固體脂質納米粒作為藥物載體

1、收稿:2006年2月,收修改稿:2006年4月3通訊聯系人e 2mail :lqzheng 固體脂質納米粒作為藥物載體李欣瑋孫立新林曉宏鄭利強3(山東大學膠體與界面教育部重點實驗室濟南250100摘要固體脂質納米粒是一種新型的納米給藥系統(tǒng)。本文綜述了固體脂質納米粒作為藥物載體的研究進展,包括固體脂質納米粒的組分選擇、制備方法、表面修飾,并且對物化性質分析、給藥途徑以及載藥和釋放進行了討論。關鍵詞固體脂質納米粒藥物載體藥物包載中圖分類號:O64811;R944文獻標識碼:A 文章編號:10052281X (20070120087206Solid Lipid N anoparticles as D

2、rug Delivery SystemLi Xinwei Sun Lixin Lin Xiaohong Zheng Liqiang3(K ey Laboratory of C olloid and Interface Chemistry of Ministry of Education ,Shandong University ,Jinan 250100,China Abstract S olid lipid nanoparticle is a new drug delivery system of nano 2range.This paper reviews research develop

3、ment of s olid lipid nanoparticle as drug carrier ,including its com ponents ,preparation and surfacial m odification ,as well as its physico 2chemical characteristics ,drug incorporation and drug release.K ey w ords s olid lipid nanoparticles ;drug delivery system ;drug encapsulation目前,單純的新藥研發(fā)已經不能滿

4、足治療的需求,這主要是由于存在藥物低吸收的問題,新陳代謝和降解等作用使得藥物作用于病變部位的濃度過小,注射給藥時水相的藥物溶解度低等因素,它們都影響了藥物在靶向部位發(fā)揮作用。解決這類問題的方法就是開發(fā)合適的藥物載體,使得藥物發(fā)揮作用不再僅僅依靠藥物本身的性質,而是通過載體改變藥物在體內的分布并將藥物輸送到靶器官。載體可防止藥物過早降解、滅活、排泄以及發(fā)生人體免疫反應。含載體的制劑比普通藥劑具有可及時釋放藥物,維持較高的血藥濃度或靶器官的藥物濃度,并具有較長的作用時間等優(yōu)點。作為藥物載體應當無毒、生物相容性好、可生物降解、載藥能力強、可延長藥物療效、延緩體內成分對藥物的破壞、物理化學存儲穩(wěn)定、對

5、靶器官有特異趨向性、成本低和利于大規(guī)模的生產。國內外對此已開展廣泛研究。載體種類繁多,常見的藥物載體有O W 乳狀液、脂質體、聚合物的微?；蚣{米粒子等1。然而O W 乳狀液作為藥物載體存在不穩(wěn)定的問題;聚合物粒子雖然由于粒子小可穿越生物膜屏障到達人體特定部位,但毒副作用大;脂質體作為藥物載體有較好的生物相容性靶向性,但熱力學不穩(wěn)定,粒徑較大,易被單核吞噬細胞系統(tǒng)所吸收。固體脂質納米粒(s olid lipid nanoparticles ,S LN 的研究起始于20世紀90年代,是新型的亞微給藥系統(tǒng),是一種以室溫下為固態(tài)的天然或合成的脂質或類脂,如卵磷脂、三酰甘油等為基質,將藥物包裹于類脂核中

6、制成粒徑約為501000nm 的固體脂質粒子給藥體系。它解決了一般脂質體在體內外不穩(wěn)定的缺點,又避免了作為藥物載體物理不穩(wěn)定性,油相對藥物溶解度不高的問題,以及聚合物粒子在制備過程潛在的毒性物質和產生的細胞毒性。同時它集中了上述載藥體系的優(yōu)勢,與乳狀液、脂質體相似,S LN 采用生理相容耐受性好的類脂材料為載體,第19卷第1期2007年1月化學進展PROG RESS I N CHE MISTRYVol.19No.1Jan.,2007可采用高壓乳勻法進行工業(yè)化生產;而且固體基質又使它具有聚合物納米或微米粒子的優(yōu)點,不會發(fā)生化學降解而且更加容易調整化合物的釋放。1SL N作為藥物載體111S LN

