度他雄胺治療前列腺增生癥和前列腺癌

1、度他雄胺治療前列腺增生癥和前列腺癌         08-07-12 15:10:00     作者：何家揚(yáng)    編輯：studa20【關(guān)鍵詞】  前列腺增生癥,前列腺癌1  5還原酶的雙重抑制劑度他雄胺由睪酮在5還原酶的作用下轉(zhuǎn)變成的雙氫睪酮(DHT)作用于前列腺組織，可導(dǎo)致前列腺組織增生。臨床上已應(yīng)用5還原酶抑制劑來阻斷這個(gè)環(huán)節(jié)，以有效地治療前列腺增生癥(BPH)。最近的研究發(fā)現(xiàn)，人體中5還原酶有兩種同工酶，即

2、5還原酶1和5還原酶2。5還原酶1存在于身體任何有5還原酶表達(dá)的部位，包括皮膚、肝臟、脂肪的腺體、大多數(shù)毛囊和前列腺。5還原酶2主要存在于前列腺及其他生殖組織、生殖器的皮膚、胡須和頭皮毛囊，并與男性胎兒的男性化有關(guān)1。在鼠的研究中發(fā)現(xiàn)，雖然兩種同工酶對合成代謝和分解代謝都有作用，但1型酶主要對雄激素和其他類固醇激素的分解代謝起作用，而2型酶則主要對雄激素的合成代謝起作用。在正常前列腺組織、BPH病人和前列腺癌病人的前列腺的所有區(qū)域(包括周圍帶、移行帶和中心帶)都有兩種5還原酶的mRNA，但是在前列腺癌組織中只有5還原酶1的表達(dá)增加2。非那雄胺是5還原酶2的抑制劑，它在臨床應(yīng)用的劑量時(shí)只能抑制5

3、還原酶2。度他雄胺(dutasteride)是一種新的5還原酶的雙重抑制劑，它既能抑制5還原酶1，也能抑制5還原酶2。它比非那雄胺更能使DHT的濃度降低(94.7%對70.8%)3。度他雄胺對5還原酶1的抑制作用是非那雄胺的60倍。服用度他雄胺后27個(gè)月，前列腺癌的發(fā)病率比安慰劑組低50%(1.2%對2.5%)4。2  度他雄胺治療前列腺增生癥Roehrborn等進(jìn)行了一個(gè)為期2年的關(guān)于度他雄胺的臨床試驗(yàn)。入選這項(xiàng)研究的標(biāo)準(zhǔn)是：年齡在50歲以上、臨床診斷為BPH、經(jīng)直腸B超測量前列腺體積30cm3、AUA癥狀評分12分、最大尿流率15mL/s。排除的標(biāo)準(zhǔn)是：剩余尿250mL、有前列腺

4、癌病史、既往有前列腺手術(shù)史、近3個(gè)月有急性尿潴留病史、近4周用過受體阻滯劑或應(yīng)用過任何一種5還原酶抑制劑、PSA1.5ng/mL或10ng/mL。他們把度他雄胺0.5mg/d同時(shí)用于三個(gè)平行的、隨機(jī)的、安慰劑對照的試驗(yàn)：ARIA3001(只在美國)、ARIA3002(只在美國)和ARIA3003(在歐洲、北美、澳大利亞、新西蘭及南非等19個(gè)國家)共400個(gè)單位參加。其中的2項(xiàng)研究證明度他雄胺在4年治療中是有效且安全的。在服用度他雄胺2周后血清DHT即降低90%，在1個(gè)月時(shí)尿流率增加，在3個(gè)月時(shí)癥狀改善，并且急性尿潴留及需要外科處理的機(jī)會減少。在1個(gè)月的單盲、應(yīng)用安慰劑的時(shí)段后，共4325例病人

5、被隨機(jī)分配至度他雄胺0.5mg/d組及對照組中。第一個(gè)終點(diǎn)是AUA癥狀評分及急性尿潴留的危險(xiǎn)發(fā)生變化；第二個(gè)終點(diǎn)是前列腺體積變化、Qmax、手術(shù)干預(yù)、血清PSA、睪酮和DHT變化及藥物的安全性和耐受性。2951例(68%)完成了24個(gè)月試驗(yàn)。到1個(gè)月時(shí)，58%的病人DHT減少90%以上；12個(gè)月時(shí)，85%的病人減少90%以上；24個(gè)月時(shí)，血清DHT水平降低90.2%。血睪酮增加24.5%。前列腺的總體積及移行帶體積分別降低25.7%和20.4%。在3個(gè)月時(shí)AUA癥狀評分就有改善，6個(gè)月時(shí)明顯改善，到24個(gè)月時(shí)減少4.5分(21.4%)。最大尿流率在1個(gè)月時(shí)就有改善，到24個(gè)月時(shí)增加2.2mL/

