社，1997：23-41.6 Portill J，Martin B，Hemandez R，et al