7、作為藥物載體的研究現狀在S LN研究初期,只有3個研究小組從事這方面的研究,除了Müller和G asco的研究小組,還有Westesen的研究小組2。隨著S LN被越來越多的人所關注,越來越多關于這方面的論文被發(fā)表。最早的綜述是在1995年發(fā)表的3,上個世紀后十年關于S LN的研究有兩篇主要的綜述4,5。近十幾年,對S LN的研究幾乎全部集中在藥學方面的應用,并且主要集中在非皮膚給藥路徑方面的研究上,既用于靜脈給藥,達到靶向或控釋作用,也用于口服給藥,以控制藥物在胃腸道內的釋放,同時也被用于局部或眼部用藥甚至腦部給藥。近十年內,S LN除了在藥學領域的研究,還擴展到化妝品領域,除了

8、因為S LN具有在局部運載活性化合物的優(yōu)點,另一個被認可的原因就是其投入市場的時間非常短。在近幾年S LN作為基因載體也被廣泛研究,例如利用S LN 進行綁定并轉染DNA。此外對S LN的研究還有其它新進展,如由于S LN載藥量較低而且內部結構較為有序,存儲過程中藥物易于滲漏,出現了納米脂質載體(nanostructured lipid carrier,N LC和藥脂結合物納米粒(lipid drug conjugate nanoparticles,LDC6。N LC是以室溫下的固態(tài)脂質和與其化學性質差異較大的液態(tài)脂質作為基質的一種固體膠體粒子給藥系統(tǒng)。與S LN不同的是,由于不同凝固點的脂質

9、相混合使得N LC具有不規(guī)則的內部結構,從而具有更高的載藥量,藥物在存儲過程中的滲漏率也大大降低。LDC是針對水溶性藥物的一種納米藥物載體,使水溶性藥物通過成鹽或與類脂形成共價鍵的方式與脂質結合,加入表面活性劑溶液制成初乳,再經高壓乳勻即可制得。LDC載藥量較高,作為水溶性藥物的納米載體前景廣闊。112制備S LN的組分選擇S LN的固體基質為生理相容性可降解天然和合成的類脂,主要有脂肪酸硬脂酸、棕櫚酸、癸酸、二十二酸等、甘油酯三月桂酸甘油酯(dynasan112、三棕櫚酸甘油酯(dynasan116、三硬脂酸甘油酯、三肉豆蔻酸甘油酯(dynasan114、單硬脂酸甘油酯(im witor90

10、0等、蠟質類鯨蠟醇十六酸酯(dynasan118等和類固醇類膽固醇等。磷脂、膽酸鹽、泰洛沙姆、非離子表面活性劑和一些短鏈醇則常作為乳化劑710 。脂質以及乳化劑的選擇對于S LN的性質有著重要的影響。Mehnert和M der的研究發(fā)現隨著脂質熔點的增高,S LN 的粒徑也隨之增大,這主要是由分散體系的黏度的增高引起的。黏度的增高導致體系中的小顆粒更容易聚集為較大的顆粒,從而生成了更大粒徑的脂質粒子11。Mühlen12也證明增加脂質的濃度也會增加S LN的粒徑。乳化劑的選擇也直接影響了S LN的性質。Heiata等13以不同比例的三月桂酸甘油酯(trilaurin,T L和磷脂為載

11、體材料,制備了齊多夫定(azidothymidine,AZT的親脂性前體藥物齊多夫定棕櫚酸酯(AZT2Palmitate,AZT2P的S LN。實驗發(fā)現磷脂的種類對所制備的S LN的性質影響很大,采用DPPC(dipalmitoylphosphatidy2 lcholine時,可制備中性的S LN,而采用不同摩爾比的DPPC:DMPG(dimyristoylphosphatidylglycerol,則制得帶負電荷的S LN。前者粒徑為(203±31nm,后者為(294±32nm。113S LN的形貌及結構S LN的內核由固體狀的脂質體組成,外層包裹著一層表面活性劑分子組成的