6、s。PSA下降52.4%。急性尿潴留的危險(xiǎn)減少57%；與BPH相關(guān)的手術(shù)的危險(xiǎn)減少48%56。從生化的角度看，度他雄胺能快速地、接近完全地及持續(xù)地抑制DHT。在3個(gè)月時(shí)，與對照組相比最大尿流率就有顯著改善，6個(gè)月時(shí)癥狀就有明顯改善。對前列腺較大、PSA水平較高的病人應(yīng)用度他雄胺后改善最明顯1。Roehrborn等還對長期服用度他雄胺的安全性及有效性進(jìn)行了評價(jià)。他們匯集了多中心、隨機(jī)、對照試驗(yàn)的兩階段資料，病人口服度他雄胺2年，再進(jìn)入2年的開放性延伸期。參試標(biāo)準(zhǔn)是50歲以上、臨床診斷為BPH、前列腺體積30cm3、IPSS評分12、最大尿流率15mL/s、PSA 1.5-10ng/mL。共280

7、2人參加了雙盲研究，1908人(68%)完成了試驗(yàn)。在進(jìn)入開放期的1570人中，569人用度他雄胺治療48個(gè)月。在最后隨訪時(shí)發(fā)現(xiàn)，兩階段都用了度他雄胺的病人前列腺體積減小26.2%，IPSS評分降低6.1分，最大尿流率增加2.8mL/s。均明顯優(yōu)于安慰劑/度他雄胺組。在開放階段，有急性尿潴留者不到2%，需手術(shù)者不到1%。他們認(rèn)為用度他雄胺治療48個(gè)月的病人是可以耐受的、有效的。能使DHT減少93%而沒有使副作用增加7。3  度他雄胺治療前列腺癌5還原酶2是在正常前列腺及BPH組織中表達(dá)的主要的同工酶。在前列腺癌標(biāo)本中，5還原酶1表達(dá)增加而5還原酶2下降。在許多有5還原酶表達(dá)的前列腺癌

8、細(xì)胞系中，只有1型同工酶的表達(dá)。這說明5還原酶1對前列腺癌細(xì)胞中DHT的產(chǎn)生有明顯的作用。5還原酶1的抑制劑對預(yù)防前列腺癌應(yīng)該有較大的潛力4。雙氫睪酮不僅對前列腺增生癥有作用，而且對前列腺癌的發(fā)生也有重要的影響。雖然5還原酶2是前列腺中主要的酶，但5還原酶1的表達(dá)也已被證明，而且5還原酶1可以調(diào)節(jié)前列腺癌。如果度他雄胺抑制了前列腺內(nèi)DHT的形成達(dá)到類似血清的水平，那么它對前列腺癌就可以起到預(yù)防和治療的作用。由5還原酶形成的DHT對前列腺癌的誘導(dǎo)和維持是重要的。沒有一個(gè)先天性5還原酶2缺少的人會得前列腺癌。同樣地，5還原酶水平低的人中發(fā)生前列腺癌的危險(xiǎn)性低。此外，5還原酶抑制可以引起裸鼠中前列腺

9、癌異種移植物衰退，抑制鼠Dunning R3327前列腺癌的生長。DHT作為對實(shí)體腫瘤生長的一個(gè)重要的因素誘導(dǎo)血管生長是必要的。盡管如此，我們對5還原酶抑制劑是否能使人前列腺癌消退還不清楚8。由Thompson等進(jìn)行的PIPT研究證明，對18882例55歲以上、DRE正常、PSA3.0pg/L的男性分別給予口服非那雄胺5mg/d或安慰劑，共7年，發(fā)現(xiàn)非那雄胺可使前列腺癌的患病率降低24.8%。因此認(rèn)為非那雄胺能夠預(yù)防或阻止前列腺癌的發(fā)生9。Andriole等進(jìn)行了一個(gè)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、多中心的研究。46例臨床診斷為T1或T2(Gleason評分7)的前列腺癌病人在行根治性前列腺切除術(shù)前進(jìn)行試驗(yàn)。其中37例完成試驗(yàn)。對照組平均年齡為61.3歲，度他雄胺組平均年齡為62.0歲。病人每天口服度他雄胺10mg或安慰劑7天，隨后給予度他雄胺5mg/d或安慰劑共6-10周。對切除組織中的前列腺內(nèi)雄激素(T和DHT)水平、凋亡指數(shù)、微血管密度(MVD)、形態(tài)參數(shù)及組織病理學(xué)特點(diǎn)進(jìn)行了分析。發(fā)現(xiàn)度他雄胺能使血清DHT與基礎(chǔ)值相比降低96.5%(從296.0pg/mL降至10.3pg/mL)，而對照組沒有變化。血清睪酮兩組均沒有變化。前列腺內(nèi)DHT與安慰劑組相比降低97%(分別為177.2pg/g和6178.