12、雙層膜(圖1。圖1S LN結構模型Fig.1M odel of S LN圖2S LN的透射電鏡照片14Fig.2T ransmission electron micrograph of S LN14G asco等14對包封了環(huán)孢菌素A的S LN的形貌進行了研究,透射電鏡顯示其為圓球狀,當包載環(huán)孢菌素A610%時,粒徑為250nm,多分散度為0125,如圖2所示。Mader等7又通過冷凍蝕刻透射電鏡觀88化學進展第19卷察出其制備的S LN為橢圓形的盤狀,厚度在10nm 以下,平均粒徑為(250±35nm,多分散度為01334。G asco等15還制備出以甘油三酯為基質的S LN,通過

13、XRD(X2ray diffraction對其進行了分析,發(fā)現S LN在廣角出峰,表明S LN內部存在晶體結構。2SL N的制備方法211高速勻漿和超聲法高速勻漿和超聲分散法是最早用于制備固體納米分散體系的方法,因操作簡單而被廣泛采用,但在制備過程中存在粒度分布不均和金屬粒子污染等問題。Ahlin等16通過這種方法研究了在S LN制備過程中乳化時間、攪拌速率和冷卻條件等不同實驗參數對顆粒大小以及Z eta電位的影響。結果顯示以硬脂酸酯為載體的S LN優(yōu)化條件為:攪拌速度2000rpm,持續(xù)8min;冷卻條件為室溫下攪拌速度5000rpm,持續(xù)10min。而屬于Dynasan系列的甘油三棕櫚酸酯

14、的最佳分散條件為攪拌速度25000rpm,持續(xù)10min,后于冷水中5000rpm的速率,冷卻10min。212高壓乳勻法高壓乳勻法分為高溫高壓乳勻法和冷卻高壓乳勻法兩種。高溫高壓乳勻法是將含有藥物的脂質分散在高溫表面活性劑溶液中,用攪拌器攪拌形成初乳,然后在脂質熔點以上進行高壓乳勻,最后降溫形成S LN。冷卻高壓乳勻法為用固體脂質與液氮或干冰混合研磨產生脂質粉末包含50100m的粒子,然后將粉末分散在表面活性劑溶液中,在低于脂質熔點510下高壓乳勻,通過高壓乳勻機的剪切力使固體微粒成為S LN3。前者制得的S LN粒徑小且分布窄,但長時間高溫可能導致藥物發(fā)生降解;而后者的藥物暴露于熱環(huán)境中時

15、間短,適用于對溫度極敏感的藥物,所得顆粒粒徑大且分布廣17。S outo等9用高溫高壓乳勻法制備出包入克霉唑的S LN:首先將脂質升溫至90,再加入5%的克霉唑(相對于酯含量;然后將此高溫液相加入到同樣溫度的乳化劑溶液中,利用Ultra2Turrax T25快速混勻1min(8000rpm,再通過500bar高壓混勻3次;最后降溫固化即得到S LN,其粒徑為200300nm。經過包載率實驗證明,該S LN對克霉唑的包封率在60%左右。Y ang等18報道采用高壓勻質法將喜樹堿制成固體脂質納米粒,再用10%甘露醇和5%蔗糖作為賦形劑,以純化水作為溶劑(不改變納米制劑的電荷,將喜樹堿固體脂質納米粒

16、制備成凍干制劑。在凍干制劑中喜樹堿以無定形狀態(tài)存在。體外釋放試驗表明,此制劑有緩釋作用,可緩釋一周的時間。213溶劑乳化法將藥物溶于有機溶液中,然后加入到含乳化劑的水相中進行乳化,然后蒸去有機溶劑得到S LN的穩(wěn)定分散系統(tǒng)。應曉英等19報道用溶劑乳化法制備了卡馬西平硬脂酸固體脂質納米粒:將處方量的卵磷脂、泊洛沙姆和甘油加入適量水中,水浴加熱至60,攪拌使充分分散;處方量的原藥和硬脂酸溶于適量的氯仿,加熱水相到相同的溫度,將水相加入到油相;400W探頭式超聲處理10min,繼續(xù)60水浴,恒溫攪拌1h,同時減壓去除有機溶劑,冷卻至室溫,得納米粒體系,4保存?zhèn)溆?。陳大兵?0報道用Brij78進行表

17、面修飾的硬脂酸納米粒,可以減少或避免載體輸送系統(tǒng)亞微粒在體內對吞噬細胞的趨向性及增加納米粒與所載藥物對非RES器官的分布。其制備方法如下:取硬脂酸和丙酮5ml加入到25ml具塞梨形瓶中,超聲使其充分溶解,微熱使溶,構成有機相。另取Brij78溶于25ml注射用水中,構成水相。將有機相以6號針頭注入1000rpm攪拌的(75±2的水相,繼續(xù)攪拌4h,使有機溶劑完全蒸發(fā),并使體系濃縮至約10ml;將所得的半透明體系快速混于另外的(02的攪拌速度為1000rpm的30ml的水相中,繼續(xù)攪拌2h,即得硬脂酸納米粒的膠體混懸液。顆粒的大小取決于有機相脂質的濃度,非常小的顆粒只能在低脂濃度下存在

18、。此方法的缺點是使用了有機溶劑。214薄膜2超聲分散法將類脂和藥物等溶于適宜的有機溶劑中,減壓旋轉蒸發(fā)除去有機溶劑,形成一層脂質薄膜,加入含有乳化劑的水溶液,用帶有探頭的超聲儀進行超聲分散即可得小而均勻的S LN。H od oshima等21以合成的聚乙二醇類脂(PEG lipid與卵磷脂(ph osphatidylch oline, PC或DPPC為乳化劑,制備42O2四氫吡喃2阿霉素(THP2ADM前體藥物的S LN。先將THP2ADM酯化制成脂溶性較強的142O2hexadecan oyl232N2salicylidene2 THP2ADM;然后與PEG2lipid,PC或DPPC,三油

19、酸甘油酯或大豆油以3557的比例溶于二氯甲烷2甲醇(41混合溶劑中,減壓旋轉蒸發(fā)形成一層薄的脂質膜;再加入0124m olL-1的甘油溶液,超聲分散即可制得粒徑為3050nm的S LN。粒子大小主要取決于油相與乳化劑的摩爾比。冰箱儲存20個月,S LN 的粒徑及粒徑分布均無明顯變化。215微乳液法98第1期李欣瑋等固體脂質納米粒作為藥物載體微乳液法制備S LN通常先將脂質載體加熱熔化,加入藥物、乳化劑、輔助乳化劑和溫水制成外觀透明、熱力學穩(wěn)定的OW型微乳液,然后在攪拌條件下將微乳液分散于冷水(23中,即可形成S LN分散體系。所得納米粒的粒徑與微乳液粒徑和稀釋時微乳液聚集有關。冷卻時,微乳液與

20、冷水的溫差對制備小粒徑的S LN非常重要,快速結晶可部分防止粒子聚集。脂質粒子的固化過程實際也是稀釋過程(常用稀釋比為125150,故所得分散液的固體含量較低,且需使用大量的乳化劑和輔助乳化劑。Ugazio等22以此法制備了環(huán)孢素A2S LN。3SL N的表面修飾藥物載體輸送系統(tǒng)易被體內免疫系統(tǒng)的吞噬細胞作為異物而識別和吞噬,這些吞噬細胞主要為單個核吞噬細胞系統(tǒng)和多形核白細胞。通常認為納米粒被單個核吞噬細胞系統(tǒng)快速攝取與血漿中的調理蛋白對其吸附有關。因此為了延長載體在體內的循環(huán)時間,就要通過對納米粒表面的修飾作用使其與調理蛋白的吸附作用減小。對S LN進行表面修飾,主要考慮表面的親水性和親脂性

21、、表面電荷和空間特性等對其與調理蛋白吸附作用的影響。一般認為,表面親脂性越強,吞噬細胞對其吞噬作用也越強,因此應該選擇具有親水性的材料,如聚乙二醇(PEG。負電荷表面往往使納米粒相對于正電荷或中性表面在體內更易被清除,而中性的表面最適合用于延長其在體內的循環(huán)時間。另外,納米粒與納米粒之間以及納米粒與體內環(huán)境之間有著復雜的作用,空間位阻排斥力相對于靜電排斥力能更有效地克服范德華力的吸引。如果納米粒有較好的空間位阻作用,則其與體內調理蛋白的吸附作用就會減弱23。因此對S LN表面用親水性長鏈進行修飾是減少其與調理蛋白吸附作用的有效方法。G arcia2Fuentes等24利用聚乙二醇2硬脂酸(PE

22、G2 stearate修飾S LN,其作用原理是親脂性載體材料硬脂酸(R與PEG鍵合形成二嵌段共聚物R2PEG。當形成S LN時,R插入到納米粒的核心而PEG則在納米粒的表面起修飾作用。4SL N的物化性質分析研究S LN時要注意脂質體通常是柔軟濃縮的物質,是一個非常復雜的體系,不僅要考慮它們的靜態(tài)結構,而且要考慮到它們超分子構造的動力學,遲滯現象或者過冷現象,這些將會使我們對于其結構的研究變得復雜。S LN的物化參數直接關系到S LN 的穩(wěn)定性、包封率以及釋放機制等問題,最重要的影響因素包括:顆粒大小和Z eta電勢,結晶度和脂質多晶型,共存的一些膠體體系以及分布過程25。411顆粒大小以及

23、Z eta電勢的測定動態(tài)光散射(dynamic light scattering,D LS,也稱為光子相關光譜(photo correlation spectroscopy,PCS是研究顆粒大小最有力的工具。該方法基于對微粒布朗運動的測量,即入射激光在進行布朗運動的微粒上產生散射,儀器對散射光信號處理后,就能給出分散在溶液中膠體粒子的粒徑及其分布的數據。需要注意的是這里測量的是顆粒的大小而不是粒徑,數據可能是非球形粒子的測量結果,而在脂質結晶的時候盤狀是經常出現的25。同時測量顆粒大小的時候往往要經過稀釋的過程,這時要注意稀釋會不會把乳化劑從顆粒表面移去,是否會誘導結晶過程以及脂質型態(tài)是否發(fā)生

24、了變化等問題。Z eta電勢表示顆粒的表面電荷現象,能夠預測膠體分散體系的穩(wěn)定性。一般來說,具有較高Z eta電勢的顆粒由于電子排斥力而不容易發(fā)生聚集。412脂質多晶型與結晶度S LN結晶度以及脂質晶型的分析對于進一步研究藥物包封以及釋放機制極其重要。當脂質體從過冷熔融態(tài)、型、型、型依次轉變的時候熱力學穩(wěn)定性以及脂質密度增加,藥物包封速率減小。因此S LN重結晶時至少部分脂質為高能態(tài)型,而脂質重結晶時優(yōu)先形成亞穩(wěn)態(tài)的型。理想的S LN 顆粒在儲存期間仍應保持部分脂質為型,這有利于藥物包封。給藥后,S LN可通過內部觸發(fā)機制由控制藥物釋放26。差示掃描量熱(differential scanni

25、ng calorimetry, DSC和小角X射線散射(small angle X2ray scattering, S AXS被廣泛用于檢測脂質體的狀態(tài)。DSC法是通過測定試樣熱分解過程的能量變化來進行動力學研究的,大部分物理變化和化學變化既有質量變化又有能量變化,但也有一些只有能量變化而無質量變化,如熔融、結晶、晶形轉變和固相反應等,DSC法都能將這些變化測定出來。小角X射線散射指靠近原光束附近很小角度內電子對X射線的相干散射現象。其物理實質在于散射體和周圍介質的電子云密度的差異,它適合在較低分辨率下表征非晶材料的結構特征,是目前國際前沿領域“軟物質”納米結構材料研究的強有力工具。而且小角X

26、射線9化學進展第19卷散射能夠測量S LN的分散體系,從而避免了將水移出引起的晶型的改變。Raman和紅外光譜也是研究脂質體結構性質的工具,他們對S LN性質表征的潛力仍待作進一步研究。流變能夠考察S LN粘彈性。根據Lippacher27的研究,S LN分散體系比含有相同脂質含量的乳狀液粘彈性更高。而且,在某個脂質濃度的時候出現了粘彈性的急劇上升,這表明隨著S LN逐漸結晶,體系由低粘彈性向高粘彈性轉變。核磁共振(nuclear magnetic res onance,NMR以及電子自旋共振(electron spin res onance,ESR是檢測膠體體系動力學現象的有力工具。H1NM

27、R能夠簡單快速地檢測由于過冷熔融導致的脂質體質子具有低的譜線寬度28。這是基于質子在固體或半固體中具有不同的弛豫時間的原理。ESR通常是指電子自旋磁矩的磁共振,即電子磁矩與外磁場的相互作用。ESR的研究對象是具有不成對電子的原子、分子或固體。例如,自由基、三重態(tài)分子、過渡金屬離子、稀土離子以及固體中某些局部晶格缺陷等,就是這類具有不成對電子的分子。因此ESR要求S LN分散體系加入具有順磁性的探針,試驗表明,S LN結晶的過程將導致探針從脂質向水相中驅除29。5SL N的給藥途徑511注射給藥S LN制備成膠體溶液或凍干粉末后靜脈注射給藥,可達到緩釋、延長藥物在體外循環(huán)系統(tǒng)或靶部位停留時間等作

28、用。大鼠體內的藥代動力學研究表明,阿霉素S LN靜脈給藥后較普通注射液具有更高的血藥濃度30。512口服給藥S LN可以液體形式口服,或制成常用劑型,如片劑、丸劑、膠囊、軟膠囊和粉劑等。S LN口服后,利用納米粒的黏附性可增加載藥粒子在藥效部位或藥物吸收部位的停留時間和接觸面積,提高生物利用度,減少不規(guī)則吸收。S LN還可替代賦形劑改善藥物在胃腸道中的分布,控制藥物從脂質基質中的釋放,保護多肽類藥物免受胃腸道消化酶的降解,并可能通過其他轉運途徑促進吸收。喜樹堿(C A的S LN口服給藥后,與C A溶液劑相比,在所考察的各器官中,C A的AUC(area under the concentrat

29、ion2time和MTR(mean residence time均有顯著提高。其中在腦中的AUC提高最多,說明S LN作為緩釋和靶向制劑的載體具有廣闊的應用前景31。513局部給藥S LN由人體耐受性好的輔料制成。由于粒徑很小, 可黏附在皮膚表面形成一層膜,對皮膚有閉合作用,增進水合,提高藥物對皮膚的穿透率。維生素E 是化學不穩(wěn)定藥物,制成S LN后,不僅可增強藥物對皮膚的穿透能力,而且可以提高藥物的穩(wěn)定性32。研究表明,S LN固體顆粒本身就具有對紫外線吸收作用33。當S LN包封化學和物理防曬劑時,配方會顯示出防曬效果的協同效益。同時可避免防曬分子滲透入皮膚所產生的發(fā)炎現象,從而顯現出S

30、LN在化妝品領域頗具吸引力的應用前景。514肺部給藥S LN可用噴霧干燥法或冷凍干燥法制成粉末,用于肺部干粉吸入給藥。藥物從肺部釋放的主要優(yōu)點是可控制釋放曲線?？煽紤]靶向肺巨噬細胞,因為肺部的顆粒很容易被肺部巨噬細胞獲取。6SL N的載藥及釋放脂質的化學結構、晶體結構和多晶型等都會影響到載體對藥物的包封。根據固體脂質與藥物間的不同特性,不同的相互作用方式,出現了如圖3所示的3種藥物包封模式34:(1固體溶液型;(2核2殼型,藥物富集于殼;(3核2殼型,藥物富集于核。圖3S LN對活性物包封模式:固體溶液型(左;核2殼型,藥物富集于殼(中;核2殼型,藥物富集于核(右34 Fig.3M odels

31、 of incorporation of active compounds into S LN: hom ogeneous matrix(left,compound2free core with compound enriched in outer shell(middle,drug2enriched core with lipid shell(right34若藥物熔點高于脂質熔點,冷卻時藥物會優(yōu)先凝固形成藥物核,表現出緩釋行為和高包封率;若藥物熔點低于脂質熔點,脂質則優(yōu)先重結晶形成脂質核,藥物分布在其外層,表現為突釋行為和低包封率。藥物親脂性越強,分布于脂質核的藥物就越多,分子極性越大,包封

32、率越低35,36。S LN適合于作為延遲釋藥的給藥系統(tǒng),影響釋藥曲線形狀的主要因素是表面活性劑濃度、溫度和19第1期李欣瑋等固體脂質納米粒作為藥物載體92 化 學 進 展 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 第 19 卷 脂骨架的性質 。當采用熱乳化技術生產 SLN 時 , 藥 物從油相分配到水相 , 水相中的藥物量隨藥物在水 中溶解度的增加而增加 , 即隨著增加水相溫度和提 高表面活性劑濃度 , 分配到水相中的藥量增加 。水 相中的溫度和表面活性劑濃度越高 , 藥物在水相中 的飽和溶解度越大 。當將 O 型納米乳冷卻時 ,隨 W 著水相溫度的降低 ,

33、藥物在水相中的溶解度不斷降 低 ,也就是說藥物將重新分配入脂相 。當達到脂的 重結晶溫度時 ,固體脂核開始形成 ,在此溫度下部分 藥物被包入脂相 。進一步降低分散相的溫度 , 藥物 在水相中的溶解度會進一步降低而重新分配到脂相 中 ,已結晶的母核藥物難以進入 , 此時藥物濃集在 SLN 外殼或存在于 SLN 顆粒表面上 。存在外殼和顆 37 粒表面上的藥物以突釋的形式釋放 , 被包在核心 的藥物則緩慢釋放 。 考慮一些對剪切和溫度敏感藥物的包入 , 如 DNA 、 白蛋白和紅細胞生成素 ,不適合用高溫高壓乳 勻法和高速勻漿法 ,因此冷卻高壓乳勻法和微乳液法 被應用于此類藥物載體。近來研究又出現

34、了一種有 趣的載藥方法 ,藥物在制備 SLN 之后再吸附 ,此方法 避免了藥物在載入過程中變質 ,同時也使得 SLN 成為 38 抗原潛在的載體。Schubert 等 運用此方法制備了 吸附了牛血清蛋白 (BSA 的 SLN ,實驗測得牛血清蛋 白載入量為 215 % % ,組成不同 ,顆粒大小為 61 10 674nm ,Zeta 電勢在 - 2314mV 和 - 019mV 之間。 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 7 結束語 固體膠體給藥系統(tǒng)由于其優(yōu)勢成為國內外研究 藥物載體的熱點 , 在靶向和緩釋控釋給藥方

35、面是一 種有吸引力的新型給藥系統(tǒng) 。SLN 作為藥物載體還 有一些問題有待進一步解決 ,如載藥量不高 ,易發(fā)生 藥物突釋 , 如何從分子水平上認識 SLN 的結構等 等 。隨著對固體脂質納米粒研究的日益深入其獨特 的優(yōu)點和廣泛的應用范圍將使它在劑型開發(fā)領域中 舉足輕重 。 參 考 文 獻 1 2 3 4 5 Mü ller R H , Hildebrand G E ( eds. . Pharmazeutische Technologie : Moderne Arzneiformen. Stuttgart , Germany : Wissenschaftliche Verlag Gmb

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